AT506168B1 - Verwendung von zusammensetzungen zur herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter polymere auf basis von polyvinylalkohol - Google Patents

Description

österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15

Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von durch Polymerisation härtbaren Zusammensetzungen zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol.

STAND DER TECHNIK

[0002] Auf dem Gebiet der medizinischen Chemie wurden seit vielen Jahren Anstrengungen unternommen, biologisch abbaubare Kunststoffe und daraus hergestellte Formkörper als Implantate für den menschlichen und tierischen Körper zu entwickeln, die beispielsweise als Stütz-und Aufbaumaterial für Gewebe (z.B. Knochen), dienen können. Dazu sind neben geringer Toxizität der Kunststoffe sowie ihrer Abbauprodukte auch Eigenschaften wie einfache Verarbeitbarkeit und hohe mechanische Stabilität erforderlich. Weiters sollten diese Materialien eine hohe Affinität für Zellen, z.B. Osteoblasten, aufweisen, damit sich diese an die Oberfläche des Formkörpers anlagern und die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial um den Kunststoff initiieren können. Besonders wünschenswert ist dabei Kunststoffmaterial, das sich im Lauf der Zeit auflöst, dessen Abbauprodukte vom Körper resorbiert werden, und das gleichzeitig durch natürliches Gewebe, z.B. Knochen, ersetzt wird.

[0003] Gewisse Erfolge wurden in der Vergangenheit zunächst mit Polymeren auf der Basis von Polymilch- und -glykolsäure sowie Polylactonen und -lactamen erzielt, die jedoch allgemein unvernetzt und somit mechanisch relativ instabil sind und sich für manche Anwendungen zudem zu rasch auflösen (Bulk-Erosion). Um diese Nachteile zu beheben, wurden beispielsweise Copolymere, z.B. Block-Copolymere, mit vernetzbaren Gruppen, z.B. Fumarsäure, hergestellt (siehe z.B. T. Matsuda, M. Mizutani, S. Arnold, Macromolecules 33, 795-800 (2000), und M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 61(1), 53-60 (2002)). Allerdings stellte sich heraus, dass diese Materialien zahlreiche Nachteile aufwiesen. Zum einen waren die polymerisierbaren Basiszusammensetzungen häufig nur als Schmelze oder Lösung verarbeitbar, was sie nicht nur schwierig in der Handhabung macht, sondern auch hohe Energie- und Materialkosten verursacht, da beträchtliche Wärmemengen vonnöten sind bzw. Lösungsmittel entfernt werden muss. Zum anderen waren die Vernetzungsgeschwindigkeiten gering und die Form- und mechanische Stabilität sowie die Elastizität der Polymere aufgrund geringer Vernetzungsdichten unzureichend, so dass ein Einsatz derselben als künstliches Knochenmaterial praktisch unmöglich war. Eine Verbesserung der Polymerisationsgeschwindigkeit der Capron-säure-Derivate wurde durch die Einführung von Acrylat-Endgruppen erzielt (M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 62, 395 (2002)), die übrigen Nachteile wurden dadurch jedoch nicht beseitigt.

[0004] In der US-Anmeldung 2004/0110439 werden bioverträgliche, vernetzte Proteinfasern für medizinische Anwendungen beschrieben, die aus polymerisierten Derivaten von Biopolymeren, wie z.B. Elastin, Kollagen und Gelatine, gesponnen werden und gegebenenfalls auch eingearbeitete lebende Zellen enthalten können. Auch diese Materialien sind aufgrund mangelnder Steifigkeit und Elastizität jedoch als Knochenersatz ungeeignet.

[0005] Einen ausführlichen Überblick über die Problematik findet sich beispielsweise auch in der WO 2006/108202 der Anmelderin, in der als Lösung derselben Zusammensetzungen auf Acrylatbasis beschrieben werden, die gegebenenfalls Hydrolysate von Biopolymeren wie Gelatine, Keratin, Fibrin oder Casein enthalten können und für generative Fertigungsverfahren, wie z.B. Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren, geeignet sind. Dadurch konnten auf relativ einfache und wirtschaftliche Weise Formkörper erhalten werden, deren mechanische Eigenschaften, einschließlich der Porosität, jenen von natürlichem Knochen ähneln und die -gegebenenfalls nach Oberflächenmodifizierung - gute Zellanhaftung ermöglichen.

[0006] Im Zuge weiterführender Forschungen haben die Erfinder jedoch herausgefunden, dass die in der WO 2006/108202 beschriebenen Kunststoffe den Nachteil aufweisen, dass die Abbauprodukte der dortigen Formkörper auf Polyacrylatbasis, d.h. Acrylate, ungünstig hohe Toxizität, auch aufgrund von Restmonomeren, für Zellen aufweisen, so dass bereits angelagerte 1/20 österreichisches Patentamt AT506168B1 2012-02-15

Zellen absterben können bzw. die Anlagerung weiterer Zellen behindert wird, sobald der biologische Abbau des Kunststoffs im Körper einsetzt.

[0007] In JP-A-09143194 wird von Tokiwa Yutaka et al. die Herstellung von Vinyloxycarbo-nylalkanoyl-Derivaten von Zuckern (d.h. von gemischten Vinyl-Zucker-Estern von Alkandisäu-ren) durch enzymatische Glykosylierung, ausgehend von Divinylestern aliphatischer Dicarbon-säuren und dem entsprechenden Zucker in Gegenwart von Proteasen von Streptomyceten oder Bacilli beschrieben. Als einzige Beispiele für den Zucker und den Divinylester werden Maltose bzw. Divinyladipat offenbart. Das Hauptaugenmerk liegt dabei auf dem Herstellungsverfahren. Eine mögliche Eignung der so hergestellten Verbindungen als Monomere zur Herstellung biologisch abbaubarer Polymere zum Einsatz in der Polymerchemie und in der Medizin wird zwar allgemein erwähnt, es finden sich jedoch weder Angaben über solche Verbindungen enthaltende polymerisierbare Zusammensetzungen noch über die Eigenschaften von daraus hergestellten Polymeren oder gar von dreidimensionalen Körpern aus diesen Polymeren.

[0008] Derselbe Erfinder beschreibt im späteren JP-Patent Nr. 2000-086806 Details zur biologischen Abbaubarkeit von Homopolymeren derartiger Verbindungen, explizit von Vinyladipoylglu-cose-Homopolymer, durch Mikroorganismen, die in einem Fall bei über 70 % liegen soll. Die dabei entstehenden Spaltprodukte werden jedoch nicht erwähnt.

[0009] Wiederum derselbe Erfinder offenbart im JP-Patent Nr. 2003-321624 Beschichtungen aus ähnlichen Materialien, die gute Haftung auf verschiedenen Oberflächen, wie z.B. Kunststoffen, Metallen, Papier, Gummi, Fasern usw., biologische Abbaubarkeit und Affinität für Proteine, Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren usw. aufweisen sollen, wodurch die Beschichtungen etwa zu deren Detektion eingesetzt werden können. Erneut wird nur Divinyladipat als Beispiel für den Divinylester als Ausgangsmaterial erwähnt. Die Beschichtungen werden durch Eintauchen von Gegenständen, wie etwa eines Films aus Polymilchsäure, in eine wässrige Lösung des Vinyladipoylzuckers in Gegenwart eines Eisen(ll)-sulfat/Wasserstoffperoxid-Katalysator-systems erzeugt. Einsatzmöglichkeiten solcher Beschichtungen außer zur Detektion verschiedener Zellkomponenten werden nicht erwähnt.

[0010] In JP-A-2001-316465 wird die Herstellung von wasserlöslichen linearen Polyestern aus Zuckeralkoholen und aliphatischen Dicarbonsäuren oder Derivaten davon durch enzymatische Katalyse mit Lipase beschrieben. Als mögliche Ausgangsprodukte werden Divinyladipat und Divinylsebacat erwähnt, aus denen - offenbar durch enzymatische Umesterung unter Abspaltung von Vinylalkohol - lineare Polyester des jeweiligen Zuckers mit Adipin- oder Sebacinsäure erzeugt werden.

[0011] Eine ähnliche Vorgangsweise wird auch in JP-A-11276188 offenbart, wo aus Divinylsebacat in Gegenwart von Lipase produzierenden Alcaligenes-Bakterien "polymere Zuckerester", d.h. offenbar erneut Polyester aus Zucker und Dicarbonsäure, hergestellt werden.

[0012] Schon seit längerer Zeit wird die Eignung von biodegradablen Polymeren auch für die Rekonstruktion von weichen Binde- und Stützgeweben (Blutgefäße, Herzklappen, Bauchdecke usw.) untersucht. Wie beim Knochen wird eine vollständige Auflösung des prothetischen Materials ohne Funktionsverlust des Implantates bei gleichzeitiger Neubildung von organspezifischem Gewebe angestrebt. Als Ausgangsmaterialien wurden bisher natürliche (z.B. Kollagen, Elastin) und künstliche Polymere (z.B. Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Polydioxanon) zur Implantatherstellung eingesetzt. Als Probleme erweisen sich aber nach wie vor die schwer kontrollierbare Graftdegradation und das damit einhergehende Auftreten von Aneurysmen. Weiters kommt es bei vielen Implantaten durch das Biomaterial zur Induktion einer Fremdkörperreaktion, die eigentlich durch den raschen Abbau/Umbau des Materials im Körper verhindert werden sollte. Siehe L. Xue, H.P. Greisler, "Biomaterials in the development and future of vas-cular grafts", J. Vase. Surg. 37, 472-480 (2003).

[0013] Ziel der Erfindung war daher die Bereitstellung einer verbesserten Zusammensetzung zur Herstellung von bioverträglichen Kunststoffen, die als Körperimplantate, insbesondere als Knochenersatz, eingesetzt werden können. 2/20

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[0014] OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

[0015] Dieses Ziel wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, dass die Verwendung einer durch Polymerisation härtbaren Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol bereitgestellt wird, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst: [0016] a) 5 bis 100 Gew.-% eines oder mehrerer Vinylester-Monomere der allgemeinen Formel (I)

R Ο _ n [0017] worin die n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50, noch bevorzugter 1 bis 20, noch bevorzugter 1 bis 10, insbesondere 1 bis 3, sind, wobei zumindest 20 % der n > 2 sind; und [0018] die R1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus [0019] i) unverzweigten, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten, n-werti-gen Kohlenwasserstoffresten mit 2 bis 30, vorzugsweise 3 bis 25, noch bevorzugter 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, Ester- und/oder Amidgruppen unterbrochen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -CN, -CHO und =0 substituiert sind, und [0020] ii) n-wertigen Resten biologisch abbaubarer, bioverträglicher Oligo- und Polymere, ausgewählt aus, gegebenenfalls carboxyfunktionalisierten, Polysacchariden, Polypeptiden, Polyamiden, Polyestern und Polyethern; [0021] b) 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer ethylenisch ungesättigter Comonomere, ausgewählt aus (Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Vinylpyrrolidon, α-Olefinen und Derivaten der obigen Comonomere; [0022] c) 0 bis 10 Gew.-% eines oder mehrerer Polymerisationsinitiatoren, ausgewählt aus thermischen Initiatoren und Photoinitiatoren; [0023] d) gegebenenfalls ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, niederen Alkoholen, Ether-, Keton-, Ester-, Amid- und Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln; und [0024] e) gegebenenfalls ein oder mehrere Additive.

[0025] Da die Zusammensetzung auf Vinylester-Derivaten basiert, bildet sich bei der Polymerisation derselben eine vorwiegend aus Polyvinylalkohol bestehende Polymerkette. Im Zuge des biologischen Abbaus des Polymers im Körper werden somit primär Polyvinylalkohol sowie freie Säuren, z.B. Fettsäuren, Zuckersäuren oder Aminosäuren, und/oder Reste von biologisch abbaubaren Oligo- und Polymeren gebildet. Polyvinylalkohol ist ein nichttoxisches Polymer, das häufig in Arzneimittelformulierungen anzutreffen ist, und wird ohne Schäden für den Körper ausgeschieden. Als Säuren kommen vorzugsweise solche zum Einsatz, die als Bestandteile der Nahrung ebenfalls weitgehend unbedenklich sind, wie etwa die oben erwähnten Fett-, Zuckeroder Aminosäuren. Ähnliches gilt für die - in der Folge zusammenfassend als "Biopolymere" bezeichneten - Oligo- und Polymere als Komponente a)ii): Auch hierfür werden biologische Substanzen oder leicht abbaubare Kunststoffe eingesetzt, die gut verträglich und für den Organismus unschädlich sind. Darauf wird nachstehend noch näher eingegangen.

[0026] Aus einer obigen Zusammensetzung kann somit ein Kunststoff erhalten werden, der aufgrund der Gegenwart von zumindest 20 Mol-% polyfunktioneller Vinylester-Monomere (da 3/20 österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15 20 % der n > 2 sind) stabil vernetzt ist und der aufgrund seiner, wenn überhaupt, äußerst geringen Toxizität problemlos als Implantat im Körper eingesetzt werden kann. Durch geeignete Wahl der Parameter wie etwa des Verhältnisses zwischen mono- und polyfunktionellen Vinylestermonomeren und der Monomergehalts, können sowohl Hydrogele (z.B. aus Zusammensetzungen mit geringem Monomergehalt in Wasser) als auch steife, elastische Körper (z.B. aus lösungsmittelfreien Zusammensetzungen mit hohem Anteil an polyfunktionellen Monomeren) gebildet werden, die somit beispielsweise als Gewebe- oder Knochenersatz Anwendung finden können. Weiters können die so erhaltenen Polymere als Gewebestützen, z.B. für Herzklappen, als Grundmaterial für Shunts und Stents sowie als Kleber und Verschlüsse (z.B. Patches) für verletzungs- oder genetisch bedingte Gewebeschäden eingesetzt werden.

[0027] Die Anzahl an Vinylestergruppierungen in der Zusammensetzung wird durch entsprechende Wahl des Parameters n gesteuert. Werden Vinylester von Biopolymeren mit einem hohen Molekulargewicht, z.B. von über 100.000 oder über 1.000.000 g/mol, eingesetzt, können durchaus bis zu 100 reaktive Stellen, d.h. Vinylestergruppen, am Polymerrückgrat vorliegen. Aufgrund der für manche Anwendungen möglicherweise zu hohen Vernetzungsdichte sowie zur Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit der Polymere im Körper werden jedoch auch im Falle von Biopolymeren als Reste R1 weniger reaktive Stellen, d.h. bis zu 50, bis zu 20 oder nur bis zu 10 Vinylestergruppen, pro Monomermolekül bevorzugt. Speziell, wenn keine Biopolymere, sondern Monomere bzw. kurzkettige Oligomere (z.B. Dimere) von Fett-, Amino- oder Zuckersäuren als R1 zum Einsatz kommen, sind vorzugsweise nur bis zu 10, noch bevorzugter nur bis zu 3, Vinylestergruppen im Monomer-Molekül vorhanden.

[0028] Die Anzahl der Kohlenstoffatome des Rest R1 als Komponente a)i), der kein Biopolymer ist, hängt daher unter anderem vom jeweiligen Wert für n ab. Obwohl hier sowohl sehr kurzkettige Säurereste mit nur 3 Kohlenstoffatomen (ergibt sich aus der Untergrenze von 2 C für R1 und 1 C im Vinylester für n = 1) als auch langkettige oder stark verzweigte bzw. durch zyklische Strukturen unterbrochene Reste mit bis zu 30 C-Atomen eingesetzt werden können, sind derartig kurze bzw. lange/verzweigte Reste erfindungsgemäß nicht bevorzugt. Kurzkettige Säuren sind aufgrund ihrer relativen Flüchtigkeit schwieriger zu handhaben und langkettige oder stark verzweigte Reste im Körper mitunter schwerer abbaubar. Daher sind Reste R1 mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen eher bevorzugt, und solche mit 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen prinzipiell noch bevorzugter, wenn dies auch, wie erwähnt, vom Wert für n abhängt.

[0029] Die Vinylester-Monomere sind somit vorzugsweise aus Vinylestern von aliphatischen Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäure mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, Zuckersäuren, Aminosäuren sowie Polymeren und Copolymeren der obigen Säuren ausgewählt, noch bevorzugter aus ein- und mehrfachen Estern der folgenden Säuren und deren Derivaten: Bernsteinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Asparaginsäure, Oxoglutarsäure, Glutaminsäure, Schleimsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Butantetracarbonsäure, Cyclopentan-tetracarbonsäure, Polyglutaminsäure, Polyasparaginsäure, Hyaluronsäure, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und Poly(lactid-co-glykolid). Wenn R1 den Rest eines Biopolymers darstellt, können die Vinylester-Monomere vorzugsweise aus ein- und mehrfachen Estern der folgenden, gegebenenfalls davor carboxyfunktionalisierten, Polymere ausgewählt werden: Polyethylenglykol, Gelatine, Chitosan, Cellulose, Amylose und Glykogen. Diese Auswahl gewährleistet besonders gute Verträglichkeit der Abbauprodukte eines aus der Zusammensetzung hergestellten Polymers sowie leichte Verfügbarkeit oder Zugänglichkeit der Ausgangssubstanzen für die Zusammensetzung.

[0030] Vorzugsweise sind zumindest 35, noch bevorzugter zumindest 50, Mol-%, der Vinylester-Monomere der Zusammensetzung di- oder höherfunktionelle, als Vernetzer wirkende Monomere mit n > 2. Dies bietet - sowohl bei niedrigem als auch bei hohem Gesamtmonomergehalt in der Zusammensetzung - den Vorteil einer ausreichenden Vernetzungsdichte, um Formstabilität sowie gewünschte mechanische Eigenschaften zu gewährleisten.

[0031] Die optional intervenierenden Heteroatome, Ester- und Amidgruppen sowie die optional vorhandenen Substituenten entsprechen jenen, die üblicherweise in biologischen Molekülen 4/20 österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15 dieser Kettenlängen Vorkommen, wie etwa in Zucker(säure)-, Aminosäure- bzw. Peptid- oder Fettsäureresten. Dasselbe gilt für die gegebenenfalls vorhandenen Unsättigungen und Verzweigungen. Die optionalen Substituenten können aber auch dazu dienen, die Anlagerung von Zellen an der Oberfläche eines aus der Zusammensetzung hergestellten Polymers zu fördern, was nachstehend noch näher ausgeführt wird.

[0032] Die optionalen Comonomere können bei Bedarf zu verschiedensten Zwecken miteinbe-zogen werden, etwa wiederum zur Oberflächenmodifizierung zur Förderung der Zellanlagerung, zur festen Anbindung bestimmter Komponenten der Zusammensetzung, wie z.B. von Initiatoren oder optionalen Additiven beispielsweise zur Fixierung an bestimmten Stellen im Molekül, aber auch zur Modifizierung der mechanischen Eigenschaften des polymerisierten Produkts. Bevorzugt werden natürlich auch hierfür bioverträgliche, nichttoxische Verbindungen, in geringen Anteilen können jedoch auch andere, wie z.B. Acryl- und Methacrylsäurederivate, eingesetzt werden. Dies hängt auch von den übrigen Komponenten der Zusammensetzung ab sowie davon, wie und an welchen Positionen diese Comonomere in die Polymerkette eingebaut werden sollen. Vorzugsweise werden die Comonomere als Komponente b) aus (Meth)acrylsäure-anhydrid, (Meth)acrylsäureglycidylester, (Meth)acryloyloxybernsteinsäureanhydrid, (Meth)acry-loyloxymethylbernsteinsäureanhydrid, (Meth)acrylsäure-2-oxo-1,3-dioxolanylmethylester, Vinylbernsteinsäureanhydrid, Vinylencarbonat und Maleinsäureanhydrid ausgewählt, da diese Derivate verhältnismäßig gut verträglich sind und/oder leicht Verbindungen mit gewünschten Partnern, wie z.B. Funktionalitäten auf Zelloberflächen, Additiven oder Initiatoren, eingehen können.

[0033] In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung weist zumindest eines der Monomere oder Comonomere Funktionalitäten auf, die in der Lage sind, über Haupt- oder Nebenvalenzen, wie z.B. Van-der-Waals-Kräfte oder Wasserstoffbrücken, eine Bindung mit Zelloberflächen bzw. Rezeptoren darauf einzugehen. Dies sorgt einerseits für gute Zellanhaftung am gehärteten Polymer, andererseits können aber auch in bekannter Weise lebende Zellen als "Additive" in die Zusammensetzung einbezogen und über diese Funktionalitäten immobilisiert werden.

[0034] Polymerisationsinitiatoren können in der Zusammensetzung enthalten sein, z.B. wenn es sich um eine UV-härtbare Zusammensetzung handelt. Die Polymerisation kann jedoch auch thermisch oder durch Elektronen- oder Gammastrahlung ohne Initiator ausgelöst werden, was jedoch nicht bevorzugt ist. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind vielmehr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5, noch bevorzugter 0,5 bis 3, Gew.-% zumindest eines Polymerisationsinitiators als Komponente c) enthalten, da die Härtung dadurch kostengünstiger und vollständiger durchgeführt werden kann. Noch bevorzugter ist der zumindest eine Initiator ein Photoinitiator, insbesondere ein UVA/IS-lnitiator, was die Zusammensetzung besonders geeignet für Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren macht.

[0035] Wie bereits oben erwähnt, kann die Zusammensetzung für manche Anwendungen des fertigen Polymers ein Lösungsmittel enthalten, etwa wenn das gewünschte Produkt ein Hydrogel ist. In vielen Fällen ist jedoch eine lösungsmittelfreie Zusammensetzung bevorzugt, beispielsweise zur Verwendung der Zusammensetzung in Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren. Wenn ein Lösungsmittel zum Einsatz kommt, so ist dieses vorzugsweise Wasser oder ein anderes gut verträgliches, z.B. ein Alkohol oder Glykol.

[0036] Die optionalen Additive als Komponente e), mit denen der Zusammensetzung gewünschte Eigenschaften verliehen werden können, und deren Menge sind nicht speziell eingeschränkt, solange die Wirkung der Erfindung nicht beeinträchtigt wird. Vorzugsweise sind die Additive aus Polymerisations-Sensibilisatoren und -Inhibitoren, Stabilisatoren, Modifikatoren, Weichmachern, Färbemitteln, bioaktiven Wirkstoffen, Zellen, wie z.B. Osteoblasten und glatten Muskelzellen, und Füllstoffen ausgewählt, wodurch einerseits fachübliche Kunststoffzusätze eingearbeitet werden können, andererseits aber auch auf das Verhalten des späteren, gehärteten Produkts Einfluss genommen werden kann. So können etwa in besonders bevorzugten Ausführungsformen die bioaktiven Wirkstoffe aus Arzneimitteln, Proteinen und Liganden von Zelloberflächenrezeptoren ausgewählt werden. Beispielsweise können Thrombozytenaggrega-tionshemmer/Blutgerinnungsinhibitoren oder Immunsuppressiva, aber auch Peptide zur Beein- 5/20 österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15 flussung der Zellvermehrung bzw. Zelldifferenzierung in die Zusammensetzung miteinbezogen und/oder an die Oberfläche des gehärteten Polymers gebunden werden. Weiters fallen zellselektive Proteine wie etwa Antikörper, z.B. Anti-CD34 oder Anti-CD133, die sich über Anti-gen/Antikörper-Reaktionen an Stamm- bzw. Vorläuferzellen binden können, oder Komplementinhibitoren zur Verhinderung von Entzündungen an der Oberfläche der Polymere, in diese Gruppe. Auch bekannte Zellanhaftungsverbesserer können eingearbeitet und/oder oberflächlich gebunden sein, wie beispielsweise Carboxymethyldextrane, Proteoglykane, Kollagen, Gelatine, Glucosaminoglykane, Fibronectin, Lectine, Polykationen sowie natürliche und synthetische biologische Zellhaftmittel, wie z.B. RGD-Peptide. So kann einerseits erneut für gute Zellanhaf-tung gesorgt werden, andererseits kann durch den kombinierten Einsatz von Arzneimitteln das aus der Zusammensetzung erhaltene Polymer auch als Arzneimittelträger dienen - zusätzlich oder auch anstelle seiner Funktion als Ersatz oder Stützmaterial für bestimmte Körpergewebe.

[0037] Weitere mögliche Füllstoffe umfassen Tricalciumphosphat, Ca3(P04)2, und Hydroxy-apatit, die einerseits als Calciumquelle für den Knochenaufbau dienen, andererseits aber auch die Zellanhaftung verbessern, sowie verschiedenste organische Füller, worunter beispielsweise auch autologes Serum oder Plasma des Transplantatempfängers fällt.

[0038] Ein oder mehrere Additive können auch kovalent an Monomere oder Comonomere gebunden sein, z.B. an eines oder mehrere der obigen leicht derivatisierbaren Comonomere, wie zuvor besprochen. Dies kann nicht nur eine einheitlichere Verteilung des Additivs gewährleisten, als sie möglicherweise bei bloßer physikalischer Vermengung mit den übrigen Komponenten der Zusammensetzung erzielbar wäre, sondern beispielsweise auch eine Anbindung einer bestimmten Komponente ausschließlich an die Oberfläche des Polymers, wenn das entsprechende Additiv erst zugesetzt wird, nachdem bereits eine Vorhärtung der übrigen Komponenten stattgefunden hat. Besonders bevorzugt ist daher zumindest ein solches, kovalent an Monomere oder Comonomere gebundenes Additiv ein bioaktiver Wirkstoff, wie z.B. ein Arzneimittel oder ein Mittel zur Förderung der Zellanhaftung, da ein solcher Wirkstoff seine Funktion überwiegend an der Oberfläche des fertigen Kunststoffs zu erfüllen hat.

[0039] Somit stellt die Erfindung auch ein biologisch abbaubares, bioverträgliches, vernetztes Polymer auf Basis von Polyvinylalkohol bereit, das aus einer oben beschriebenen Zusammensetzung hergestellt wurde, vorzugsweise ein solches Polymer, das an seiner Oberfläche Funktionalitäten aufweist, die in der Lage sind, über Haupt- oder Nebenvalenzen, wie z.B. Van-der-Waals-Kräfte oder Wasserstoffbrücken, eine Bindung mit Zelloberflächen bzw. Rezeptoren darauf einzugehen, um die Zellanhaftung zu fördern. So kann beispielsweise zumindest einer der zuvor genannten, bekannten Zellanhaftungsverbesserer vorzugsweise an die Oberfläche des Polymers gebunden sein.

[0040] Somit ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung eines solchen biologisch abbaubaren, bioverträglichen, vernetzten Polymers auf Basis von Polyvinylalkohol durch Polymerisieren einer obigen Zusammensetzung. In manchen Ausführungsformen kann ein Teil der Zusammensetzung vorgehärtet werden, wonach erst der Rest der Zusammensetzung zugesetzt und das Gemisch ausgehärtet wird. Dies ermöglicht die gezielte Bindung mancher Bestandteile der Zusammensetzung an der Oberfläche. Gegebenenfalls kann das so erhaltene Polymer zur Entfernung oder Deaktivierung von überschüssigen Additiven oder Rest(co)monomeren oder zur Modifizierung der Oberfläche oder der mechanischen Eigenschaften nachbehandelt werden, z.B. mittels Wärmebehandlung, Extraktion oder Oberflächenbehandlung.

[0041] In der erfindungsgemäßen Verwendung kann die Polymerisation, wie oben erwähnt, thermisch oder photochemisch initiiert werden. Photochemisch initiierte Polymerisation wird dabei vorzugsweise in einem generativen Fertigungsverfahren, wie z.B. durch Rapid-Prototy-ping oder Rapid-Manufacturing, durchgeführt. Dadurch können auch komplizierte Strukturen, wie z.B. jene von Knochen oder Knochenstücken, rasch, relativ kostengünstig sowie äußerst maßgetreu nachgebildet werden. Allerdings eignen sich die Zusammensetzungen aufgrund ihrer geringen Toxizität auch zur Härtung in vivo nach direktem Auftrag derselben auf geschädigtes Gewebe. Sie können jedoch beispielsweise auch in einem gegebenenfalls abbaubaren 6/20 österreichisches Patentamt AT506168B1 2012-02-15

Beutel oder dergleichen in den Körper eingebracht, in die gewünschte Form gebracht und danach in vivo oder ex vivo gehärtet werden.

[0042] Die Erfindung wird anhand der nachstehenden, der Veranschaulichung dienenden und nicht als Einschränkung zu verstehenden Beispiele detaillierter beschrieben.

BEISPIELE

[0043] Nachstehend sind die in den nachfolgenden Beispielen eingesetzten chemischen Verbindungen zusammen mit den dafür verwendeten Abkürzungen dargestellt.

[0044] Die hochgestellten Buchstaben a) bis e) geben die kommerziellen Bezugsquellen der Verbindungen an und stehen für folgende Lieferanten: [0045] a): TCI Europe [0046] b): Ivoclar Vivadent [0047] c): Cognis (Photomer4006 F) [0048] d): Sartomer (Sartomer 415) [0049] e): Sigma Aldrich

Bezeichnung Struktur HVEa) (Hexansäurevinylester) DVEa) (Decansäurevinylester) PAVE (N-Acetylphenylalaninvinylester) 0 ^ V o AVEa) (Adipinsäuredivinylester) 0 0 KVE (Korksäuredivinylester) o 0 SEVE (Sebacinsäuredivinylester) 0 0 DVMPL (Diethylenglykol-bis[0-(0'-vinyl-maleinoyl)polylactat]) 0 7/20 österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15

Referenzen Acrylate HDDAb) (1,6-Hexandioldiacrylat) 0 O TTAC) (Trimethylolpropantriacrylat) V Ο Ο ETAd) (ethoxyliertes (20) TTA, MG 1200) PEG-DAe) (Polyethylenglykoldiacrylat, MG 7¾) Referenzen: Meth acrylate BDMAe) (1,4-Butandioldimethacrylat) o o Referenzen: Fhermoplaste PCLe) (Polycaprolacton, MG 14000) O *—J ____·* [0050] Synthesebeispiel 1: Synthese von Sebacinsäuredivinvlester (SEVE) [0051] In einem 250-ml-Dreihalskolben wurden 15 g (74,2 mmol) Sebacinsäure, 0,66 g (2,06 mmol) Quecksilber(ll)-acetat und 0,12 g Hydrochinon in 75 ml Vinylacetat vorgelegt und unter Argon 20 min lang gerührt. Anschließend wurden als Katalysator 0,09 g (0,01 mol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die entstandene Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml 2 N NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und die flüchtigen Komponenten anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (PE:EE = 10:1) ergab 8,9 g (47 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit.

[0052] 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm):7,25 (2H ;dd, J = 14,07, Hz, J = 6,25 Hz, H2C=CH1); 4,84 (2H, dd, J = 14,07 Hz, J = 1,56 Hz, -HC=CHH); 4,52 (2H, dd, J = 6,25 Hz, J = 1,56 Hz, -HOCHH); 2,35 (4H, t, -CO-CHr); 1,62 (4H, q5, -CO-CH^Cü-); 1,29 (8H, s, -CH2-).

[0053] Synthesebeispiel 2: Synthese von Korksäuredivinylester (KVE) [0054] Durchführung analog Synthesebeispiel 1. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (PE:EE = 10:1) ergab 11,4 g (47 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit.

[0055] 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,26 (2H, dd, J = 13,84 Hz, J = 6,21 Hz, H2C=ChU; 4,85 (2H, dd, J = 13,84 Hz, J = 1,47 Hz, -HC=CHH); 4,54 (2H, dd, J = 6,21 Hz, J = 1,47 Hz, -HC=CHH); 2,37 (4H, t, -CO-CH2-); 1,65 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-); 1,48-1,25 (4H, m, -CH2-). 8/20 österreichisches Patentamt AT506168B1 2012-02-15 [0056] Synthesebeispiel 3: Synthese von N-Acetylphenylalaninvinylester (PAVE) [0057] Lit.: M.l. Weinhouse, K.D. Janda, "A new methodology for the preparation of vinyl es-ters", Synthesis 1, 81-83 (1993).

[0058] a) Synthese von N-Acetylphenylalanin-2-(phenylseleno)ethylester [0059] In einem 50-ml-Rundkolben wurden zu einer Lösung von 1,87 g (9,3 mmol) 2-(Phe-nylseleno)ethanol in 20 ml THF 2,3 g (18,8 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 2,55 g (13,3 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 1,7 g (8,2 mmol) Phenylalanin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde das Gemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 50 ml 0,5 M HCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE:EE = 2:1) wurden 2,9 g (91 % d.Th., 98 % d.Lit.) einer gelblichen Flüssigkeit erhalten.

[0060] 1H-NMR (CDCls), δ (ppm): 7,3-7,1 (10H, m, Ar-H); 6,62 (1H, d, J = 8,7 Hz, NH); 4,64 (1H, m, N-CH); 4,31 (2H, t, 0-CH2-); 3,25-3,01 (4H, m, -Ar-CH2- + -Se-CH2-); 1,97 (3H, s,-CH3).

[0061] b) Synthese von N-Acetylphenylalaninvinylester (PAVE) [0062] Zu einer Lösung von 2,6 g (6,66 mmol) N-Acetylphenylalanin-2-(phenylseleno)ethyl-ester in 20 ml THF wurden bei 0 °C 8 ml einer 30%igen H202-Lösung langsam innerhalb von 10 min zugetropft und weitere 30 min lang bei 0 °C gerührt. Nachdem das Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde mit 80 ml CHCI3 verdünnt und mit 3 x 50 ml Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 70 ml Chloroform aufgenommen und 24 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt. Durch Flash-Säulenchromatographie (PE:EE = 3:1) wurden 1,3 g (84 % d.Th., 93 % d.Lit.) einer hellgelben Flüssigkeit erhalten.

[0063] 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,3-7,1 (6H, m, Ar-H + H2C=CH-); 6,4 (1H, d, J = 8,9 Hz, NH); 4,86 (1H, dd, J = 13,67 Hz, J = 1,51 Hz, -HC=CHH); 4,65 (1H, m, N-CH); 4,54 (1H, dd, J = 6,18 Hz, J = 1,51 Hz, -HC=CHH); 3,25-3,05 (2H, m, -CH2-); 1,95 (3H, s,-CH3).

[0064] Svnthesebeispiel 4: Synthese von Diethylenqlykol-bis[0-(0'-vinylmaleinoyl)polylactat (DVMPL) [0065] a) Synthese von Diethylenglykol-bispolylactat [0066] 0,74 g (6,9 mmol) Diethylenglykol wurden über Nacht mit CaCI2 gerührt und anschließend filtriert. Der getrocknete Alkohol wurde dann gemeinsam mit dem 10 g (69 mmol) D,L-Lactid in einem Dreihalskolben vorgelegt und auf 130°C erhitzt. Nachdem das D,L-Lactid geschmolzen war, wurden 94 mg (0,2 mmol) Sn-Octoat als Katalysator zugegeben, Vakuum angelegt und das Gemisch bei 130°C 6 h lang gerührt.

[0067] Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in wenig CH2CI2 gelöst und mit kaltem Petrolether (PE) ausgefällt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und der Rückstand ein weiteres Mal umgefällt. Es konnten 9 g (76 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs isoliert werden.

[0068] 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 5,13 (20H, m, CH-CO); 4,25 (4H, m, CH2-0); 3,65 (4H, m, CH2-0); 1,55 (60H, m, CH3-C-0).

[0069] b) Synthese von Diethylenglykol-bis[(0-maleinoyl)polylactat] [0070] 8 g (5,2 mmol) Diethylenglykol-bispolylactat und 3,74 g (26,1 mmol) Maleinsäureanhydrid wurden in 100 ml Chloroform gelöst und 36 h lang auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Komponenten im Vakuum entfernt. Nach Umfällen aus Chloroform mit Petrolether wurden 8,4 g (98 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.

[0071] 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 6,59 (2H, m, =CH); 6,33 (2H, m =CH); 5,12 (20H, m, CH-CO); 4,26 (4H, m, CH2-0); 3,64 (4H, m, CH2-0); 1,55 (60H, m, CH3-C-0). 9/20 > österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15 [0072] c) Synthese von Diethylenglykol-bis[0-(0'-phenylselenoethylmaleinoyl)polylactat] [0073] Die Synthese erfolgte analog Synthesebeispiel 3a) mit 8,4 g (4,82 mmol) Diethylen-glykol-bis[(0-maleinoyl)polylactat], 2,05 g (10,2 mmol) 2-(Phenylseleno)ethanol, 2,61 g (13,6 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 2,33 g (19,1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml DMF. Nach Umfällen aus Chloroform mit PE wurden 9,8 g (96 % d.Th.) eines leicht gelben Feststoffs erhalten.

[0074] 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,52 (4H, m, Ar-H); 7,25 (4H, m, Ar-H); 6,51 (2H, d, =CH); 6,48 (2H, d, =CH); 5,12 (20H, m, CH-CO); 4,29 (8H, m, CH2-0 + CH2-OCO); 3,64 (4H, m, CH2-O); 3,07 (4H, t, Se-CH2-); 1,53 (m, 60H, CH3-C-0).

[0075] d) Synthese von Diethylenglykol-bis [0-(0'-vinylnaleinoyil)polylactat (DVMPL) [0076] Die Synthese erfolgte analog Synthesebeispiel 3b) mit 9,8 g (4,64 mmol) Diethyien-glykol-bis[0-(0'-phenylselenoethylmaleinoyl)polylactat] und 6 ml 30 %iger H202-Lö-sung in 100 ml THF. Die Umsetzung zum Vinylester erfolgte in 150 ml Chloroform. Die Lösung wurde anschließend auf 50 ml eingeengt und das Produkt mit PE ausgefällt. Es wurden 7,8 g (95 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.

[0077] 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,26 (2H, m, H2C=CH-); 6,61 (2H, m, =CH); 6,58 (2H, m, =CH); 5,12 (20H, m, CH-CO); 4,85 (2H, m, -HC=CHH); 4,54 (2H, m, -HC=CHH); 4,27 (4H, m, CH2-0); 3,63 (4H, m, CH2-0); 1,55 (60H, m, CH3-C-O).

[0078] Synthesebeispiel 5: Synthese von (2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl)methylmethacrylat (MC)

O

[0079] In einem 100-ml-Kolben wurden 10 ml (78,8 mmol) Triethylamin, 3 g (25,4 mmol) 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-on in 35 ml Methylenchlorid vorgelegt und mit Argon gespült. Bei 0 °C wurde dann Methacrylsäurechlorid langsam unter Rühren mittels einer Spritze zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml 1 N HCI-Lösung und 100 ml Wasser extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE:EE = 4:1) wurden 3,2 g (68 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit erhalten.

[0080] 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm):6,13 (1H, s, H(H)C=); 5,64 (1H, s, H(H)C=); 5,05-4,87 (1H, m, -CH); 4,62-4,23 (4H, m, 2 x -CH2-); 1,93 (3H, s, -CH3).

[0081] Beispiele 1 bis 19: Herstellung von Zusammensetzungen der Erfindung [0082] Die folgenden mono- und difunktionellen Vinylester wurden als Monomere der Formel (I), in zwei Fällen zusammen mit dem Comonomer 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-methacrylat (MC), zu Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verwendung formuliert: Decansäurevi-nylester (DVE, n = 1, Beispiel 1), Hexansäurevinylester (HVE, n = 1, Beispiel 2), N-Acetylphenylalaninvinylester (PAVE, n = 1, Beispiel 3), Adipinsäuredivinylester (AVE, n = 2, Beispiele 4 und 7), Sebacinsäuredivinylester (SEVE, n = 2, Beispiele 5 und 8), Korksäurediviny-lester (KVE, n = 2, Beispiele 6 und 9), AVE:HVE =1:1 (Beispiel 10), AVE:HVE = 3:1 (Beispiel 11), AVE:DVE = 1:1 (Beispiel 12), AVE:DVE = 3:1 (Beispiel 13), AVE:PAVE = 1:1 (Beispiel 14), AVE:PAVE = 3:1 (Beispiel 15), AVE:VMDPL = 1:1 (Beispiel 16), AVE:VMDPL = 3:1 (Beispiel 17), AVE:MC = 20:1 (Beispiel 18) sowie erneut AVE:MC = 20:1 plus einer Oberflächenmodifizierung (Beispiel 19). Dazu wurden die jeweiligen Vinylester oder Vinylestergemische mit Photoinitiator vermischt, um die Zusammensetzungen B1 bis B19 zur erfindungsgemäßen Verwendung zu ergeben. Als Initiator wurden jeweils 0,5 Gew.-% des UV-Photoinitiators Irgacure 819 (Ciba) für die Beispiele 1 bis 6 oder 1 Gew.-% eines Gemischs aus Campherchinon und 4-Dimethylaminobenzoesäureethylester (CC/DMAB) im Molverhältnis 1:1 für die Beispiele 7 bis 10/20

österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15 19 eingesetzt.

[0083] In Beispiel 19 wurde die Oberfläche einer aus AVE-MC-Copolymer bestehenden Probe folgendermaßen mit alkalischer Phosphatase (ALP) als Beispiel für ein Enzym als bioaktiver Wirkstoff modifiziert: [0084] Ein Polymerplättchen mit 1,3 cm Durchmesser wurde in 3 ml ALP-Lösung (2 mg/ml) eingelegt und in 0,05 M Tris-HCl-Puffer bei pH 8 und 4°C 16 h lang geschüttelt. Das Plättchen wurde mehrmals mit der Pufferlösung gewaschen, und freies, nichtumgesetztes Carbonat MC wurde mit Ethanolamin umgesetzt.

[0085] Einen allgemeinen Überblick über Enzymimmobilisierung an Polymeren mit zyklischen Carbonaten an der Oberfläche gibt D.C. Webster, "Cyclic carbonate functional polymers and their applications", Progress in Organic Coatings 47(1), 77-86 (2003).

[0086] Vergleichsbeispiele 1 bis 8: Herstellung von Referenzzusammensetzungen [0087] Analog zu den Beispielen 1 bis 5 wurden anstelle der Vinylester die folgenden Monomere mit den obigen Initiatoren vermischt, um die Referenzzusammensetzungen V1 bis V7 zu erhalten: 1,6-Hexandioldiacrylat (HDDA, Vergleichsbeispiele 1 und 6), Trimethylolpropantriacry-lat (TTA, Vergleichsbeispiel 2), ethoxyliertes TTA (ETA, MG 1200, Vergleichsbeispiel 3), Polye-thylenglykoldiacrylat (PEG-DA, MG 800, Vergleichsbeispiele 4 und 7), 1,4-Butandioldimethac-rylat (BDMA, Vergleichsbeispiel 5), ΤΤΑΈΤΑ = 1:1 (Vergleichsbeispiel 8). Dabei enthielten die Zusammensetzungen V1 bis V5 außer den Monomeren 0,5 Gew.-% Irgacure 819, und die Zusammensetzungen V6 bis V8 enthielten 1 Gew.-% des CC/DMAB-Gemischs.

HÄRTUNGSTESTS

[0088] Es wurden die obigen Zusammensetzungen B1 bis B6 und V1 bis V5 mit jeweils 0,5 Gew.-% Irgacure 819 (Ciba) verwendet. Für DSC-Messungen wurden jeweils ca. 5 mg davon in ein DSC-Schälchen aus Aluminium genau eingewogen und das Schälchen auf den rechten Sensor der Messzelle gesetzt, die 5 min lang mit Stickstoff gespült wurde. Ein Schälchen mit einer bereits auspolymerisierten Probe der jeweiligen Zusammensetzung am linken Sensor diente als Bezug. Die Aufzeichnung des DSC-Geräts wurde 2,0 min nach dem Aufsetzen des Schälchens gestartet, und nach Ablauf von 1,0 min wurde mit der Bestrahlung begonnen. Als Strahlungsquelle diente ein Lichtleiter (EXFO Omnicure Series 2000) mit einem UV-Filter im Wellenlängenbereich λ = 320-500 nm. Nach Konstanz der DSC-Linie wurde die Messung abgebrochen. Alle Messungen wurden unter Stickstoff durchgeführt.

[0089] Als Ergebnis der DSC-Messung wurde der Zeitpunkt des Wärmeflussmaximums tmaX (entspricht der Zeit bis zum Erreichen der höchsten Polymerisationsrate in [s]), die Fläche des Peaks ΔΗ (entspricht der frei gewordenen Polymerisationswärmemenge in [J/g]) und die Höhe des Peaks h (in [mW/mg]) bestimmt. Aus der Fläche des Peaks ΔΗ, dem Molekulargewicht MG der Monomere und der literaturbekannten theoretischen Polymerisationswärme (ΔΗ0) der jeweiligen Monomere (für Vinylester AH0,ve: 87,8 kJ/mol, für Acrylat ΔΗ0,Acryl- 80 kJ/mol, für Methac-rylat AHo.Metiv 65,1 kJ/mol) wurde der Doppelbindungsumsatz (DBC) der einzelnen Messungen nach folgender Gleichung (A) berechnet:

DBC

AH, (A) [0090] ΔΗ Polymerisationswärme [J/mol] (Fläche des Peaks) [0091] ΔΗ0 Theoretische Polymerisationswärme der Einzelkomponente [J/mol] [0092] Weiters kann aus der Peakhöhe, der theoretischen Polymerisationswärme und der Dichte des Harzes p die Polymerisationsrate Rp wie folgt berechnet werden (Formel B): 11/20 österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15

RP

hx p AH0P (B) [0093] RP Polymerisationsrate [mol I'1 s'1] [0094] h Höhe des Peaks [mW/mg] [0095] p Dichte des Harzes [g/dm3] [0096] Die Ergebnisse der Messungen sind in nachstehender Tabelle 1 angegeben.

[0097] Tabelle 1 - Ergebnisse für tmax, Rp und DBC der einzelnen Monomere

Beispiel - Monomer Funktio nalitäten tmax [s] Rp [x 10'3 mol/l.s] DBC [%] B1 -DVE 1 35 36 58 B2 - HVE 1 37 35 44 B3- PAVE 1 32 48 52 B4 - AVE 2 15 198 79 B5 - SEVE 2 22 99 82 B6 - KVE 2 15 173 86 V1-HDDA 2 7 247 87 V2 - TTA 3 5 98 47 V3 - ETA 3 6 46 78 V4 - PEG-DA 2 5 98 94 V5-BDMA 2 22 91 51 [0098] Man erkennt, dass die Zusammensetzungen der Beispiele 4 bis 6, in denen difunktio-nelle Monomere der Formel (I) zum Einsatz kamen, mit guten (B5) bis sehr guten (B4, B6) Polymerisationsraten Rp härten. Die monofunktionellen Vinylester der Beispiele 1 bis 3 polymerisieren deutlich langsamer als B4 bis B6, die lediglich durch V1 übertroffen werden. Die Werte für tmax sind zwar höher als jene der meisten Vergleichsbeispiele (mit Ausnahme von V5), liegen aber in einem für die Praxis durchaus annehmbaren Bereich, zumal in bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung ohnehin zumindest 35 %, noch bevorzugter zumindest 50 %, di- oder polyfunktionelle und damit rasch härtende Vinylester als Vernetzer eingesetzt werden. Die Doppelbindungsumsätze DBC aller 10 getesteten Zusammensetzungen sind vergleichbar. Die Zusammensetzungen B1 bis B6 sind somit zur Herstellung kommerzieller Produkte auf wirtschaftliche Weise durchaus geeignet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass als vergleichsweise wenig reaktiv bekannte Vinylester bei Masse-Photopolymerisation überraschend hohe Reaktivität - ähnlich jener der als Messlatte dienenden und kommerziell weit verbreiteten Acrylate -besitzen.

TOXIZITÄTSTESTS

[0099] A) Osteoblastenzellen [00100] Für die Prüfung auf Toxizität wurden osteoblastenähnliche Zellen MC3T3-E1 (Quelle ATCC CRL-2596) verwendet. Die adhärenten Zellen wurden zunächst mit Pronase voneinander und vom Boden der Petrischalen gelöst und anschließend mit frisch bereitetem Nährmedium, bestehend aus im Handel erhältlichem Minimal Essential Medium Eagle's alpha Modification (aMEM), das mit zusätzlicher Glucose von ursprünglich 1 g/l auf eine Glucose-Konzentration von 4,5 g/l sowie mit 10 % FKS (fötales Kälberserum), 30 pg/ml Gentamycin (Breitbandantibiotikum), L-Glutamin (400 mg/l) und Ascorbinsäure (50 mg/l) ergänzt worden war, auf eine Zellkonzentration von 40.000 Zellen/ml vermischt. Jeweils 1 ml dieser Zellsuspension wurde in den 12/20 österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15

Wells (DM 1,9 cm) von Multiwell-Platten vorgelegt.

[00101] Das Multiwell mit den Zellen wurde 5 d lang bei 37°C in feuchter Atmosphäre mit 5 % C02 mit zunehmenden Mengen der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen eingesetzten Monomere inkubiert. Anschließend wurden die Zellen mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und vor der Messung zum Aufbrechen der Zellen eingefroren. Nach dem Auftauen wurde die Menge an Desoxyribonukleinsäure, die proportional zur Zellanzahl ist, durch Färbung mit einem Fluoreszenzfarbstoff, Messen der Fluoreszenz bei 460 nm (nach Anregung bei 360 nm) und Vergleich mit einer zuvor erstellten Eichkurve bestimmt. Die interpolierte Konzentration, bei der im Vergleich zur Kontrolle die Hälfte der Zellen überlebt hatten, wurde als „ln-vitro-LD50" bezeichnet. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 2 angeführt.

[00102] Tabelle 2 - Ergebnisse der Toxizitätstests mit Osteoblasten

Monomer ln-vitro-LD50 [x 1 (T4 mol/l] DVE 32 HVE 27 PAVE 58 AVE 15 SEVE 31 KVE 28 VMDPL 112 HDDA < 0,1 TTA < 0,1 ETA 0,7 PEG-DA 1,1 BDMA < 0,1 [00103] Die Tabelle zeigt, dass die in Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzten Vinylester-Monomere um zumindest eine Größenordnung weniger toxisch für Osteoblasten sind als die Acrylate der Vergleichsbeispiele.

[00104] B) Endothelzellen [00105] Zur Toxizitätstestung der Monomerlösungen wurden humane venöse Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) verwendet. Nach Trypsinisierung der konfluenten Primärkulturen wurden die Zellen in handelsüblichem Medium 199 mit 20 % fötalem Kälberserum suspendiert, in 96-Well-Zellkulturplatten mit einer Konzentration von 40.000 Zellen/cm2 ausgesiedelt und erneut bis zur Konfluenz kultiviert (37°C, 5 % C02). Anschließend wurden die Zellüberstände abgehoben und die Endothelzellen mit steigenden Konzentrationen der Monomere (0,1 nM bis 1 mM in Medium 199 mit 10 % fötalem Kälberserum) für 24 h kultiviert. Die Beeinflussung der Zellproliferation wurde mittels eines nichtradioaktiven Zellproliferations- und Zytotoxizitätstest (EZ4U, Fa. Biomedica, Wien) untersucht. Dieser Test beruht auf der Umwandlung farbloser Tetrazoliumsalze in stark gefärbte Formazanderivate durch lebende Zellen. Die photometrisch gemessene Färbung ist proportional zur Anzahl an lebenden Zellen in der Probe. Somit kann der Einfluss der Testsubstanzen auf die Proliferation der Zellen durch Photometrie bestimmt werden. Als Wachstumskontrolle dienten Endothelzellen, die ohne Zusatz von Monomerlösungen kultiviert wurden. In nachstehender Tabelle 3 sind jene Monomerkonzentrationen angegeben, die zu einer halbmaximalen Proliferationshemmung führten Cmaxi/2- 13/20 österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15 [00106] Tabelle 3 - Toxizitätstests mit Endothelzellen

Monomer Cmax1/2 [pmol/l] DVE > 1000 HVE > 1000 PAVE > 1000 AVE > 1000 SEVE > 1000 KVE > 1000 VMDPL > 1000 HDDA > 1000 HDDA 20 TTA 10 ETA 100 PEG-DA 500 BDMA 40 [00107] Auch dieser Test belegt eindeutig, dass die in den Zusammensetzungen verwendeten Vinylester-Monomere von Zellen um zumindest eine Größenordnung besser vertragen werden als Acrylate.

ΒΙΟΚΟΜ PATI Bl LITÄTSTESTS

[00108] A) Herstellung der Probekörper [00109] Zur Überprüfung der Biokompatibilität wurden Probekörper aus den Zusammensetzungen der Beispiele B7 bis B19 und der Vergleichsbeispiele V6 bis V8 hergestellt. Als Photoinitiator diente in allen Fällen 1 Gew.-% eines molaren 1:1-Gemischs aus Campherchinon und Dimethylaminobenzoesäureethylester.

[00110] Die Gemische wurden in eine Silikonform zur Herstellung kreisrunder Plättchen gegossen und unter Stickstoffatmosphäre auf einer UV-Anlage (Hg-Hochdrucklampe ungefiltert, 1000 W) ausgehärtet. Die erhaltenen Probekörper wurden zur Entfernung von Restmonomeren mit organischen Lösungsmitteln und Wasser im Ultraschallbad extrahiert. Die extrahierten Polymerkörper wurden durch Bestrahlung mit UV-Licht sterilisiert.

[00111] Als weiterer Vergleich, d.h. Vergleichsbeispiel 9 wurde ein im Handel von Sigma Ald-rich erhältliches Polycaprolacton mit MG 14000 aufgeschmolzen und in der Silikonform ebenfalls zu einem Plättchen gegossen.

[00112] B) Tests mit Osteoblastenzellen [00113] Für die Prüfung auf Biokompatibilität wurden osteoblastenähnliche Zellen MG-63 (ATCC CRL-1427) verwendet, die wie zuvor für die Toxizitätstests beschrieben präpariert, in demselben Nährmedium suspendiert und in oben beschriebener Weise auf die Wells von Multi-well-Platten verteilt wurden, in die vorher die Probekörper eingelegt worden waren.

[00114] Das Multiwell mit den Zellen wurde 3 d lang bei 37°C in feuchter Atmosphäre mit 5 % C02 in Gegenwart der Probekörper inkubiert. Anschließend wurde die metabolische Aktivität der lebenden Zellen (Zellvitalität) mittels des EZ4U-Tests (Fa. Biomedica, Wien) wie zuvor für die Toxizitätstests beschrieben photometrisch bestimmt und mit der Zellaktivität auf Zellkulturschalen in Beziehung gesetzt, wobei als Wachstumskontrolle Zellen dienten, die auf handelsüblichen Kulturschalen kultiviert wurden. In nachstehender Tabelle 4 ist für die jeweiligen Probekörper-Beispiele die entsprechende Anzahl an in der Probe enthaltenen Zellen in Prozent der Kontrolle angegeben (Kontrolle =100 % Zellen). 14/20 österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15 [00115] Tabelle 4 - Biokompatibilität mit Osteoblasten

Beispiel - Monomere der Zellanzahl Probekörper (% der Kontrolle) B7- AVE 109 B8 - SEVE 192 B9- KVE 130 B10-AVE: HVE(1:1) 92 B11 -AVE:HVE (3:1) 102 B12 - AVE:DVE (1:1) 125 B13 - AVE:DVE (3:1) 130 B14 - AVE:PAVE(1:1) 128 B15-AVEPAVE (3:1) 112 B16- AVE:VMDPL (1:1) 144 B17- AVE:VMDPL (3:1) 102 B18- AVE:MC (20:1) 124 B19 - AVE:MC (20:1) mod. 246 V6-HDDA 48 V7 - PEG-DA 24 V8 - TTA:ETA(1:1) ~ 1 V9 - PCL ~ 1 [00116] Aus der Tabelle geht klar hervor, dass die Probekörper der Vergleichsbeispiele eine deutliche Reduktion der Zellanzahl zur Folge hatten, während erfindungsgemäß hergestellte Probekörper sogar eine Vermehrung der Zellen begünstigten.

[00117] C) Tests mit Endothelzellen [00118] Für die Biokompatibilitätstests wurden erneut humane venöse Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) verwendet. Nach Trypsinisierung der konfluenten Primärkulturen wurden die Zellen in Medium 199 mit 20 % fötalem Kälberserum (FCS) suspendiert und auf die zu testenden Probekörper ausgesiedelt (40.000 Zellen/cm2). Nach 24-stündiger Kultivierung der Zellen (37°C, 5 % C02) wurden die Zellüberstände abgehoben, die Endothelzellen mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und mit Medium 199 mit 10 % FCS 1 h lang äquilibriert. Die Zellproliferation wurde anschließend mittels des EZ4U-Tests bestimmt. Als Vergleich wurde die Proliferation der Endothelzellen auf zur Verbesserung der Zellanhaftung speziell vorbehandelten Kunststoff-Deckplättchen ("Cell culture-treated plastic coverslips", Thermanox®, Fa. Nunc) gemessen und als 100% angenommen. Die Daten sind als Mittelwerte von Mehrfachbestimmungen in Tabelle 5 angegeben.

[00119] Tabelle 5 - Biokompatibilität mit Endotheizellen

Beispiel - Monomere der Probekörper Zellanzahl (% der Kontrolle) B7- AVE 73 B8 - SEVE 70 B9-KVE 69 B10 - AVE:HVE(1:1) 75 B11 - AVE:HVE (3:1) 68 B12 - AVE:DVE (1:1) 63 B13- AVE:DVE (3:1) 62 B14- AVEPAVE (1:1) 90 B15- AVEPAVE (3:1) 68 B16 - AVE:VMDPL(1:1) 110 B17 - AVE:VMDPL (3:1) 82 B18 - AVE:MC (20:1) 68 B19 - AVE:MC (20:1) mod. 194 15/20

österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15 59 14 24

V6-HDDA V7 - PEG-DA V8-TTA:ETA(1:1) V9 - PCL

[00120] Es zeigt sich, dass auf den erfindungsgemäß hergestellten Polymer-Probekörpern bis zum Doppelten der Zellanzahl eines Kunststoffs angesammelt hatten, der mit seiner vorbehandelten Oberfläche speziell die Anhaftung von Zellen fördert. Mit einer entsprechenden Oberflächenbehandlung wären die erfindungsgemäß hergestellten Polymere problemlos in der Lage, den Vergleichswert zu übertreffen. Im Gegensatz dazu erreichen die aus den Vergleichsbeispielen erzeugten Polymere durchwegs (weitaus) schlechtere Werte. Einzig HDDA kann mit den niedrigsten Werten der Beispiele knapp mithalten.

[00121] Die Morphologie adhärenter Endothelzellen auf Probekörpern aus den Zusammensetzungen von Beispiel 7 und Vergleichsbeispiel 2 wurde mittels Rasterelektronenmikroskopie untersucht. Die Aufnahmen mit einer Vergrößerung von 350fach (Fig. 1a, 1b) bzw. 150fach (Fig. 1c) sind in Fig. 1 dargestellt. Beim Acrylat-Vergleich in Fig. 1a (Polymer aus Vergleichsbeispiel 2) sind nur vereinzelte Zellen zu erkennen, die sich darüber hinaus kaum am Probekörper angelagert hatten, was an ihrer runden Form zu erkennen ist. Im Gegensatz dazu haften an dem aus der Zusammensetzung B7 hergestellten Kunststoff die Zellen gut an, wie anhand ihrer unregelmäßigen Form in Fig. 1b ersichtlich ist, und es hatten sich zahlreiche Zellen gebunden, was aus Fig. 1c besonders gut hervorgeht.

MECHANISCHE EIGENSCHAFTEN

[00122] Aus den Zusammensetzungen der Beispiele 7 bis 16 gemäß vorliegender Erfindung sowie jenen der Vergleichsbeispiele V6 bis V9 wurden kreisrunde Probekörper mit 5 mm Durchmesser und 1 mm Höhe geformt, deren mechanische Eigenschaften mittels Nanoindenta-tion auf folgende Weise gemessen wurden.

[00123] Die Indentationshärte H|T und der Indentationsmodul E|T wurden mit dem Nanoinden-ter XP, MTS Systems Inc. bestimmt. Die Probekörper wurden dafür mit einem 2-Komponentenkleber auf einen Aluminiumblock aufgeklebt und mit Schleifpapieren verschiedener Körnung geschliffen und poliert. Mit einer Diamant-Pyramide nach Berkovich erfolgte der Eindringversuch mit einer Eindringtiefe von 2 pm und einer Eindringgeschwindigkeit von 0,1 pm/s. Nach einer Haltezeit von 30 s bei Maximallast wurden die Probekörper wieder entlastet.

[00124] Aus der Steigung der Tangente der Entlastungskurve bei Maximallast kann nun der Indentationsmodul E|T berechnet werden:

(3) [00125] vs,i Poissonverhältnis der Probe und des Indenters (für alle Proben vs = 0,35) [00126] E| Modul des Indenters [MPa] [00127] Er reduzierter Modul des Indentationskontakts [MPa] [00128] wobei gilt:

V/r S

16/20 (4) österreichisches Patentamt AT506 168 B1 2012-02-15 [00129] S Kontaktfestigkeit [N/m] [00130] Ap projizierte Kontaktfläche [m2] [00131] Die Indentationshärte H|T wurde anhand der Maximalkraft Fmax berechnet (W.C Oliver, GM. Pharr, J. Mater. Res. 7, 1564 (1992), und ISO 14577):

H

IT 24.5 hl (5) [00132] Fmax Maximalkraft [N] [00133] wobei gilt: ^c ~ ^max — ^(fynax ~^r) (ß) [00134] hmax Eindringtiefe bei Fmax [m] [00135] hr Schnittpunkt der Tangente der Entlastungskurve bei Maximallast mit der x-Achse [m] [00136] ε Indenterkonstante [00137] Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 6 als Mittelwerte von Mehrfachbestimmungen angeführt.

[00138] Tabelle 6 - Mechanische Eigenschaften

Beispiel - Monomere der Härte E-Modul Probekörper TMPal [MPa] B7- AVE 188 1937 B8-SEVE 113 1304 B9-KVE 139 1496 B10-AVE:HVE (1:1) 90 1456 B11 - AVE:HVE (3:1) 126 1705 B12-AVE:DVE (1:1) 44 587 B13-AVE:DVE (3:1) 107 1287 B14-AVE:PAVE(1:1) 128 1558 B15-AVEPAVE (3:1) 156 1628 B16- AVE:VMDPL(1:1) 147 1412 B17-AVE:VMDPL(3:1) 158 1592 V6-HDDA 131 1791 V7 - PEG-DA 11 212 V8 - TTA:ETA(1:1) 78 691 V9 - PCL 49 722 [00139] Aus der Tabelle ist zu entnehmen, dass gemäß der Erfindung Polymerkörper mit einer großen Bandbreite unterschiedlicher Härte und Elastizität erzeugt werden können. Durch Zusatz von Comonomeren oder optionalen Additiven, wie z.B. von Weichmachern, Füllstoffen usw., und/oder durch geeignete Nachbehandlung, wie z.B. Wärmebehandlungs- und/oder Extraktionsschritte nach der Polymerisation der Zusammensetzungen, kann diese Vielfalt noch deutlich vergrößert werden. Es ist somit problemlos möglich, die mit den Vergleichsbeispielen erzielbaren Eigenschaften in allen Belangen zu übertreffen, so dass die erfindungsgemäß erhaltenen Polymere für diverse Einsatzgebiete im oder am menschlichen oder tierischen Körper infrage kommen. Die gewerbliche Anwendbarkeit der Erfindung, z.B. zur Herstellung von Gewebestütz- oder -ersatzmaterial, steht daher außer Zweifel. 17/20

Claims (17)

1. österreichisches Patentamt AT506 168B1 2012-02-15 Patentansprüche Verwendung einer durch Polymerisation härtbaren Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst: a) 50 bis 100 Gew.-% eines oder mehrerer Vinylester-Monomere der allgemeinen Formel (I) L

   worin die n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50, noch bevorzugter 1 bis 20, noch bevorzugter 1 bis 10, insbesondere 1 bis 3, sind, wobei zumindest 20 % der n > 2 sind; und die R1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus i) unverzweigten, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten, n-wertigen Kohlenwasserstoffresten mit 2 bis 30, vorzugsweise 3 bis 25, noch bevorzugter 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, Ester- und/oder Amidgruppen unterbrochen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -CN, -CHO und =0 substituiert sind, und ii) n-wertigen Resten biologisch abbaubarer, bioverträglicher Oligo- und Polymere, ausgewählt aus, gegebenenfalls carboxyfunktionalisierten, Polysacchariden, Polypeptiden, Polyamiden, Polyestern und Polyethern; und b) 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer ethylenisch ungesättigter Comonomere auf Basis von (Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Vinylpyrrolidon und a-Olefinen.
2. 2.
3. 3.
4. 4.
5. 5.
6. 6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich c) bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten a) und b), eines oder mehrerer Polymerisationsinitiatoren, ausgewählt aus thermischen Initiatoren und Photoinitiatoren, enthält. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Komponente d) ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, niederen Alkoholen, Ether-, Keton-, Ester-, Amid- und Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln enthält. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Komponente e) ein oder mehrere Additive enthält. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest 35, vorzugsweise zumindest 50, Mol-%, der Vinylester-Monomere di- oder höherfunktionelle, als Vernetzer wirkende Monomere mit n > 2 sind. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinylester-Monomere aus Vinylestern von aliphatischen Carbonsäuren und Hyd-roxycarbonsäure mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, Zuckersäuren, Aminosäuren sowie Polymeren und Copolymeren der obigen Säuren ausgewählt sind. 18/20 österreichisches Patentamt AT506168B1 2012-02-15
7. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinylester-Monomere aus ein- und mehrfachen Estern der folgenden Säuren und deren Derivaten ausgewählt sind: Bernsteinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Asparaginsäu-re, Oxoglutarsäure, Glutaminsäure, Schleimsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Butantetracarbonsäure, Cyclopentantetracarbonsäure, Polyglutaminsäure, Polyasparaginsäure, Hyaluronsäure, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und Poly(lactid-co-glykolid).
8. 8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinylester-Monomere aus ein- und mehrfachen Estern der folgenden, gegebenenfalls carboxyfunktionalisierten Polymere ausgewählt sind: Polyethylenglykol, Gelatine, Chi-tosan, Cellulose, Amylose und Glykogen.
9. 9. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Comonomere als Komponente b) ausgewählt sind aus: (Meth)acrylsäureanhydrid, (Meth)acrylsäureglycidylester, (Meth)acryloyloxybernsteinsäureanhydrid, (Meth)acryloyl-oxymethylbernsteinsäureanhydrid, (Meth)acrylsäure-2-oxo-1,3-dioxolanylmethylester, Vinylbernsteinsäureanhydrid, Vinylencarbonat und Maleinsäureanhydrid.
10. 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5, noch bevorzugter 0,5 bis 3, Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten a) und b), zumindest eines Polymerisationsinitiators als Komponente c) enthält.
11. 11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als der zumindest eine Initiator ein Photoinitiator eingesetzt wird.
12. 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Additive als Komponente e) aus Polymerisations-Sensibilisatoren und -Inhibitoren, Stabilisatoren, Modifikatoren, Weichmachern, Färbemitteln, bioaktiven Wirkstoffen, Zellen, wie z.B. Osteoblasten, und Füllstoffen ausgewählt sind.
13. 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die bioaktiven Wirkstoffe aus Arzneimitteln, Proteinen, Antikörpern und Liganden von Zelloberflächenrezeptoren ausgewählt sind.
14. 14. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Additive kovalent an Monomere oder Comonomere gebunden sind.
15. 15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein kovalent an Monomere oder Comonomere gebundenes Additiv ein bioaktiver Wirkstoff ist.
16. 16. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung polymerisiert wird, indem ein Teil der Zusammensetzung vorgehärtet wird, wonach erst der Rest der Zusammensetzung zugesetzt und das Gemisch ausgehärtet wird.
17. 17. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in einem generativen Fertigungsverfahren, wie z.B. Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren, polymerisiert wird. Hierzu 1 Blatt Zeichnungen 19/20