AT512084A1 - Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren - Google Patents
Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren Download PDFInfo
- Publication number
- AT512084A1 AT512084A1 ATA1536/2011A AT15362011A AT512084A1 AT 512084 A1 AT512084 A1 AT 512084A1 AT 15362011 A AT15362011 A AT 15362011A AT 512084 A1 AT512084 A1 AT 512084A1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- optionally
- tu001at
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- -1 methoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 claims 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 claims 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 claims 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 2
- NIHUZJPITMUICY-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound O=C1NC=NN2C=NC=C12 NIHUZJPITMUICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 24
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 abstract description 14
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 abstract description 13
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 2
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 2
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WLUAJCSMROZCDP-USPAICOZSA-N (1s,4s)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1N(C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 WLUAJCSMROZCDP-USPAICOZSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBITJMADDUVDA-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-4,10-diazabicyclo[4.3.1]decane Chemical compound C1CNCC2CCCC1N2C KXBITJMADDUVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGFLCMKCZPSEC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CC[N+](C)([O-])CC1 JQGFLCMKCZPSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTGAZAVJDQDJU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[(10-methyl-9,10-diazatricyclo[4.2.1.12,5]decan-1-yl)sulfonyl]phenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)C23NC(CC2)C2N(C3CC2)C)=CC=C(OCC)C=1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C ADTGAZAVJDQDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWUPTOGUPBICG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)sulfonyl]phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1NCC(N2C)CCC12S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC)C(C=2NC3=C(C(N=2)=O)N(C)N=C3CCC)=C1 ORWUPTOGUPBICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GIAFQLYXNXBFPY-FYSMJZIKSA-N C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)[C@]12NC[C@@H](N(C1)CC)C2)C=1NN2C(C(N=1)=O)=C(N=C2CCC)C Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)[C@]12NC[C@@H](N(C1)CC)C2)C=1NN2C(C(N=1)=O)=C(N=C2CCC)C GIAFQLYXNXBFPY-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940097443 levitra Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt neue PDE5-Hemmer welche einen Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanrest enthalten. Diese Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanreste können als komformativ fixierte Piperazin-Analoga aufgefaßt werden, wobei einige dieser neuen Verbindungen beispielsweise im Vergleich zu Vardenafil und Sildenafil verbesserte Eigenschaften aufweisen
Description
TU001AT «· t· ·· ···· ·*·
Diazabicyclo- und Diazaspiro-Alkanderivate als Phosphodiesterase-5
Inhibitoren
Zyklisches Guanosin 3',5-monophosphat (cGMP) bzw. zyklisches Adenosin 3\5'-monophosphat (cAMP) sind sekundäre Botenstoffe, die eine Vielzahl von essenziellen biologischen Prozessen regulieren, zu denen unter anderem kardiovaskuläre Muskelaktivität, Genexpression, Neurotransmission und hormonale Sekretionen zählen. Die Familie der zyklischen Nukleotid Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse dieser zyklischen Nukleotide zu den entsprechenden 5' Monophosphaten und deaktivieren dabei die Signaltransmission.
Innerhalb der zahlreichen bekannten PDE Subtypen, stellt der cGMP spezifische Subtyp 5 (PDE5) ein prominentes pharmazeutisches Target dar. PDE5 ist in vaskulären glatten Muskelzellen stark expremiert und zeigt eine regiospezifische Verteilung und hat somit eine wesentliche Bedeutung in der Beeinflussung des Tonus der glatten Muskulatur und des Blutflusses. Pharmazeutika, die als selektive PDE5-Hemmer wirken, inkludieren Sildenafil (US5250534) und Vardenafil (W099/24433) und stellen wichtige Wirkstoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und gewisser Formen der pulmonalen Hypertonie dar.
Vardenafil (Levitra) Sildenafil (Viagra)
Eine große Anzahl von Beschwerden steht unter dem Einfluss der Signalübertragung von cGMP, und eine Behandlung mit PDE5 Inhibitoren wurde für viele dieser Beschwerden beansprucht.
Die internationalen Patentanmeldungen WO94/28902 und W099/24433 offenbaren PDE5 Inhibitoren zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion
TU001AT • · ·♦···· · · « « « « » · f · · · *·** ·· ···· ·«· und weiblicher Sexuaistörungen. WO99/02161 offenbart PDE5 Inhibitoren zur Behandlung von Prostatakrankheiten. W002/40027 beansprucht PDE5 Inhibitoren für die Behandlung vorzeitiger Ejakulation in Patienten mit normaler erektiler Funktion.
Das EP1097911 offenbart die Verwendung von PDE5 Inhibitoren zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Prasad et al. {New Engl J Med2000; 343: 1342) postulieren die Anwendbarkeit von Sildenafil in primärer (idiopathischer) pulmonaler Hypertonie. Des Weiteren beschreiben Ghofrani et al. {Lancet 2002; 360: 895) Effekte einer Sildenafiltherapie bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei Lungenfibrose. W003/101276 offenbart die Anwendbarkeit von PDE5 Inhibitoren zur Verhinderung oder Limitierung von Verletzungen bei myokardischer Ischemia und Reperfusion bei Herzoperationen. WO02/13798 zeigt eine Methode zur Behandlung des insulinresistenz-syndroms mit PDE5 Hemmern auf. W002/60422 beansprucht Vardenafil für die Behandlung von Diabetes mellitus. W02007/010337 offenbart PDE5 Inhibitoren zur Prävention oder Behandlung von Adipositas. W001/51042 beansprucht PDE5 Inhibitoren für diabetischen Ulzera. Desweiteren beschreibt WO02/15893 die Behandlung von chronischen venösen Ulzera, Dekubitus und akuten Wunden. WO03/063875 beansprucht PDE5 Hemmer zur Behandlung oder Prävention von Narbenbildung oder Fibrose. W003/066061 beansprucht die Verwendung von Pyrazolopyrimidinon PDE5 Inhibitoren für die Behandlung von polyzystischem Ovarialsyndrom. W02006/091542 zeigt, dass die selektive Steigerung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke durch Verabreichung von PDE5 Hemmern eine gezielte Zufuhr von Therapeutika zu anormalem Hirngewebe wie etwa Hirntumor ermöglicht.
TU001AT *.·"-3-ϊ· Μ »· ···· ΜΙ W02006/112973 zeigt eine effektive Behandlung von Schizophrenie und verwandten psychischen Störungen mit PDE5 Inhibitoren, die in das zentrale Nervensystem eindringen. W02006/180088 beansprucht PDE5 Hemmer zur Prävention und Behandlung von Hypopigmentierungsstörungen wie Vitiligo (erworbene Depigmentierung der Epidermis). W02009/067273 zeigt den Nutzen von PDE5 zur Behandlung von Arthrose-bedingten Schmerzen. WO 2005/089766 zeigt die Anwendung von PDE5-Hemmern bei Krankheiten welche im Zusammenhang mit zerebrale vaskuläre Reaktivität stehen. Des Weiteren wird die Anwendung von PDE5-Hemmern bei multipler Sklerose sowie die neuroprotektive Wirkung im Zusammenhang von Gehirnschlag und Alzheimer beschrieben (Pifarre, Paula; et al., Acta Neuropathologica (2011), 121(4), 499-508.)
Dieser große Bereich an Forschung und Entwicklung indiziert das profunde therapeutische Interesse an PDE5 Inhibitoren. Jedoch der Schwerpunkt dieser Aktivitäten lag mehr auf neuen Anwendungen und neuen Darreichungsformen als an neuen Verbindungen. Somit bleibt ein ausgesprochener Bedarf an neuen PDE5 Hemmern, welche die Eigenschaften von bekannten PDE5 Hemmern wie Sildenafil und Vardenafil verbessern.
Einige Analoga von Sildenafil und Vardenafil sind bereits bekannt. Dazu gehören Prodrugs wie Sildenafil N-oxid (W02009/000798) oder Metaboliten wie Norsildenafil (WOOO/44363). Weiters wurden Sildenafil Analoga beschrieben, in den statt eines Phenylringes ein Benzopyran oder 1,3-Benzodioxol vorkommt (Kim et al., Bioorg Med Chem 2001; 9:1609-1616) sowie Sildenafil Analoga mit kurzen Alkyl Substituenten am Phenylrest (Paramashivappa et al., J Arie Food Chem 2002; 50: 7709-13). Struktur-Aktivitätsbeziehungen wurden auf Basis dieser und anderer chemischer Modifikationen vorgeschlagen (interalia, Yoo et al., Bioorg Med Chem LeU. 2007; 17(15): 4271-4; Flores Toque et al., J Med Chem. 2008; 51(9): 2807-15; Erös et al., Curr Med Chem 2008; 15: 1570-85). Jedoch enthalten keine der
TU001AT
• · i«t • *
beschriebenen Analoga solche Modifikationen, in denen die Piperazin-Substruktur, welche für Sildenafil und Vardenafil charakteristisch ist, überbrückt ist.
Kurze Beschreibung der Erfindung 5 Die vorliegende Erfindung beschreibt neue PDE5-Hemmer welche einen
Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanrest enthalten. Diese Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanreste können als komformativ fixierte Piperazin-Analoga aufgefaßt werden, wobei überaschenderweise gefunden wurde, dass einige dieser neuen Verbindungen z.B. im Vergleich zu Vardenafil und Sildenafil verbesserte 10 Eigenschaften besitzen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
X
(l) 15 worin A ein bicyclischer Heterozyklus, und X O oder S, und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander von H, Ci^Alkyl, C7-ioAralkyl oder Ce-ioHeteroaralkyl, und 20 R1 ein Rest der Formel (II),
Y C oder N, und R4 Ci.sAlkyl oder Ci-4Alkoxyalkyl, und
TU001AT
B bicyclisches oder spiro-Heterocycloalkyl und R5 Ci_sAlkyl oder C7-ioAralkyl bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
R3 und R1, R2, R3 und X wie vorstehend definiert sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R2 Methyl und R3 Propyl bedeuten.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X O bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei B einen Diazabicyclo- oder Diazaspiroring darstellt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R4 Ethyl oder Methoxypropyl bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Y C bedeutet.
TU001AT
»« *·
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 5 (I), oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
TU001AT
• · ♦ ··
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel mit PDE5 inhibierender Wirkung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs-und/oder T rägerstoffen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prävention von männlichen Erektionsstörungen oder vorzeitiger Ejakulation, weiblicher sexueller Dysfunktion, Frühgeburten, Dysmenorrhö , gutartige Hyperplasie der Prostata, Blasenentleerungsstörung, Inkontinenz, instabiler und Variant-(Prinzmetal-)Angina, Bluthochdruck, pulmonale Hypertonie, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, ischämischen Schlaganfall, peripher arteriosklerotische Gefäßerkrankung, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis,, Glaukom, retinale mikrovaskuläre Erkrankung, Schmerzen, die von degenerativen Gelenkerkrankungen, Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet, Depigmentierungsstörungen der Haut, Schizophrenie, Zuständen, die die vorübergehende Öffnung der Blut-Hirn-Schranke erfordern, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Präparation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und mindestens eine weitere, von Formel (t) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine
TU001AT « ft • ft *»· *· * ft ft* ·
Verbindung der allgemeinen Fornriel (VI) mit einer Verbindung der allgmeinen Formel III zu einer Verbindung der allgmeinen Formel II umgesetzt wird, wobei die A, B, R4 und R5 die die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutung aufweisen.
Definitionen
Ci-6-Alkyl bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffen. Beispiele für Alkyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl (einschließlich n-Propyl und Isopropyl), Butyl (einschließlich n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-Butyl), Pentyl (einschließlich n-Pentyl und Isoamyl), Hexyl, und dergleichen.
Ci-4-Alkoxy bezeichnet einen Alkylrest, wie er vorstehend definiert ist, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist (d. h. -OCi^-Alkyl). Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und dergleichen.
Aralkyl umfasst eine nicht-zyklische Alkylgruppe, in der ein an einem Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe ersetzt ist, wie beispielsweise Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenethyl, Diphenethyl und dergleichen.
Heteroaralkyl umfasst eine nicht-zyklische Alkylgruppe, in der ein an einem Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe ersetzt ist, wobei die Arylgruppe ein oder mehrere Heteroatome enthält.
Heterocycloalkyl bezieht sich auf 7-11 Kohlenstoffatome umfassende gesättigte bizyklische, überbrückte oder spiro-Ringsysteme, welche anstelle von zwei Kohlenstoffatomen zwei Stickstoffatome enthalten. Bevorzugt liegen zwischen den beiden Stickstoffatomen jeweils mindestens zwei Kohlenstoffatome. Beispiele für solche bicyclischen, überbrückten oder spiro-Heterocycloalkylreste sind:
TU001AT * * · · t ·
Diazabicydo- uid DiazasprofieplBneH JL H N-
NH
''Ν'' H
lQ hnOO
DiazabicyclD- uid Diazaspüo-octane
-ec- -οό 6^ d^t» öo
Diazabicyclo-indDlazaspininonane
Weitere Diazabicydo- iml Djazasproalrane
TU001AT ·· · «· ·« 99 ♦ • « ·· · · * · 9 *9 • ψ 99· 999 9 9 9 9 9 · 9 9 • a « ·* · * · 99 -PW* ·· ·« ♦·♦· ·♦·
In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung PDE5-Hemmer, welche einen Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanrest enthalten sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und polymorphen Formen. 5 Pharmazeutisch akzeptable Salze der von der Erfindung beanspruchten Ver bindungen umfassen z.B. nicht-toxische Salze mit anorganischen Säuren wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, sowie mit Carbonsäuren oder anorganischen oder organischen Sulfonsäuren. Nicht einschränkende Beispiele für die letzterwähnten Klassen von 10 Salzen umfassen Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Saccharat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Kampfersulfonat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tosylat-, Phenylsulfonat-, Napthalinsulfonat-, Sulfamat- und Pamoat-Salze. Weitere nicht-limitierende Beispiele umfassen Ascorbat-, Carbonat-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat sowie Salze von W,W-Bis(carboxymethyl)-glycin. Weitere 15 pharmazeutisch akzeptable Salze stellen z. B. Ammoniumsalze dar, oder Salze, welche von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit quartären Ammoniumsalzen wie z. B. 2-Hydroxy-W,W, W-trimethylethanaminiurn oder analogen Verbindungen des Ethylamins, Di-oder Triethylamins, Di- oderTriethanolamins , Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylenediamin oder 2-Phenylethylamin gebildet 20 werden. Nicht-toxische Alkali- oder Erdalkali-Metallsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z. B, Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Magnesium oder Zink werden ebenfalls durch diese Erfindung umfasst.
Polymorphe Formen von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen 25 inkludieren amorphe und kristalline Formen (unterschieden durch unterschiedliche Anordnung und/oder Konformationen der Moleküle im Kristallgitter) sowie Hydrat- und Solvatformen. Solvate sind Kristallformen, die entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen eines Lösungsmittels enthalten. Handelt es sich bei dem eingelagerten Lösungsmittel um Wasser, so spricht man von Hydraten. 30 Für den Fachmann ist es klar, dass die Gesamtzahl der Wasserstoffatome in einer beliebigen erfindungsgemäßen Verbindung eine natürlich vorkommende Verteilung von Wasserstoffisotopen enthält. Die überwiegende Mehrzahl (>99.98%) der Wasserstoffisotope besteht aus 1H, ca. 0.015% bestehen aus dem stabilen Isotop
TU001AT #« · #· * * Μ * « * «t · · · · »«* I f ··*·** t · « · » * · « * • « j * · ·· i · · «· «pf·* ·· ** ···* ·** 2H (Deuterium) und ein extrem kleine Rest besteht aus radioaktivem 3H (Tritium). Dem Fachmann ist klar, dass dieses natürliche Isotopenverhältnis künstlich verändert werden kann und die so hergestellten isotopisch-analogen Verbindungen subtil veränderte pharmakokinetische Eigenschaften besitzen bzw. radioaktive Verbindungen 5 darstellen, deren pharmazeutische Eigenschaften jenen der Mutterverbindungen stark ähneln. Solche deuterierten oder tritiierten Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Derivate, Salze oder Kombinationen davon sind auch von der Erfindung mitumfasst. 10 In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung überbrückte diazaheterozyclische Analoga von Sildenafil und Vardenafil entsprechend der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und polymorphen Formen welche optional ein oder mehrere zusätzliche Therapeutika enthalten, mit optional einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen, welche im 15 Allgemeinen als sichere und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe gelten.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler TrägerstofT bezieht sich auf ein Material, Zusammensetzung oder Trägersubstanz wie z. B. Flüssigkeit, festem Füllstoff, Verdünnungsmittel, Arzneistoffträger, Lösungsmittel oder Einkapselungs-20 material, welches mit den anderen Inhaltsstoffen einer pharmazeutischen Formulierung verträglich ist. Es darf auch im Kontakt mit menschlichem oder Säugetiergewebe keine exzessiven (einer vernünftigen Nutzen/Risiko Abwägung angemessen), Toxizitäten, Irritationen, allergische Reaktionen, Immunogenität oder andere medizinische Probleme oder Komplikationen hervorrufen. Der Begriff “allgemein als 25 ausreichend sicher” (“generally regarded as safe”, GRAS) bezieht sich auf Additive, welche sich aus langer Erfahrung für den menschlichen Verzehr eignen und welche in von der U.S. Food and Drug Administration aktuell gehaltenen Listen angeführt sind (siehe http://www.fda.aov/Food/FoodlnaredientsPackaaina/Generallv RecoanizedasSafeGRAS/GRASSubstancesSCQGSDatabase/ucm084104.htm).
Pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen im Zusammenhang mit dieser Erfindung umfassen auch dauerhafte oder entfembare implantierbare Medizinprodukte, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beschickt werden oder 30
TU001AT « · · ·· »« M t • f #t · · Φ · ··«
I I ·*···· « V • t > · · · t • · Ar· · ·· ♦ ♦ · M - ·· *· ···« auf welche diese über eine Oberflächenfixierung zur langsamen oder verzögerten Freisetzung aufgetragen werden.
Solche Medizinprodukte können fest (z. B. vaskuläre oder urethrale Stents, Katheder und Transplantate), halbfest oder gelatinös, optional resorbierbare biokompatible polymere Matrixeinlagen sein, welche entweder für die Einbringung in den Körper vorgeformt oder per Injektion subdermal, submucosal, subretinal, intravitreal, intramuskulär, oder intracerebroventriculär verabreicht werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen können auch die Form von flüssigen (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen), halbfesten (Cremen, Salben, Gelen) oder festen Präparaten (Tabletten, Pillen, Kapseln, Lutschtabletten, Suppositorien) haben oder in Form von dispergierbaren Feststoffen (Puder) vorliegen. Diese Darreichungsformen können mittels Methoden, welche auf dem Gebiet der Pharmazie gut etabliert und dokumentiert sind, wie z. B. beschrieben in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (ed. A. R.Gennard., 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000), hergestellt werden.
In einerweiteren Ausführungsform beinhaltet die Erfindung Methoden zur Behandlung von solchen Zuständen, von denen bekannt ist, dass sie durch die Inhibierung der Phosphodiestrase 5 verbessert werden können, indem eine therapeutische Menge eines überbrückten diazaheterozyclischen Analogons von Sildenafil und Vardenafil entsprechend der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten oder Solvaten dargereicht wird. Die erfindungsgemäßen Behandlungsmethoden umfassen die Herstellung des Kontaks des Säugetieres (inklusive des Menschen) mit einer definierten Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Begriffe “verbessern” und “behandeln” können in diesem Zusammenhang austauschbar verwendet werden und umfassen sowohl therapeutische als auch prophylaktische Aktionen, welche dazu dienen, das Entstehen der Krankheit oder der Störung bzw. deren Symptome (d.h., ein Zustand, welcher die normale Funktion einer Zelle, eines Gewebes, eines Organes oder eines Organsystems beeinflusst) zu unterdrücken, zu vermindern oder abzumildem, bzw. die nachteilige Zunahme oder
TU001AT m* · »# ·· «· · ···#·## k 9 ·9 I « »19 »·· 9 « 9 I * · · · t «•4*4·+·# · i« - flj« ♦* ♦· ···· «··
Verschlimmerung der Symptome aufzuhalten oder zu stabilisieren. Krankheiten oder Störungen, welche durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen sexuelle Dysfunktion, (insb. männliche erektile Dysfunktion), Prostataerkrankung, kardiovaskuläre Störungen (Herzmuskelerkrankung, systemische Hypertonie, pulmonale Hypertonie), Insulinresistenz, diabetische Komplikationen (diabetische Nephropatie, retinale Mikrozirkulationsstörung einschließlich diabetischer Retinapathie und diabetischem Makulaödem), Hautgeschwüre und Fibrosen, Depigmentierungsstörungen der Haut, peripheren Schmerz (einschließlich Arthroseschmerzen), polyzystisches Ovarialsyndrom, psychiatrische Krankheiten (insbesondere schizophrenoforme Störungen) und Leiden, die durch eine temporäre Öffnung der Blut-Hirn-Schranke gebessert werden können.
Die Auswahl der pharmazeutischen Darreichungsform, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthält und deren Verabreichungsweg zum menschlichen oder anderen Säugetierkörper hängt von der Behandlungsart ab. Unter „Darreichungsform“ wird die Art der Einbringung der pharmazeutischen Zubereitung in oder auf den zu behandelnden Organismus verstanden, welche eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthält. Nicht einschränkende Beispiele solcher Anwendungsformen umfassen perorale Darreichung in den Verdauungstrakt; Infusionen in Blutgefäße, in zerebrale Vesikel oder in die Harnblase; Injektion in ein Gewebe oder in ein abgeschlossenes Körperkompartiment (im speziellen in das posteriore Augensegment); äußerliche Verabreichung auf die Haut oder Schleimhaut, inklusive transdermale, buccale, intranasale, vaginale, rektale oder okuläre Anwendung; oder pulmonale Verabreichung durch Inhalation.
Infundierbare pharmazeutische Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch kontrollierte Freisetzung mittels mechanischer Hilfsmittel wie intravaskuläre oder intrazerebroventrikuläre Infusionspumpen verabreicht werden. In einem Aspekt können diese Infusionspumpen programmiert werden, sodass vorgegebene Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen in vorgegebenen Intervallen freigesetzt werden. In einem anderen Aspekt können die Infusionspumpen mit einem dynamischen elektronischen Feedback-System verbunden sein, welche einen Sensor enthalten, welcher die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Abhängigkeit von deren Konzentration in jenem Körperteil, in den die
TU001AT * · ·* « · · · ·»· * · · Φ · ·«« ψ 9 • * Λ^Α · · · · · ψ • * “Wn“ · · · ·»«· · · φ
Verbindungen freigesetzt werden sollen, oder in Abhängigkeit eines anderen chemischen oder physikalischen Parameters von physiologischer Relevanz bewirkt.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen könnten eine geringe Löslichkeit und Auflösungsrate in physiologischen Körperflüssigkeiten und somit eine verringerte Bioverfügbarkeit aufweisen. Derartige erfindungsgemäße Verbindungen können auch in fein verteilter Form (mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 10 pm bzw. bis zu 5 pm) oder als Nanopartikel-Zubereitungen (mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als ca. 2 pm) verabreicht werden, wobei allenfalls ein Oberflächen-Stabilisator zur Anwendung kommt, der an die Oberfläche dieser Partikel adsorbiert oder assoziiert ist. Solche fein verteilten Partikel oder Nanopartikel können amorph, als (semi)kristalline Phase oder als Mischungen von diesen vorliegen.
Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Verbindungen und jene des festen Carriers oder Oberflächenstabilisators können auf das angestrebte Niveau durch konventionelle Methoden, wie z. B. durch Vermahlung in einer Luftstrahlmühle, Kugelmühle oder Vibratormühle, durch Mikro-Fällung, Sprühtrocknung, Lyophilisieren oder Rekristallisation aus superkritischen Medien gebracht werden.
Fein- oder nanoverteilte erfindungsgemäße Darreichungsformen, können weiters in Zerstäubern in Form inhalierbarer Aerosole oder Dispersionen in wässrigen, organischen oder organisch-wässrigen Medien angewendet werden. Desweiteren können fein- oder nanoverteilte erfindungsgemäße Verbindungen in Form von Gelatine- oder Plastik-Kapseln oder Blistern oder als Trockenpulverfür Inhalationsapparate oder in einem Reservoir für einen Mehrfachdosierungs-Inhalationsapparat zur Anwendung kommen.
In einer Ausführung umfasst die Erfindung Methoden zur Herstellung von PDE5-Hemmer welche einen Diazabicyclo- bzw. Diazaspiro-alkanrest enthalten entsprechend der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und polymorphen Formen und Lösungen.
Zahlreiche Methoden zur Herstellung von Sildenafil bzw. von Zwischenprodukten zur Herstellung von Sildenafil sind bekannt, u.a. jene, welche in
TU001AT
W02007/141805, W02008/074194, W02008/074512 und WO2008/152177 beschreiben sind. Weiters sind zahlreiche Methoden zur Herstellung von Vardenafil und dessen Zwischenprodukten bekannt, u.a. jene welche in W02006/127368, W02009/030095 und W02009/082845 beschrieben sind.
Ohne Beschränkung auf den hier angegebenen Syntheseweg, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch nukleophile Substitution von Sulfonsäurechloriden (III) mit Basen der allgemeinen Formel (IV) gemäß folgender Reaktion hergestellt, wobei die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben:
(IV) (III) (II)
Details der verschiedenen Auführungsformen der Erfindung werden in den nachstehenden Beispielen offengelegt. Besondere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden durch die Beschreibungen und die Patentansprüche geoffenbart.
Beispiele
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die unterschiedlichen Diazabicycloalkane, welche in den folgenden Synthesen verwendet warden, sind entweder kommerziell erhältlich oder literaturbekannt.
Allgemeine ArbeitsvorschrifM: 0.250 mmol des Diazabicycloalkans wurde zu einer Lösung von 0.245 mmol des entsprechenden Benzolsulfonylchlorids (A oder B, siehe oben) und 0.245 mmol Triethylamin in 20mL trockenem Dichlormethan unter Argon bei RT (Raumtemperatur) zugefügt und die Lösung 4-16 h lang gerüht. Nach Zufügen von 50 mL Dichlormethan wurde zweimal mit je 50 mL gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie 50 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Falls das so erhaltene Produkt unrein war TU001AT wurde es durch Radialchromatographie mit Ethylacetat: Methanol: 28% Ammoniak im Verhältnis von 9:1:0.4 gereinigt.
Beispiel 1 5-[2-Ethoxy-5-[([1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl)sulfonyl] phenyl]-1,6-dihydro-1-methyi-3-propyl- 7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zu einer Lösung von 0.100g (0.243 mmol) 3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c/]pyrimidin-5-yl)-4 ethoxybenzensulfonylchlorid in 10 mL trockenem Dichlormethan wurden unter Argon 0.0821g (0.300 mmol, 1.23 eq) (1S,4S) 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan Dihydrobromid sowie eine Lösung von 0.0501g (0.495 mmol, 2.03 eq) trockenem Triethylamine in 5mL trockenem Dichloromethan zugefügt und die Lösung bei RT unter Argon 16 h gerührt wobei gemäß Dünnschichtchromatographie der Umsatz praktisch vollständig war. Aufarbeitung gemäß allgemeiner Arbeitsvorschrift 1 ergab 0.115g des Produktes (97 %). 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 10.94 (s breit, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.85 (dd, J=2.3Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1HJ4.33 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.57 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.37 (s breit, 1H), 3.04 (dd, J=1.7Hz, J=9.7Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.85 (s breit, 1H), 2.68 (d, J=9.9Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (sextet, J=7.4Hz, 2H), 1.74 (d, J=9.9Hz, 1H), 1.59 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.24 (d, J=9.9Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.3, 153.7, 146.8, 146.6, 138.3, 136.7,
27.7, 22.2, 14.5, 14.0.
Beispiel 2 5-[2-Ethoxy-5-[([rac.]-9-methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonanyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1 -methyl-3-propyl- 7H-pyrazo!o[4,3-d]pyrimidin-7-on
XI
TU001AT
Herstellung gemäß allgemeiner Arbeitsvorschrift 1 mit 0.0778g (0.365 mmol) rac. 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan Dihydrochlorid ergab 0.121g (0.235 mol, 97%) des Produktes. 5 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 10.93 (s breit, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.5Hz, J=8.7Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.29 (t breit, J=7.8Hz, 1H), 3.23 (d breit, J=7.6Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.82(sextet, J=7.5Hz, 2H), 10 1.78-1.70 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.0, 153.7, 146.8, 146.6, 138.3, 132.4, 130.8, 130.0, 124.4, 121.1, 113.1,65.9, 63.2, 55.2,46.8, 43.5, 38.2, 35.2, 31.9, 27.7, 26.0, 22.2, 14.5, 14.1. 15 Beispiel 3 5-[2-Ethoxy-5-[([rac.j-10-methyl-3,10-diazabicyclo[4.3.1 ]decanyl)sulfonyl] phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Herstellung gemäß allgemeiner Arbeitsvorschrift 1 mit 0.104g (0.674 mmol, 2.8 20 eq) 10-Methyl-3,10-diazabicylco[4.3.1]decan ergab 0.116g (0.219 mmol, 90%) des Produktes. 1HNMR (δ ppm, CDCI3,400MHz) 10.99-10.83 (s breit, 1H), 8.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.5Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 2H),
TU001AT
• · Q · · · v ρφ— » ·
4.24 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.23 (dd, J=4.2Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.49-1.78 (m, 5H), 1.60 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.31-1.21 (d breit, J=12.7Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3j 100MHz) 159.1, 153.7, 146.9, 146.7, 138.4, 132.6, 131.0, 130.1, 124.5, 121.0, 113.3, 66.1, 56.0, 54.4, 52.0, 47.3, 43.1, 38.2, 32.8, 27.7, 26.9, 25.0, 22.4, 15.8, 14.5, 14.1.
Folgende Beispiele wurden ebenfalls gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 hergestellt.
Beispiel 4 5-[2-Ethoxy-5-[(10-methyl-9,10-diazatricyclo[4.2.1.1 2,5]decanyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Ausbeute: 93 % MP: 172-174°C. 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 10.85 (s breit, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.2Hz, J=8.7Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 4H), 1.79 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.54 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR(ö ppm, CDCI3i 100MHz) 159.0, 153.7, 146.9, 146.7, 138.4, 133.7, 130.6, 130.1, 124.4, 120.9, 113.0, 67.1,66.1,63.3, 41.1, 38.2, 29.7, 29.3, 24.5, 22.3, 14.5, 14.0. HRMS m/z 527.2439 (M+1).
TU001AT
Beispiel 5 5-[2-Ethoxy-5-[(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl- 7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
5 Ausbeute: 95 % MP: 129°C (Zers.) 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 11.17 (s breit, 1H), 8,47-8.43 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2.4Hz, J=8.7Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.7Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.14 (d, J=2.5Hz, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.05 (s breit, 2H), 7.80 (dot, J=2.4Hz, J=8.0Hz, 2H), 10 2.57 (d breit, J=10.5Hz, 2H), 2.09 (d, J=2.3Hz, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 3H), 0.91 (dot, J=2.3Hz, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.4, 154.0, 146.7, 138.4, 131.4, 130.6, 128.7, 124.4, 121.5, 112.9, 65.8, 60.5, 51.9, 40.7, 38.1, 27.6, 24.8, 22.5, 22.2, 14.4, 13.9. 15
Beispiel 6 5-[2-Ethoxy-5-[([1R,4R)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl)sulfonyl] phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
20 Ausbeute: 96 % MP:140-143°C bei 98% HPLC Reinheit 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 10.90 (s breit, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.17 (s, 3H),
TU001AT • · 2.53 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.34 (s breit, 1H), 2.99 (d, J=9.8Hz, 1H), 2.84 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.81 (d J=2.3Hz, 1H), 2.65 (d, H=9.9Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.77 (sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (d breit, J=10.1Hz, 1H), 1.54 (t, J=6.9Hz, 2H), 1.19 (d breit, J=10.1Hz, 1H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H). 13CNMR ( δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.3, 153.7, 146.8, 146.6, 138.3 131.8, 131.2, 130.5, 124.4, 121.3, 113.2, 66.0, 63.1, 61.5, 61.0, 50.0, 40.3, 38.2, 35.2, 27.7, 22.2, 14.5, 14.0. HRMS m/z 487.2125 (M+1).
Beispiel 7 2-[2-Ethoxy-5-[(9-ethyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1 ]nonan-1 -yl)sulfonyl]phenyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1 H)-on
Ausbeute: 86 % MP 169-170°C (Zers.) beige fest 1HNMR ( δ ppm, CDCI3, 400MHz) 8.32 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.0Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.55 (dd, J=5.2Hz, J=13.6Hz, 1H), 3.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.70 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.48 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 6H). 13CNMR (δ ppm, CDCls, 100MHz) 159.5, 155.0, 146.3, 144.8, 140.1, 132.5, 131.6, 129.2, 118.7, 113.6, 113.0, 65.9, 63.4, 60.4, 56.1,49.3, 47.0, 36.0, 32.5, 29.7, 28.0, 26.7, 21.0, 14.9, 14.5, 14.0. HRMS m/z 529.2607 (M+1).
TU001AT • · * · «t Μ • I Μ · · * * « * * »··«** *
Beispiel 8 2-[2-Ethoxy-5-[(10-ethyl-3,10-diazabicyclo[4.3.1]decan-1-yl)sulfonyl]phenyl]-5-methy!-7-propylimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4(1 H)-on
5 Ausbeute: 76 %
MP: 178-181°C 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 8.33 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.2Hz, J=8.8Hz), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H)t 3.00-2.82 (m, 4H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.09-10 1.91 (m, 2H), 1.79 (sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.46-1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.0Hz, 3H). 13CNMR (δ ppm, CDCh, 100MHz) 159.5, 155.0, 146.3,145.0,140.1, 132.6, 131.8, 129.3, 118.7, 113.6, 112.8, 65.8, 54.1,52.3, 51.3,48.0, 47.1,32.6, 30.3, 28.0, 26.9, 25.1, 20.9, 15.9, 14.5, 14.4, 14.0. 15 HRMS m/z 543.2749 (M+1).
Beispiel 9 2-[2-Ethoxy-5-[(8-ethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)sulfonyl]phenyl]-5- methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-on
Ausbeute: 61 % MP: 196-200X (Zers.) 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 9.92 (s breit, 1H), 8.26 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.0Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.23 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.39 (dd,
TU001AT
J=0.8Hz, J=10.4Hz, 2H), 3.19 (s breit, 2H), 2.90 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.58 (d, J=10.3Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (q. J=7.2Hz, 2H), 1.92-1.72 (m, 6H), 1.49 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.98-0.89 (m, 6H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.8, 155.0, 146.3, 144.8, 140.1, 132.2, 130.0, 129.4, 118.9, 113.6, 112.9, 65.9, 58.3, 52.2, 46.6, 27.9, 25.1, 20.9, 14.5, 14.4, 14.0, 13.3. HRMS m/z 515.2445 (M+1).
Beispiel 10 2-[2-Ethoxy-5-[([1 S,4S] 5-ethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)sulfonyl] phenyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1 H)-on
Ausbeute: 71 % MP: 135-140°C (Zers.) 1HNMR (δ ppm, CDCI3, 400MHz) 8.35 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.24 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.49 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.58 (d, J=10.1Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 1.79 (sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.67 (d, J=9.9Hz, 1H), 1.48 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.17 (d, J=9.4Hz, 1H), 1.00-0.88 (m, 6H). 13CNMR (δ ppm, CDCI3, 100MHz) 159.8, 155.1, 146.3, 144.8, 140.1, 132.0, 131.7, 129.8, 119.0, 113.6, 113.0, 65.9, 60.9, 60.6, 59.4, 50.1,47.4, 35.3, 27.9, 20.9, 14.5, 14.4, 14.1, 13.9. HRMS m/z 501.2280 (M+1).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Citrat-Salzen
Die entsprechende freie Base und Citronensäure wurden im molaren Verhältnis 1:1 in Aceton gelöst und 5-30 Min. unter Rückfluß erhitzt und anschließend das
TU001AT ·* · φ φ φ Φ φφ φ φ φφφφ φφ φ φφ· φ · φφ φφφφ # φ φ φ Φ φ φ φ # φ φ «οΦ Φ Φ Φ φ φ ΦΦ lil)'** ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Falls das Citrat nicht als Feststoff vorlag wurde das Rohprodukt mit Methanol digeriert und so Feststoff erhalten.
Bestimmung der in vitro Phosphodiesesterase Hemmung 5 Die Untersuchungen erfolgten durch Cerep in Frankreich an Lysaten aus humanen recombinanten HEK-293 Zellen entsprechend Weishaar, R.E et al. (1986) Biochem. Pharmacol., 35: 787-800. Die Aktivitäten an PDE5, PDE6 und PDE11A und PDE1B werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß nachfolgender Tabelle gehemmt, wobei zum Vergleich die Werte für Vardenafil und Sildenafil 10 angegeben werden:
Tabelle 1: PDE Hemmung
Beispiel Nr. PDE5 %lnhibition bei 0.5 nM PDE5 EC50 [nM] PDE6 %lnhibition bei 5 nM PDE11A %lnhibition bei 500 nM PDE1B %lnhibition bei 500 nM 1 68 0,36 15 16 10 2 33 - - - - 3 32 - - - - 4 75 0,22 57 14 -1 5 38 - - - - 6 25 - - _ - 7 Θ6 0,11 70 54 15 8 81 0,16 60 42 31 9 90 0,09 59 58 28 10 81 0,13 57 62 26 Vardenafil 71 0,20 12 9 19 Sildenafil 24 1,52 19 -1 22
Claims (14)
- TU001AT ♦Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) XR 5 worin A ein bicyclischer Heterozyklus, und X O oder S, und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander von H, Ci-eAlkyl, C7.ioAralkyl oder Cß-ioHeteroaralkyl, und 10 R1 ein Rest der Formel (II),worin Y C oder N, und R4 Ci_sAlkyl oder Ci_4Alkoxyalkyl, und 15 B bicyclisches oder spiro-Heterocycloalkyl, und R5 Ci.gAlkyl oder Cz.-ioAralkyl bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: TU001ATund R1, R2, R3 und X wie vorstehend definiert sind.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R2 Methyl und R3 Propyl bedeuten.
- 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, wobei X O bedeutet. 10
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, wobei B einen Diazabicyclo- oder Diazaspiroring darstellt.
- 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, wobei R4 Ethyl oder 15 Methoxypropyl bedeutet.
- 7. Verbindungen, oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel. 8. Verbindungen, oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel mit PDE5 inhibierender Wirkung. NACHG ΕΓΖ: Z' IT TU001AT Mit ·· ·· • mm ···· · ···· *····· .· : * mm mm mm m · . M II ·· · ···· ·· · · * 2012-07-09 -27- 9. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von männlichen Erektionsstörungen oder vorzeitiger Ejakulation, weiblicher sexueller Dysfunktion, Frühgeburten, Dysmenorrhö , gutartige Hyperplasie der Prostata, Blasenentleerungsstörung, Inkontinenz, instabiler und Varia nt-(Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonale Hypertonie, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, ischämischen Schlaganfall, peripher arteriosklerotische Gefäßerkrankung, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis,, Glaukom, retinale mikrovaskuläre Erkrankung, Schmerzen, die von degenerativen Gelenkerkrankungen, Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet, Depigmentierungsstörungen der Haut, Schizophrenie, Zuständen, die die vorübergehende Öffnung der Blut-Hirn-Schranke erfordern, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze. 11. Pharmazeutische Präparation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens eine weitere, von Formel (I) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei Y C bedeutet.
- 8. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TU001AT
- 9. Verbindungen, oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
- 10. Verbindungen, oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel mit PDE5 inhibierender Wirkung. TU001AT «· * Μ · · ·· · • · tl * · · · ·#* • « ···«·« * I · · « * · * » • * «7* · · · · · ·· »lf - Μ ··»« ··«
- 11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 oder deren pharmazeutisch wirksamen Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- 12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von männlichen Erektionsstörungen oder vorzeitiger Ejakulation, weiblicher sexueller Dysfunktion, Frühgeburten, Dysmenorrhö , gutartige Hyperplasie der Prostata, Blasenentleerungsstörung, Inkontinenz, instabiler und Variant-(Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonale Hypertonie, kongestivem Herzversagen, Atherosklerose, ischämischen Schlaganfall, peripher arteriosklerotische Gefäßerkrankung, Zuständen einer verringerten Durchgängigkeit der Blutgefäße, chronischem Asthma, Bronchitis, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis,, Glaukom, retinale mikrovaskuläre Erkrankung, Schmerzen, die von degenerativen Gelenkerkrankungen, Krankheiten, die durch Störungen der Darmmotilität gekennzeichnet, Depigmentierungsstörungen der Haut, Schizophrenie, Zuständen, die die vorübergehende Öffnung der Blut-Him-Schranke erfordern, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.
- 13. Pharmazeutische Präparation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 und mindestens eine weitere, von Formel (I) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgmeinen Formel III zu einer Verbindung der allgmeinen Formel II umgesetzt wird, wobei die A, B, R4 und R5 die die in den Ansprüchen 1 bis 7 -28-. TU001AT ·* angegebenen Bedeutung aufweisen. R5(III) (IV) TU001AT «· 4« ·* I · · · · I · · · · · · » ♦ · · · * I · · · · « «» ♦♦ ♦· • *·· • I 4 2012-07-09 -24- Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) X(l) worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausNN' . I I ,N R2R1 R3und X O oder S, und 10 R2 und R5 jeweils unabhängig voneinander von H, Ci-6Alkyl, C7-ioAralkyl oder Ce-1 oHeteroara Ikyl, und R1 ein Rest der Formel (II),(II) worin 15 Y C oder N, und R4 Ci.6Alkyl oder Ci VVIkoxyalkyl, und B Diazabicycloalkyl, Diazatricycloalkyl oder Diazaspiroalkyl, und R5 Ci-sAlkyl oder C7-ioAralkyl bedeuten, und wobei für den Fall, dass A lmidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-on darstellt und NACHGEREICH'; TU001AT 2012-07-09 <1 ·· ·· ···· ♦· ·· ··. ·· ·* ·· . · · · ··· · · ··· • ·· ·· * : .· ; ; ·.***··* · ···· ·· -25- der Ring B Diazabicycloalkyl ist, dann bedeutet R5 C3-5Alkyl oder C7-ioAralkyl; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 5 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 Methyl und R3 Propyl bedeuten. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X 0 bedeutet. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 3, wobei R4 Ethyl oder Methoxypropyl bedeutet. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, wobei Y C bedeutet. 6. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NACHGER r· k·! «i i> * i TU001AT 2012-07-09 • · • « · «
- 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)/tnit einer Verbindung der allgmeinen Formel III zu einer Verbindung der allgmeinen Formel II NACHGEREICMT 5 TU001AT ** ·* * · t · · • t · * · · *· ··» -28- «* m·· ·· • « · ♦ • · ··· • · · ♦ • · · · • ·**· *· 2012-07-09 umgesetzt wird,wobei A, B, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen aufweisen. NACHGERi
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ATA1536/2011A AT512084A1 (de) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
| PCT/EP2012/070682 WO2013057205A1 (de) | 2011-10-20 | 2012-10-18 | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ATA1536/2011A AT512084A1 (de) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT512084A1 true AT512084A1 (de) | 2013-05-15 |
Family
ID=47049168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ATA1536/2011A AT512084A1 (de) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT512084A1 (de) |
| WO (1) | WO2013057205A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113493459B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-12-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| EP0995750A1 (de) * | 1998-10-23 | 2000-04-26 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone, CGMP PDE5 Inhibitoren, zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen |
| WO2001094350A1 (en) * | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Almirall Prodesfarma S.A. | 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives |
| EP1199070A2 (de) * | 2000-10-20 | 2002-04-24 | Pfizer Limited | Verwendung von PDE V Hemmern zur Verbesserung der Fruchtbarkeit in Säugetieren |
| WO2011126250A2 (ko) * | 2010-04-05 | 2011-10-13 | 에스케이케미칼 주식회사 | Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU3621097A (en) | 1997-07-09 | 1999-02-08 | Wolf-Georg Forssmann | Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases |
| WO2000044363A2 (en) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Sepracor Inc. | Desmethylsildenafil compositions and uses for treating angina and erectile dysfunctions |
| EP1097911A3 (de) | 1999-11-05 | 2003-12-10 | Lo Scalino S.R.L. | Verzierte keramische Fliesen, Vorrichtung und Verfahren zu deren Dekoration |
| GB0000561D0 (en) | 2000-01-11 | 2000-03-01 | Pfizer Ltd | Treatment of diabetic ulcers |
| HUP0300725A3 (en) | 2000-08-11 | 2005-11-28 | Pfizer | Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors |
| GB0020588D0 (en) | 2000-08-21 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Treatment of wounds |
| GB0028245D0 (en) | 2000-11-20 | 2001-01-03 | Pfizer Ltd | New therapeutic use |
| JP2004527476A (ja) | 2001-02-02 | 2004-09-09 | ファイザー・インク | 真性糖尿病の処置 |
| DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| GB0202254D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
| WO2003066061A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Pfizer Limited | Use of pde5 inhibitors such as sildenafil in the treatment of polycystic ovary syndrome |
| WO2003101276A2 (en) | 2002-05-22 | 2003-12-11 | Virginia Commonwealth University | Protective effects of pde-5 inhibitors |
| JP4838792B2 (ja) | 2004-03-05 | 2011-12-14 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ５阻害剤のための新規の使用 |
| WO2006018088A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Switch Biotech Ag | Use of a pde 5 inhibitor for treating and preventing hypopigmentary disorders |
| WO2006091542A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of sildenafil, vardenafil and other 5-phosphodiesterase inhibitors to enhance permeability of the abnormal blood-brain barrier |
| US20060235005A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Oak Labs, Corp. | Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia |
| WO2006127368A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Lexicon Genetics Incorporated | Methods for synthesizing imidazotriazinones |
| WO2007010337A2 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Proxomed Medizintechnik Gmbh | Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von adipositas, sowie abgabesysteme für dieselben |
| WO2007141805A2 (en) | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Matrix Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sildenafil citrate |
| WO2008074194A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | A process for the preparation of sildenafil and the intermediates thereof |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| EA201070056A1 (ru) | 2007-06-26 | 2010-06-30 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | N-оксид силденафила в качестве пролекарства |
| CN101965348B (zh) | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| US20090131442A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Joseph Bernstein | Method of Treating Bone Pain Caused by Osteoarthritis |
| US8410098B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-04-02 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)sulfonylphenyl)-4,5-dihydro-5-OXO-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| CN102382129B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| CN102372730B (zh) | 2010-08-19 | 2014-03-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
-
2011
- 2011-10-20 AT ATA1536/2011A patent/AT512084A1/de not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-18 WO PCT/EP2012/070682 patent/WO2013057205A1/de not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| EP0995750A1 (de) * | 1998-10-23 | 2000-04-26 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone, CGMP PDE5 Inhibitoren, zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen |
| WO2001094350A1 (en) * | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Almirall Prodesfarma S.A. | 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives |
| EP1199070A2 (de) * | 2000-10-20 | 2002-04-24 | Pfizer Limited | Verwendung von PDE V Hemmern zur Verbesserung der Fruchtbarkeit in Säugetieren |
| WO2011126250A2 (ko) * | 2010-04-05 | 2011-10-13 | 에스케이케미칼 주식회사 | Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kumar, Rajesh et al, A highly efficient sy * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013057205A1 (de) | 2013-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2699578B1 (de) | Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung | |
| EP2705037B1 (de) | Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung | |
| EP2729476B1 (de) | Heteroaryl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase | |
| EP2822951B1 (de) | Substituierte azabicyclen und ihre verwendung | |
| EP2751106B1 (de) | Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung | |
| DE602004010708T2 (de) | Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen | |
| DE102012200352A1 (de) | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung | |
| EP2682394A1 (de) | 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen | |
| EP2187888B1 (de) | Bicyclische amide zur verbesserung der glutaminergen synaptischen antworten | |
| CA3144113A1 (en) | Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis | |
| EP2961755A1 (de) | Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung | |
| DE102012200349A1 (de) | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung | |
| KR20200014915A (ko) | 디아자비시클릭 치환된 이미다조피리미딘 및 호흡 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| DE10232571A1 (de) | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate | |
| ES2968824T3 (es) | Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa | |
| EP2125812B2 (de) | VERWENDUNG VON ß-CARBOLINEN ZUR BEHANDLUNG VON NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN | |
| CN113698345B (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| EP2233140A1 (de) | Amides bicycliques pour améliorer les réponses synaptiques glutamatergiques | |
| US20090105277A1 (en) | Agent for preventing and/or treating movement disorder | |
| EP1485057B9 (de) | Derivate von aza-spiroverbindungen zur behandlung von schmerzen | |
| JP2020500920A (ja) | 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 | |
| AT512084A1 (de) | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren | |
| CN100379744C (zh) | 抗组胺药快速降低高颅内压的用途 | |
| DE102011075399A1 (de) | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REJ | Rejection |
Effective date: 20160515 |