AT509703A4 - Verfahren zur lagerung und zum transport eines gefriergetrockneten physiologisch wirksamen wirkstoffes sowie einer flüssigkeit - Google Patents

Description

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Verfahren zur Lagerung und zum Transport eines gefriergetrockneten physiologisch wirksamen Wirkstoffes sowie einer Flüssigkeit

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Lagerung und zum Transport eines gefriergetrockneten physiologisch wirksamen Wirkstoffes für eine medizinische Indikation sowie einer Flüssigkeit, die bei einem Mischen mit dem Wirkstoff eine physiologisch wirksame Lösung ergibt, wobei der Wirkstoff und die Flüssigkeit in ein Behältnis eingefüllt werden.

Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Behältnis mit einem physiologisch wirksamen festen Wirkstoff, insbesondere einem gefriergetrockneten Wirkstoff, und einer Flüssigkeit, wobei der Wirkstoff und die Flüssigkeit im Behältnis eingefüllt sind.

Lyophilisation oder Sublimationstrocknung bzw. Gefriertrocknung ist ein Prozess, der zur Trocknung verschiedener Materialien angewendet wird. Bekannte Beispiele betreffen Lebensmittel wie Kaffeegranulat. Ein weiteres Anwendungsgebiet sind pharmazeutische Produkte wie Arzneimittel, vor allem physiologisch wirksame Wirkstoffe für diverse medizinische Indikationen, welche in Wasser gelöst nicht lange haltbar sind, aber beispielsweise vor oraler Einnahme wieder in Wasser gelöst werden. Derartige Wirkstoffe werden vorerst gefriergetrocknet und in diesem Zustand gelagert und transportiert, bis schließlich, kurz vor Anwendung, ein Mischen bzw. Auflösen in Wasser erfolgt. Danach wird die so gebildete physiologisch wirksame Lösung in einen menschlichen oder tierischen Körper, z. B. oral oder durch Injektion, eingeführt.

Man ist bestrebt, den gefriergetrockneten Wirkstoff, der gegebenenfalls zusätzlich mit Trägemnaterialien oder Hilfsstoffen versehen sein kann, möglichst mit einer Flüssigkeit bzw. Wasser in einem einzigen Behältnis zu transportieren, sodass bei Bedarf der gefriergetrocknete Wirkstoff sogleich mit der Flüssigkeit, in der Regel Wasser, gemischt werden kann. Da der Wirkstoff in der Flüssigkeit bzw. Wasser gelöst nicht über längere Zeit stabil ist und deswegen bis zur Anwendung nicht mit flüssigem Wasser in Kontakt kommen darf, muss hierfür gemäß dem Stand der Technik zumindest eine Zweiteilung des Behältnisses vorgesehen werden. In der Regel ist ein zwei Kammern des Behältnisses teilendes Element vorgesehen, das bei Bedarf bzw. vor Mischen der Flüssigkeit mit dem gefriergetrockneten Wirkstoff entfernt, durchbrochen oder auf andere

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Art beseitigt werden kann, sodass sich die Flüssigkeit mit dem gefriergetrockneten Wirkstoff vermischen bzw. diesen in der Flüssigkeit lösen kann.

Beim Stand der Technik ist nachteilig, dass relativ komplizierte Mechanismen vorgesehen sind, damit während der Lagerung und des Transportes ein 2-Kammern-System aufrechterhalten wird, das dann im Einsatzfall mittels eines Mechanismus wieder beseitigt werden muss.

Hier setzt die Erfindung an. Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren der eingangs genannten Art anzugeben, welches die Nachteile des Standes der Technik beseitigt oder zumindest verringert.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass bei einem Verfahren der eingangs genannten Art die Flüssigkeit verfestigt und in verfestigtem Zustand in das Behältnis eingefüllt wird, sodass sich die verfestigte Flüssigkeit und der Wirkstoff im Behältnis berühren können, und die verfestigte Flüssigkeit so lange auf einer Temperatur unterhalb jener Temperatur der verfestigten Flüssigkeit gehalten wird, bei welcher die verfestigte Flüssigkeit flüssig wird, bis der Wirkstoff mit der Flüssigkeit zur Bildung der physiologisch wirksamen Lösung gemischt wird. Üblicherweise wird die Flüssigkeit wie Wasser gefroren und geht dann in den festen Aggregatzustand über; es kann sich aber bei der Flüssigkeit bzw. Substanz auch z. B. um ein Gel mit Wasseranteil oder ein Wachs handeln, das bei längerem Kontakt den Wirkstoff nachhaltig schädigen würde. Die verfestigte Flüssigkeit kann dabei als einzelner Block oder auch in Form von mehreren Stücken vorliegen. Besonders günstig in Bezug auf eine rasche Bildung einer physiologisch wirksamen Lösung ist es, dass die verfestigte Flüssigkeit möglichst fein zerteilt, z. B. vermahlen, vorliegt.

Ein mit der Erfindung erzielter Vorteil ist insbesondere darin zu sehen, dass die Flüssigkeit, üblicherweise Wasser, zum Auflösen des gefriergetrockneten physiologisch wirksamen Wirkstoffes, der gegebenenfalls zusammen mit Trägersubstanzen und/oder Hilfsstoffen vorliegen kann, in einer einzigen Kammer eines Behältnisses abgefüllt werden kann. Da die Flüssigkeit in verfestigtem Zustand, insbesondere gefrorenem Aggregatzustand, vorliegt, erleidet der gefriergetrocknete physiologische Wirkstoff keinen Schaden, auch wenn die verfestigte Flüssigkeit selbst bei tiefen Temperaturen einen 3 bestimmten Dampfdruck aufweist. Die Menge der so freigesetzten Flüssigkeit, üblicherweise Wasser, ist jedoch nicht ausreichend, um den physiologisch wirksamen Wirkstoff in der Zeit zwischen Abfüllung und Einsatz merklich zu beeinträchtigen bzw. zu schaden. Ein anderer Vorteil eines erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu sehen, dass beim Behältnis auf jegliche Einrichtungen zur Schaffung eines 2-Kammern-Systems verzichtet werden kann, da ein unmittelbarer Kontakt der in festem Zustand vorliegenden Flüssigkeit mit dem Wirkstoff nicht unerwünscht, sondern im Gegenteil gewollt ist, damit im Bedarfsfall bzw. bei Auftauen der Flüssigkeit eine rasche Bildung der physiologisch wirksamen Lösung erreicht werden kann.

Wie bereits erwähnt, wird als Flüssigkeit hauptsächlich Wasser eingesetzt, wobei auch eine Lösung, die überwiegend Wasser enthält, verwendet werden kann. Im Übrigen kann der Wirkstoff, wie bereits erwähnt, so formuliert sein, dass dieser zusätzlich weitere Stoffe, insbesondere eine Trägersubstanz und/oder Hilfsstoffe, umfasst.

Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren kann es bevorzugt sein, dass das Behältnis insgesamt auf einer Temperatur unterhalb eines Schmelzpunktes einer gefrorenen Flüssigkeit gehalten wird, bis der Wirkstoff mit der Flüssigkeit zur Bildung der physiologisch wirksamen Lösung gemischt wird. Eine derartige Verfahrensweise lässt sich auf viele in der Praxis gängige Situationen mit z. B. Wasser als Lösungsmittel anwenden. Grundsätzlich ist es ausreichend, dass bloß die Flüssigkeit auf einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes derselben gehalten wird, damit ein vorzeitiges Bilden einer Lösung unterbunden ist. Da sich die Flüssigkeit im Behältnis befindet, kann es jedoch zweckmäßig sein, das Behältnis als Gesamtes entlang einer Kühlkette, also von der Abfüllung bzw. Herstellung des Behältnisses mit den relevanten Substanzen, bis zum Bilden der physiologisch wirksamen Lösung, in einer Kühlkette auf tiefer Temperatur zu halten. Kühlkette bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Behältnis oder zumindest die Flüssigkeit von der Abfüllung bis hin zur Anwendung bzw. Auflösen des Wirkstoffes in der Flüssigkeit auf einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes der Flüssigkeit gehalten wird. Analoges trifft zu, wenn die Flüssigkeit allgemein verfestigt ist und unterhalb einer Temperatur gehalten wird, bei welcher die Flüssigkeit wieder in den flüssigen Zustand übergeht. ·· 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ···* 4

Der physiologisch wirksame Wirkstoff kann nach Gefriertrocknung sofort in das Behältnis eingefüllt werden, wonach die verfestigte Flüssigkeit eingefüllt wird. Von Vorteil ist es jedoch, wem zuerst die verfestigte Flüssigkeit in das Behältnis eingefüllt wird. Damit kann noch rechtzeitig eingegriffen werden, ohne dass der Wirkstoff eingesetzt und verloren ist, wenn die Flüssigkeit doch nicht so vollständig verfestigt sein sollte, wie dies erwünscht ist. Das entsprechende Behältnis wird dann einfach verworfen, ohne Wirkstoff zu verlieren.

Bevorzugt ist es, dass ein Behältnis aus einem Kunststoff eingesetzt wird. Kunststoff ist zwar schlecht wärmeleitend, was eine Kühlung des Behältnisses erschwert, allerdings sind Behältnisse aus Kunststoff äußerst kostengünstig, was den Vorteil einer besseren Kühlbarkeit von beispielsweise Metallbehältnissen zumindest ausgleicht.

Wie erwähnt ist es bevorzugt, dass der Wirkstoff und die Flüssigkeit im Behältnis in einer einzigen Kammer eingeschlossen werden, obwohl grundsätzlich auch mehrere Kammern im Behältnis vorgesehen werden können, beispielsweise, um weitere Substanzen mit der bereits erstellten physiologisch wirksamen Lösung zu mischen.

Das Behältnis wird vorzugsweise luftdicht oder vakuumdicht verschlossen. Luftdicht bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Behältnis unter Atmosphärendruck oder gegebenenfalls auch unter Beaufschlagung mit einem Druck einer Inertgasatmosphäre, z. B. Argon, beaufschlagt ist, allerdings kein Austausch von Gasen mit einer Atmosphäre außerhalb des Behältnisses erfolgen kann. Vakuumdicht bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Behältnis vor Verschließen evakuiert ist und kein Gas aus einer Atmosphäre einer Umgebung des Behältnisses in dieses eindringen kann.

In einer besonders praktischen Variante kann vorgesehen sein, dass eine Injektionsspritze als Behältnis eingesetzt wird, sodass eine erstellte physiologisch wirksame Lösung sogleich injiziert werden kann.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Behältnis der eingangs genannten Art anzugeben, bei weichem ein oder mehrere Nachteile des Standes der Technik beseitigt sind.

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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Behältnis der eingangs genannten Art gelöst, wenn die Flüssigkeit in verfestigtem Zustand vorliegt und das Behältnis eine Kammer aufweist, in der sich der Wirkstoff und die verfestigte Flüssigkeit berühren können.

Ein mit einem erfindungsgemäßen Behältnis samt Wirkstoff und Flüssigkeit erzielter Vorteil liegt darin, dass das Behältnis einfach aufgebaut sein kann, ohne dass eine Gefahr der Destabilisierung des Wirkstoffes gegeben ist. Insbesondere ist bloß nur eine Kammer erforderlich, in der sich der Wirkstoff und die verfestigte, beispielsweise gefrorene, Flüssigkeit berühren können, da die verfestigte Flüssigkeit bei Tieftemperaturlagerung bzw. -transport nur einen geringen Dampfdruck aufweist, der nicht ausreicht, um den Wirkstoff nachhaltig umzuwandeln bzw. zu destabilisieren. Daher kann auch auf aufwendige Mechanismen verzichtet werden, welche das Behältnis in zwei Kammern teilen und bei Bedarf entfernt, geöffnet oder auf andere Weise betätigt werden, um die zwei Kammern zu verbinden und damit ein Lösen des Wirkstoffes in der Flüssigkeit zu ermöglichen.

Gemäß dem Konzept der Erfindung ist es nicht erforderlich, dass das Behältnis verschlossen ist. Vorzugsweise ist jedoch vorgesehen, dass das Behältnis verschlossen und bei Bedarf öffenbar ist oder eine dichte Membran aufweist, durch welche eine Spritze zur Entnahme der mit dem Wirkstoff gemischten Flüssigkeit führbar ist. Dadurch ist während einer Lagerung und eines Transportes sichergestellt, dass keine Stoffe in das Behältnis eindringen und den Wirkstoff oder die Flüssigkeit kontaminieren können. Sofern eine physiologisch wirksame Lösung nach Mischen des Wirkstoffes mit der Flüssigkeit ohne besondere Anforderungen entnommen werden kann, kann das Behältnis beispielsweise mit einem aufschraub baren Deckel verschlossen sein. Wenn eine Entnahme der physiologisch wirksamen Lösung mit einer Spritze erforderlich ist, kann hierfür außenseitig am Behältnis eine an sich dichte Membran angeordnet sein, durch welche eine Spritze zur Entnahme der physiologisch wirksamen Lösung einführbar ist.

Bevorzugt ist vorgesehen, dass das Behältnis luftdicht oder vakuumdicht verschlossen ist, damit die darin befindlichen Inhalte möglichst wenig kontaminiert werden können. Beispielsweise kann in diesem Zusammenhang auch vorgesehen sein, dass das

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Behältnis aus einer abgeschmolzenen Glasampulle besteht, in welcher der Wirkstoff und die Flüssigkeit gelagert sind, wobei die Glasampulle völlig dicht ist.

Das Behältnis kann je nach Anwendungszweck gestaltet sein, beispielsweise als einfacher zylinderförmiger Kunststoffbehälter mit einer Länge von weniger als 10 cm. Möglich ist es auch, dass das Behältnis als Injektionsspritze ausgebildet ist, was den Vorteil bringt, dass nach Herstellung eine physiologisch wirksame Lösung sofort injiziert werden kann, ohne dass die Lösung umzufüllen ist.

Weitere Merkmale, Vorteile und Wirkungen der Erfindung ergeben sich aus dem nachfolgend dargestellten Ausführungsbeispiel. ln ein Behältnis aus einem Kunststoff wie Polyethylen mit einem endseitigen Gewinde und einem aus dem gleichen Kunststoff bestehenden Deckel wurden 10 g einer gefrorenen 3%igen Lösung von NaCI in Wasser abgefüllt, wobei eine Temperatur der gefrorenen Lösung -50 °C betrug. Anschließend wurden 0,2 g eines physiologisch wirksamen Wirkstoffes in gefriergetrockneter Form eingefüllt. Danach wurde das Behältnis mit dem Deckel verschlossen und im Anschluss für mehrere Tage bei -30 °C gelagert. Schließlich wurde das Behältnis unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -30 °C in einem Transportwagen befördert. Am Zielort wurde das Behältnis aus einer verwendeten Kühleinheit entnommen und gewartet, bis sich die gefrorene Flüssigkeit verflüssigt hatte. Anschließend wurde das Behältnis händisch mehrere Male geschüttelt, bis sich der Wirkstoff erkennbar ohne feste Rückstände in der Flüssigkeit bzw. Lösung aufgelöst hatte. Die so hergestellte physiologische Lösung wurde einer Lösung gegenübergestellt, die aus denselben Komponenten erstellt wurde, und zwar durch sofortiges Lösen des Wirkstoffes in der Flüssigkeit. Die beiden erstellten physiologisch wirksamen Lösungen wurden anschließend chromatografisch und spektroskopisch untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Qualität der beiden Wirkstofflösungen im Wesentlichen ident war bzw. die Lagerung und der Transport in einem einzigen Behältnis mit einer Kammer und direktem Kontakt des Wirkstoffes mit der gefrorenen Flüssigkeit bzw. dem Lösungsmittel keine nachteiligen Wirkungen hatte. Bei einer weiteren Vergleichslösung hingegen, bei welcher der Wirkstoff sofort in Wasser gelöst und mehrere Tage bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert wurde, konnte hingegen ein signifikanter Abbau des Wirkstoffes in nicht näher identifizierte Abbauprodukte festgestellt werden.

Claims (12)

1. fl * ·« * ♦ * # * * ·» I I 1« · * t I · * I • | I I * · · ··* • » « * ·· · * ft * • · ····*»· · 7 Patentansprüche 1. Verfahren zur Lagerung und zum Transport eines gefriergetrockneten physiologisch wirksamen Wirkstoffes für eine medizinische Indikation sowie einer Flüssigkeit, die bei 5 einem Mischen mit dem Wirkstoff eine physiologisch wirksame Lösung ergibt, wobei der Wirkstoff und die Flüssigkeit in ein Behältnis eingefüllt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit verfestigt und in verfestigtem Zustand in das Behältnis eingefüllt wird, sodass sich die verfestigte Flüssigkeit und der Wirkstoff im Behältnis berühren können, und die verfestigte Flüssigkeit so lange auf einer Temperatur unterhalb jener Temperatur 10 der verfestigten Flüssigkeit gehalten wird, bei welcher die verfestigte Flüssigkeit flüssig wird, bis der Wirkstoff mit der Flüssigkeit zur Bildung der physiologisch wirksamen Lösung gemischt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Flüssigkeit Wasser oder 15 eine Lösung, die überwiegend Wasser enthält, eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis insgesamt auf einer Temperatur unterhalb eines Schmelzpunktes einer gefrorenen Flüssigkeit gehalten wird, bis der Wirkstoff mit der Flüssigkeit zur Bildung der 20 physiologisch wirksamen Lösung gemischt wird.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst die verfestigte Flüssigkeit in das Behältnis eingefüllt wird.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Behältnis aus einem Kunststoff eingesetzt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel und die verfestigte Flüssigkeit im Behältnis in einer einzigen Kammer 30 eingeschlossen werden.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis luftdicht oder vakuumdicht verschlossen wird. 8
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Injektionsspritze als Behältnis eingesetzt wird.
9. 9. Behältnis mit einem physiologisch wirksamen festen Wirkstoff, insbesondere einem 5 gefriergetrockneten Wirkstoff, und einer Flüssigkeit, wobei der Wirkstoff und die Flüssigkeit im Behältnis eingefüllt sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit in verfestigtem Zustand vorliegt und das Behältnis eine Kammer aufweist, in der sich der Wirkstoff und die verfestigte Flüssigkeit berühren können.
10. 10. Behältnis nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis verschlossen und bei Bedarf öffenbar ist oder eine dichte Membran aufweist, durch welche eine Spritze zur Entnahme der mit dem Wirkstoff gemischten Flüssigkeit führbar ist.
11. 11. Behältnis nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis luftdicht oder vakuumdicht verschlossen ist.
12. 12. Behältnis nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis eine Injektionsspritze ist.