AT517992A2

AT517992A2 - Composition containing methotrexate

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Publication number: AT517992A2
Application number: ATA50120/2017A
Authority: AT
Original assignee: Dr Peter Matt
Priority date: 2017-02-14
Filing date: 2017-02-14
Publication date: 2017-06-15

Abstract

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Methotrexat als Wirkstoff, gelöst in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Methotrexat-Konzentration 40,0 – 43,0 mg / ml oder 61,0 – 63,0 mg / ml, insbesondere 41,66 mg / ml oder 62,50 mg / ml, beträgt.The invention relates to a liquid pharmaceutical composition comprising methotrexate as active ingredient, dissolved in a physiologically acceptable solvent, characterized in that the methotrexate concentration 40.0-43.0 mg / ml or 61.0- 63.0 mg / ml, in particular 41.66 mg / ml or 62.50 mg / ml.

Description

Zusammensetzung enthaltend MethotrexatComposition containing methotrexate

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Methotrexat als Wirkstoff, gelöst in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel.The invention relates to a liquid pharmaceutical composition comprising methotrexate as active ingredient, dissolved in a physiologically acceptable solvent.

Methotrexat ist ein pharmazeutischer Wirkstoff mit der Summenformel C20H22N8O5 und einer molaren Masse von 454,44 g/mol. Der Arzneistoff gehört zu den Folsäure-Antagonisten und hemmt als solcher die Dihydrofolat-Reduktose (DHFR), indem er irreversibel an das Enzym bindet. Dadurch wird die Umwandlung von Dihydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure gehemmt und in der Folge die Biosynthese von Purinen und Thymidinen. Da diese Bausteine zur Neusynthese der DNA und RNA benötigt werden, hemmt Methotrexat in toto die Teilung und Proliferation von Zellen. Darüber hinaus hemmt Methotrexat weitere von Folsäure abhängige Enzyme und führt in der Folge ebenfalls zu einer Hemmung der Zellproliferation und zu einer Immunsuppression.Methotrexate is a pharmaceutical compound with the molecular formula C20H22N8O5 and a molar mass of 454.44 g / mol. The drug belongs to the folic acid antagonists and as such inhibits dihydrofolate reductose (DHFR) by irreversibly binding to the enzyme. This inhibits the conversion of dihydrofolic acid to tetrahydrofolic acid and subsequently biosynthesis of purines and thymidines. Because these building blocks are needed for the new synthesis of DNA and RNA, methotrexate in toto inhibits the division and proliferation of cells. In addition, methotrexate inhibits other folate-dependent enzymes and subsequently leads to inhibition of cell proliferation and immunosuppression.

Aufgrund dieses biochemischen Mechanismus und seines Wirkungsspektrums wurde und wird Methotrexat bei Erkrankungen eingesetzt, bei denen eine Hemmung der Teilung und Proliferation von Zellen erwünscht ist. Wegen der Irreversibilität des Wirkmechanismus erfolgt die Behandlung in aller Regel einmal wöchentlich, entweder oral oder parenteral.Because of this biochemical mechanism and its spectrum of activity, methotrexate has been and will be used in diseases where inhibition of cell division and proliferation is desired. Because of the irreversibility of the mechanism of action, the treatment is usually once a week, either orally or parenterally.

In hohen Dosen von bis zu mehreren Gramm / Woche wird Methotrexat zur Behandlung maligner Tumoren und Hämoplastosen eingesetzt, insbesondere beim Mammakarzinom, beim Urothelkarzinom, bei ZNS Tumoren, beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und beim Lungenkarzinom. Während die Verwendung in diesen Indikationen zurückgegangen ist, ist die Substanz bei der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie, insbesondere bei Kindern, weiterhin von Bedeutung.Methotrexate is used in high doses of up to several grams / week for the treatment of malignant tumors and hemoplasmas, especially in breast, urothelial, CNS, small cell lung and lung cancers. While use in these indications has decreased, the substance continues to be of importance in the treatment of acute lymphoblastic leukemia, particularly in children.

In wesentlich niedrigeren Dosierungen von weniger als 50 mg / Woche wird die Substanz zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Wichtige und nicht einschränkende Beispiele solcher entzündlichen Autoimmunerkrankungen sind Multiple Sklerose, verschiedene Formen der Psoriasis, insbesondere Psoriasis Arthritis und Psoriasis vulgaris, Vasklitiden, Kollagenosen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Asthma bronchiale, Morbus Bechterew, und Gelenkarthrosen. Die wichtigste dieser Indikationen ist jedoch die Rheumatoide Arthritis, insbesondere auch in ihren juvenilen Ausprägungsformen, bei der Methotrexat in einer Dosierung von 5 - 30 mg / Woche das wichtigste Basistherapeutikum darstellt. Da die Rheumatoiden Arthritiden chronische Erkrankungen sind, deren Progression durch Methotrexat zwar verlangsamt wird, die aber nur in Ausnahmefällen endgültig geheilt werden können, erfolgt die Behandlung mit Methotrexat normalerweise über viele Jahre, oft auch lebenslänglich. Entsprechend hoch sind die Anforderungen an die Verträglichkeit der verwendeten Arzneimittel und an die Anwenderfreundlichkeit der Zubereitungen.At significantly lower doses of less than 50 mg / week, the substance is used to treat various inflammatory autoimmune diseases. Important and non-limiting examples of such autoimmune inflammatory diseases are multiple sclerosis, various forms of psoriasis, particularly psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris, vasclitides, collagenosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, bronchial asthma, ankylosing spondylitis, and articular arthrosis. However, the most important of these indications is rheumatoid arthritis, especially in its juvenile forms, in which methotrexate at a dose of 5 - 30 mg / week is the most important basic therapeutic. Since rheumatoid arthritides are chronic diseases whose progression is slowed by methotrexate, but which can only be cured definitively in exceptional cases, treatment with methotrexate usually takes many years, often for life. The requirements for the compatibility of the drugs used and the user-friendliness of the preparations are correspondingly high.

Je nach Art und Schwere der Erkrankung und nach der Konstitution des Patienten muss Methotrexat bei einmaliger, wöchentlicher Gabe individuell in einem breiten Dosisbereich von 5 - 40 mg dosiert werden. Methotrexat weist eine durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von 60 - 70 % auf und kann deshalb auch oral in Form von Tabletten oder Saft gegeben werden. Da die Bioverfügbarkeit aber relativ große interindividuelle Schwankungen aufweist, ist es schwierig, mit oralen Darreichungsformen zuverlässig den gewünschten Plasmaspiegel zu erreichen. In vielen Ländern haben sich deshalb als Alternative parenterale Darreichungsformen, insbesondere Fertigspritzen und Pen-Injektoren zur einmaligen oder mehrmaligen Applikation durchgesetzt. Mit diesen Darreichungsformen lassen sich nicht nur zuverlässigere Plasmaspiegel erreichen, sondern es wurde auch eine daraus folgende therapeutische Überlegenheit gezeigt.Depending on the nature and severity of the disease and on the constitution of the patient, methotrexate must be dosed individually once a week over a wide dose range of 5 - 40 mg. Methotrexate has an average oral bioavailability of 60-70% and can therefore be given orally in the form of tablets or juice. However, since bioavailability has relatively large interindividual variations, it is difficult to reliably achieve the desired plasma level with oral dosage forms. In many countries, therefore, as an alternative parenteral dosage forms, in particular pre-filled syringes and pen injectors for single or multiple applications have prevailed. Not only can these dosage forms achieve more reliable plasma levels, but also a consequent therapeutic superiority has been demonstrated.

Aus dem Stand der Technik bekannt sind flüssige, methotrexathaltige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung mit Wirkstoffkonzentrationen von 10 mg / ml (z.B. Metex® der Firma Medac) und von 25 mg / ml (z.B. Lanterel® der Firma Pfizer). Diese Lösungen werden üblicherweise subkutan appliziert, können aber in Ausnahmefällen auch intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Der Vorteil der subkutanen Injektion ist, dass die Resorption aus dem Unterhautfettgewebe langsamer erfolgt als aus dem Muskel, was die Verträglichkeit verbessert. Das maximale Injektionsvolumen ist dabei allerdings auf 1 bis 2 ml beschränkt und hängt sehr stark von der Konstitution des Patienten ab. Schlanke und untergewichtige Patienten und Kinder verfügen nur über eine sehr dünne Subkutis, was das mögliche Injektionsvolumen einschränkt. Außerdem besteht in diesen Fällen die Gefahr, die Subkutis mit der Kanüle zu durchstechen und versehentlich eine intramuskuläre Injektion zu setzen. Um die Injektion technisch zu erleichtern und um die Unannehmlichkeit für den Patienten möglichst klein zu halten, ist es deshalb wünschenswert, das Injektionsvolumen so gering als möglich zu halten.The prior art discloses liquid preparations containing methotrexate for parenteral administration with active compound concentrations of 10 mg / ml (for example Metex® from Medac) and 25 mg / ml (for example Lanterel® from Pfizer). These solutions are usually administered subcutaneously, but can also be administered in exceptional cases intramuscularly or intravenously. The advantage of subcutaneous injection is that the absorption from the subcutaneous fatty tissue is slower than from the muscle, which improves the tolerability. However, the maximum injection volume is limited to 1 to 2 ml and depends very much on the constitution of the patient. Lean and underweight patients and children have only a very thin subcutis, which limits the possible injection volume. In addition, there is a risk in these cases of piercing the subcutis with the cannula and accidentally taking an intramuscular injection. In order to facilitate the injection technically and to keep the discomfort for the patient as small as possible, it is therefore desirable to keep the injection volume as low as possible.

Einen fortgeschrittenen Stand der Technik stellen unter diesem Aspekt flüssige, methotrexathaltige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg / ml dar. Solche Zubereitungen werden in der EP 2 046 332 beschrieben und entsprechende Produkte werden auch in den Markt gebracht (z.B. unter dem Handelsnamen Metex®). Der Vorteil der erhöhten Konzentration von 50 mg / ml gegenüber dem vorhergehenden Stand der Technik besteht darin, dass sich das benötigte Injektionsvolumen entsprechend reduziert. Dies ist vor allem für die subkutane Injektion bedeutsam, bei der das Injektionsvolumen unter die Haut gebracht werden muss. Besonders wichtig und vorteilhaft ist ein geringes Injektionsvolumen bei Kindern und bei Patienten, die mit einer relativ hohen Dosierung behandelt werden, da die kleineren Injektionsvolumina leichter und schneller injiziert werden können und bei der Injektion weniger Schmerzen verursachen.An advanced state of the art in this aspect is liquid, methotrexate-containing preparations for parenteral use with an active ingredient concentration of 50 mg / ml. Such preparations are described in EP 2 046 332 and corresponding products are also placed on the market (eg under the trade name Metex®). The advantage of the increased concentration of 50 mg / ml over the prior art is that the required injection volume is correspondingly reduced. This is especially important for subcutaneous injection, where the injection volume must be placed under the skin. Particularly important and advantageous is a low injection volume in children and in patients treated with a relatively high dosage, since the smaller injection volumes can be injected easier and faster and cause less pain during the injection.

Aus dem Stand der Technik sind auch Wirkstofflösungen mit einer Konzentration von 100 mg/ml bekannt. Sie werden allerdings nur in den onkologischen Indikationen zur Verabreichung hoher Dosierungen verwendet und dienen dabei als Konzentrate zur Herstellung von Infusionslösungen mit einer Konzentration von 1 - 2 %. Für die direkte subkutane oder auch intramuskuläre Injektion kleiner Dosierungen bietet diese Konzentration keine Vorteile, einerseits weil die Lösung hyperton ist und deshalb Schmerzen bei der Injektion verursachen würde, andererseits weil die Injektionsvolumina in diese Fall so gering wären, dass eine ausreichend genau Dosierung bei geringen Dosierungen nicht möglich wäre.Also known from the prior art are drug solutions having a concentration of 100 mg / ml. However, they are only used in the oncological indications for the administration of high dosages and serve as concentrates for the preparation of infusion solutions with a concentration of 1 - 2%. For direct subcutaneous or intramuscular injection of small doses, this concentration offers no advantages, on the one hand because the solution is hypertonic and would therefore cause pain in the injection, on the other hand because the injection volumes in this case would be so low that a sufficiently accurate dosage at low dosages would not be possible.

Aus therapeutischer Sicht sollten es parenterale Methotrexat enthaltende Arzneimittel ermöglichen, Dosierungen zwischen 7,5 mg und 30,0 mg in Dosierungsintervallen von 2,5 mg zu realisieren. Wegen der niedrigen Applikationsmengen und der hohen Anforderung an die Dosiergenauigkeit kommen dafür in erster Linie einzeldosierte Arzneiformen, wie Fertigspritzen und Pen-Injektoren in Frage. Für Fälle, in denen der Patient das Medikament selbst anwendet, sind einzeldosierte Arzneiformen obligatorisch. Ein weiteres gewichtiges Argument für die Verwendung einzeldosierten Arzneiformen ist die Tatsache, dass Methotrexat gesetzlich zu den Zytostatika gerechnet wird, deren Handhabung mit hohen Auflagen versehen ist. Bereits das Aufziehen einer Spritze aus einer Durchstichflasche wäre als Handhabung eines Zytostatikums zu sehen und dürfte nur innerhalb einer speziellen Sicherheitswerkbank und mit weiteren Arbeitssicherheitsauflagen erfolgen. Die nötigen Einrichtungen für die Handhabung stehen beim Patienten, aber auch bei den meisten Apotheken und nicht onkologischen Praxen nicht zur Verfügung.From a therapeutic point of view, parenteral methotrexate-containing drugs should allow doses between 7.5 mg and 30.0 mg to be achieved at 2.5 mg dosing intervals. Because of the low application rates and the high demands on the dosing accuracy, single-dose dosage forms such as pre-filled syringes and pen injectors are the first choice. For cases in which the patient uses the drug itself, single-dose dosage forms are mandatory. Another important argument in favor of the use of single-dose dosage forms is the fact that methotrexate is legally expected to be a cytostatic drug whose handling is very time-consuming. Already pulling up a syringe from a vial would be seen as handling a cytostatic and should only be done within a special safety cabinet and with other work safety requirements. The necessary handling facilities are not available for the patient, but also for most pharmacies and non-oncological practices.

Fertigspritzen werden dem Anwender vorzugsweise zusammen mit Kanülen für die Subkutaninjektion zur Verfügung gestellt und sind ergonomisch so gestaltet, dass sie auch von Patienten mit eingeschränkter manueller Motorik leicht und fehlerfrei angewendet werden können. Fertigspritzen, die dafür gedacht sind, von medizinischem Personal verabreicht zu werden, können auch mit einem der dem Fachmann bekannten Nadelschutzsysteme ausgestattet sein.Pre-filled syringes are preferably provided to the user along with cannulas for subcutaneous injection and are ergonomically designed to be easily and error-free even by patients with limited manual motor skills. Pre-filled syringes intended to be administered by medical personnel may also be equipped with one of the needle protection systems known to those skilled in the art.

Weitere Handhabungsvorteile gegenüber Fertigspritzen bieten Pen-Injektoren (Pens), die eine feste Einmaldosis von beispielsweise 15 mg Methotrexat enthalten. Sie bestehen zum einen aus einem Vorratsgefäß für die Arzneistofflösung, üblicherweise einer Karpule (Zylinderampulle), das auf der einen Seite durch ein durchstechbares Septum aus Gummi und auf der anderen Seite durch einen beweglichen Stopfen verschlossen ist. Zum anderen bestehen sie aus einer Vorrichtung, die mit einem Adapter zum Anschluss einer Kanüle ausgestattet ist, wobei die Kanüle das Septum der Karpule durchsticht, und die eine Auslösevorrichtung beinhalten, deren Betätigung dazu führt, dass die Kanüle durch die Haut gestochen wird und der Inhalt der Karpule durch Vorschub des beweglichen Stopfens injiziert wird.Other handling advantages over pre-filled syringes include pen injectors (pens) containing a fixed single dose of, for example, 15 mg methotrexate. They consist on the one hand of a storage container for the drug solution, usually a carpule (cylinder ampoule), which is closed on one side by a pierceable septum made of rubber and on the other side by a movable plug. On the other hand, they consist of a device equipped with an adapter for connecting a cannula, the cannula puncturing the septum of the carpule, and containing a triggering device the actuation of which causes the cannula to be pricked through the skin and the contents the carpule is injected by advancing the movable plug.

Bei der Befüllung von Fertigspritzen oder Karpulen im Zuge der Herstellung, kann aus technischer Sicht eine Füllgenauigkeit von +/- 9 μΙ erreicht werden. Um bei dieser Füllgenauigkeit die pharmazeutisch gefordert Dosiergenauigkeit von 5 % zu erreichen, darf das Injektionsvolumen 180 μΙ, entsprechend 0,18 ml nicht unterschreiten. Um das Ziel einer sicheren und für den Patienten angenehmen, insbesondere schmerzarmen, subkutanen Injektion zu erreichen, sollte das Injektionsvolumen auf der anderen Seite 0,5 ml pro Einzeldosis nicht überschreiten.When filling pre-filled syringes or cartridges in the course of manufacture, a filling accuracy of +/- 9 μΙ can be achieved from a technical point of view. In order to achieve the pharmaceutically required dosing accuracy of 5% with this filling accuracy, the injection volume must not be less than 180 μΙ, corresponding to 0.18 ml. On the other hand, the injection volume on the other hand should not exceed 0.5 ml per single dose to achieve the goal of a safe and patient-friendly, especially low-pain, subcutaneous injection.

Darüber hinaus sollte die Arzneistofflösung isoton sein, um einen unnötigen osmotischen Schmerzreiz zu vermeiden.In addition, the drug solution should be isotonic to avoid unnecessary osmotic pain irritation.

Darüber hinaus sollte die Arzneistofflösung einen isohydrischen, das heißt annähernd plasmaequivalenten pH-Wert haben, der für eine gepufferte Lösung zwischen 6,9 und 7,9 liegen sollte und für eine ungepufferte Lösung zwischen 5 und 9.In addition, the drug solution should have an isohydric, i.e., approximately plasma equivalent, pH that should be between 6.9 and 7.9 for a buffered solution and between 5 and 9 for an unbuffered solution.

Da Puffersubstanzen zu einer Erhöhung der Osmolalität führen würden, würden sie die Konzentration an Wirkstoff reduzieren, die unter Einhaltung der Isotoniebedingung realisiert werden kann. Vorteilhaftenweise werden daher ungepufferte Lösungen verwendet, deren unter Verträglichkeits- und Stabilitätsgesichtspunkten optimaler pH-Wert nur unter Verwendung einer physiologisch geeigneten Base eingestellt wird. Dies soll allerdings, insbesondere bei der niedrig dosierten erfindungsgemäßen Lösung die Verwendung eines Puffers in geeigneter Pufferstärke und mit geeignetem pH-Wert nicht ausschließen. Möglich wäre beispielsweise der Einsatz eines Citrat-Puffers mit einem pH-Wert von 6,4 - 8,4 in einer Konzentration von 0,01 -0,1 M.Because buffering agents would increase osmolality, they would reduce the concentration of active ingredient that can be realized while maintaining the isotonicity condition. Advantageously, therefore, unbuffered solutions are used whose optimal pH value for compatibility and stability is set only by using a physiologically suitable base. However, this should not preclude the use of a buffer in a suitable buffer strength and with a suitable pH, in particular in the case of the low-dose solution according to the invention. For example, it would be possible to use a citrate buffer with a pH of 6.4-8.4 in a concentration of 0.01-0.1 M.

In einer speziellen Ausführungsform sollte die Arzneistofflösung darüber hinaus konserviert sein, um einzeldosierte Darreichungsformen in Mehrdosenbehältern realisieren zu können. Dazu geeignet sind Pen-Injektoren, die eine mehrfache Applikation ermöglichen, entweder einer festen Dosis oder von variablen Dosen. Dabei enthält das im Pen integrierte Vorratsgefäß für die Arzneistofflösung eine Menge an Arzneistofflösung, die für mehrere Applikationen ausreicht, und die Pen-Vorrichtung ist so ausgestaltet, dass eine mehrfache Bestätigung des Auslösemechanismus möglich ist. Nicht einschränkend könnte die Karpule beispielsweise 1 - 3 ml der Arzneistofflösung, entsprechend 20 - 200 mg Methotrexat, enthalten und für 6 - 12 Anwendungen ausgelegt sein. Da das übliche Applikationsintervall eine Woche beträgt, muss die Arzneistofflösung in diesem Fall konserviert sein, da die Zubereitung nach der Erstverletzung des sterilen Vorratsbehältnisses noch bis zu 3 Monate weiter verwendet werden soll.In a specific embodiment, the drug solution should moreover be preserved in order to be able to implement single-dose dosage forms in multidose containers. Pen-injectors suitable for multiple administration, either a fixed dose or variable doses, are suitable for this purpose. In this case, the pen solution reservoir integrated in the pen contains an amount of drug solution sufficient for several applications, and the pen device is designed to allow multiple confirmation of the triggering mechanism. By way of non-limiting example, the carpule could contain 1-3 ml of the drug solution, equivalent to 20-200 mg methotrexate, and be designed for 6-12 applications. Since the usual application interval is one week, the drug solution must be preserved in this case, since the preparation after the first injury of the sterile storage container for up to 3 months should continue to be used.

Die Möglichkeit Methotrexat mittels eines Pens mit variabler Dosierung zu verabreichen, erscheint insbesondere deshalb sehr vorteilhaft, da bei den Fertigspritzen und Pens mit fixer Dosierung zehn verschiedene Produkte benötigt würden, um den gesamten benötigen Dosierungsbereich abzudecken. Die aus dem Stand der Technik bekannten Pens mit einer fixen Einzeldosis von 15 mg (Methoject PEN 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen) stellen zwar das derzeit patientenfreundlichste Applikationssystem dar, können aber nur eingesetzt werden, wenn die Therapie eine stabile Dosierung von 15 mg / Woche vorsieht. Selbst in diesem Fall wird aber diese Dosierung normalerweise am Anfang der Therapie langsam aufgebaut, wobei mit einer Dosis von 7,5 mg begonnen wird und die Dosierung in Schritten von 2,5 mg langsam erhöht wird. Für die Gesamttherapie muss deshalb auch in diesem Fall mit einer Kombination verschieden dosierter Fertigspritzen und dem Pen mit fixer Dosierung gearbeitet werden. Ein Pen zur Mehrfachapplikation mit variabler Dosierung würde die Dosiseinstellung des Patienten wesentlich vereinfachen und wäre auch wirtschaftlich vorteilhaft.The possibility of administering methotrexate using a variable dose pens, in particular, appears very advantageous because the pre-filled and fixed-dose pens would require ten different products to cover the entire dosage range needed. Although the pens known from the prior art with a fixed single dose of 15 mg (Methoject PEN 15 mg solution for injection in a pre-filled pen) are currently the most patient-friendly administration system, they can only be used if the therapy has a stable dose of 15 mg / week provides. Even in this case, however, this dosage is usually slowly built up at the beginning of therapy, starting at a dose of 7.5 mg and gradually increasing the dosage in 2.5 mg increments. For this reason, a combination of different pre-filled syringes and a fixed-dose pen must be used in this case as well. A multiple dose multi-dose pen would greatly simplify the patient's dose setting and would also be economically advantageous.

Keine nach dem Stand der Technik bekannten Zubereitungen ist in der Lage, alle die genannten Anforderungen zu erfüllen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein System von Darreichungsformen zu entwickeln, das alle genannten Anforderungen erfüllt, - das also insbesondere alle Dosierungen zwischen 7,5 und 30,0 mg mit einem Injektionsvolumen zwischen 0,18 und 0.50 ml realisieren kann, - das isotone Arzneistofflösungen zur Verfügung stellt, - das Arzneistofflösungen mit einem geeigneten, isohydrischen pH-Wert zur Verfügung stellt, - das optional konservierte Arzneistofflösungen zur Verfügung stellt.No preparations known in the art are capable of meeting all of the stated requirements. The object of the present invention was therefore to develop a system of dosage forms which fulfills all of the stated requirements, ie which can realize in particular all dosages between 7.5 and 30.0 mg with an injection volume of between 0.18 and 0.50 ml, providing isotonic drug solutions, - providing drug solutions of suitable isohydric pH, - optionally providing preserved drug solutions.

Bereits die erste Anforderung, alle Dosierungen zwischen 7,5 und 30,0 mg mit einem Injektionsvolumen zwischen 0,18 und 0,50 ml zu realisieren, kann mit einer einzigen Wirkstofflösung nicht erreicht werden.Already the first requirement to realize all dosages between 7.5 and 30.0 mg with an injection volume between 0.18 and 0.50 ml, can not be achieved with a single drug solution.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Dabei ist vorgesehen, dass die Methotrexat-Konzentration in der Zusammensetzung 40,0 bis 43,0 mg / ml oder 61,0 bis 63,0 mg / ml ist. Insbesondere ist die Methotrexat-Konzentration in der Zusammensetzung 41,66 mg / ml oder 62,50 mg / ml.According to the invention this object is achieved by the characterizing features of claim 1. It is envisaged that the methotrexate concentration in the composition is 40.0 to 43.0 mg / ml or 61.0 to 63.0 mg / ml. In particular, the methotrexate concentration in the composition is 41.66 mg / ml or 62.50 mg / ml.

Das pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, Wasser für Injektionszwecke und Wasser umfassend Isotonisierungszusätze, insbesondere Kochsalz, in einer geeigneten Menge, sodass die gesamte Zusammensetzung isoton ist.The pharmaceutically acceptable solvent is preferably water, water for injections, and water comprising isotonizing additives, especially saline, in an appropriate amount such that the entire composition is isotonic.

Der pH-Wert der Zusammensetzung ist vorzugsweise pH = 5 - 9, vorzugsweise pH = 7,5 -8,5, besonders bevorzugt pH = 8,0.The pH of the composition is preferably pH = 5-9, preferably pH = 7.5-8.5, more preferably pH = 8.0.

Die Zusammensetzung ist vorzugsweise isoton; ihre Osmolalität ist vorzugsweise ca. 270 -330 mosmol / kg, vorzugsweise 285 - 315 mosmol / kg.The composition is preferably isotonic; its osmolality is preferably about 270-330 mosmol / kg, preferably 285-315 mosmol / kg.

Die Zusammensetzung ist als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Darreichungsform hergerichtet und/oder sie liegt, vorzugsweise als subkutane Darreichungsform, in einer zur Verabreichung durch den Patienten selbst geeigneten Form vor.The composition is prepared as a subcutaneous, intramuscular or intravenous dosage form and / or, preferably as a subcutaneous dosage form, is in a form suitable for administration by the patient himself.

Optional ist ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzylalkohol, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,4 - 1,0 Gewichts-%, insbesondere 0,9 Gewichts-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, enthalten.Optionally, a preservative, in particular benzyl alcohol, preferably in a concentration of 0.4 to 1.0% by weight, in particular 0.9% by weight, in each case based on the total amount of the composition.

Eine vorteilhafte Zusammensetzung enthält oder besteht qualitativ aus - Methotrexat, wasserfrei - Natriumhydroxid - Natriumchlorid - Wasser - und gegebenenfalls Benzylalkohol.An advantageous composition contains or consists qualitatively of - methotrexate, anhydrous - sodium hydroxide - sodium chloride - water - and optionally benzyl alcohol.

Anders ausgedrückt, wird die gestellte Aufgabe dadurch gelöst, dass der gesamte, therapeutische benötigte Dosierungsbereich durch zwei ungepufferte Wirkstofflösungen abgedeckt werden, von denen die niedriger konzentrierte eine Konzentration von 40,0 - 43,0 mg / ml, insbesondere 41,66 mg / ml, Methotrexat und die höher konzentrierte eine Konzentration von 61,0 - 63,0 mg / ml, insbesondere 62,5 mg / ml, Methotrexat aufweist. Beide Lösungen erfüllen die Bedingung der Isotonie, spezifiziert durch eine Osmolalität von 270 - 330 mosmol / kg, und die Bedingung der Isohydrie, spezifiziert durch einen pH-Wert von 5 - 9 in ungepufferter Lösung.In other words, the stated object is achieved by covering the entire, therapeutically required dosage range by two unbuffered active substance solutions, of which the lower concentration has a concentration of 40.0-43.0 mg / ml, in particular 41.66 mg / ml , Methotrexate and the higher concentrated has a concentration of 61.0 - 63.0 mg / ml, especially 62.5 mg / ml, methotrexate. Both solutions satisfy the condition of isotonicity, specified by an osmolality of 270-330 mosmol / kg, and the condition of isohydrione, specified by a pH of 5-9 in unbuffered solution.

Die erfindungsgemäßen Konzentrationen der Wirkstofflösung zeichnen sich vorteilhaft durch folgende Eigenschaften aus:The concentrations of the active substance solution according to the invention are advantageously distinguished by the following properties:

Die Konzentration von 41,66 mg / ml ist die höchste mögliche Konzentration, bei der für die Dosierung von 7,5 mg das vorteilhafte Injektionsvolumen von 0,18 ml nicht unterschritten wird.The concentration of 41.66 mg / ml is the highest possible concentration, for which the dosage of 7.5 mg, the beneficial injection volume of 0.18 ml is not exceeded.

Die Konzentration von 62,5 mg / ml ist die höchste mögliche Konzentration, die, auch bei Zugabe eines Konservierungsmittels in der mikrobiologisch nötigen Konzentration, die Formulierung einer isotonen Wirkstofflösung erlaubt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich unter Verwendung dieser ausgezeichneten Wirkstoffkonzentrationen, Arzneistofflösungen hersteilen lassen, die die vorteilhaften Eigenschaften der Isotonie, der Isohydrie und der Konservierbarkeit vereinen und die es ermöglichen, alle therapeutisch benötigten Dosierungen mit Injektionsvolumina zwischen 0,18 ml und 0,50 ml zu realisieren.The concentration of 62.5 mg / ml is the highest possible concentration, which, even with the addition of a preservative in the microbiologically necessary concentration, allows the formulation of an isotonic drug solution. Surprisingly, it has now been found that, using these excellent drug concentrations, drug solutions which combine the beneficial properties of isotonicity, isohydriety and preservability and which allow all therapeutically required dosages with injection volumes between 0.18 ml and 0.50 can be produced to realize ml.

Dadurch wird die Voraussetzung geschaffen, Methotrexat in einer für den Patienten angenehmen, sicheren und schmerzarmen Weise zu verabreichen und dabei als Applikationssystem nicht nur die bereits bekannten Fertigspritzen und Einmal-Pens zu verwenden, sondern auch einen Mehrdosen-Pen, wahlweise mit variabler Dosierung. Dadurch wird für die große Zahl von Patienten, die manuell und intellektuell in der Lage sind, das Arzneimittel selbstständig zu applizieren, eine wesentliche Erleichterung und Vereinfachung in der Anwendung erreicht.This creates the prerequisite for administering methotrexate in a manner that is pleasant, safe and painless for the patient and, as application system, not only uses the already known pre-filled syringes and disposable pens, but also a multidose pen, optionally with variable dosage. This provides substantial relief and ease of use for the large number of patients who are manually and intellectually able to self-administer the drug.

In einem weiteren vorteilhaften Aspekt betrifft die Erfindung die therapeutische Behandlung von entzündlichen Autoimmunerkrankungen mit den genannten Methotrexat-Lösungen, bzw. betrifft eine zuvor beschriebene Zusammensetzung oder Methotrexat gelöst in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel, zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von entzündlichen Autoimmunerkrankungen, wobei das Methotrexat in einer Konzentration von 41,66 mg / ml oder 62,50 mg / ml, in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel vorliegt.In a further advantageous aspect, the invention relates to the therapeutic treatment of inflammatory autoimmune diseases with said methotrexate solutions, or relates to a previously described composition or methotrexate dissolved in a physiologically acceptable solvent, for use in a method for the treatment of inflammatory autoimmune diseases the methotrexate is present in a concentration of 41.66 mg / ml or 62.50 mg / ml in a pharmaceutically acceptable solvent.

Die zu behandelnden Autoimmunerkrankungen sind unter anderem rheumatoide Arthritis, juvenile Arthritiden, Vaskulitiden, Kollagenosen, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Astma bronchiale, Multiple Sklerose, Morbus Bechterew, Gelenkarthrosen oder verschiedene Formen der Psoriasis, insbesondere Psoriasis Arthritis und Psoriasis vulgaris.The autoimmune diseases to be treated include rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, vasculitis, collagenosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, asthma bronchiale, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis, arthritis or various forms of psoriasis, in particular psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris.

Die Zusammensetzung mit einer Methotrexat-Konzentration von 40,0 - 43,0 mg / ml, insbesondere von 41,66 mg / ml, wird besonders vorteilhaft zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis vulgaris oder Arthritis psoriatica bei Erwachsenen oder juveniler idiopathischer Arthritis bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt.The composition having a methotrexate concentration of 40.0-43.0 mg / ml, especially 41.66 mg / ml, is particularly advantageous for use in a method for the treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis vulgaris or psoriatic arthritis in adults or juvenile idiopathic arthritis in children and adolescents.

Die Zusammensetzung mit einer Methotrexat-Konzentration von 61,0 - 63,0 mg / ml, insbesondere von 62,5 mg / ml, wird besonders vorteilhaft zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Morbus Crohn eingesetzt.The composition with a methotrexate concentration of 61.0-63.0 mg / ml, in particular of 62.5 mg / ml, is used particularly advantageously for use in a method for the treatment of Crohn's disease.

Besonders vorteilhaft ist die Zusammensetzung in einer Injektionsvorrichtung, vorzugsweise in einer Fertigspritze oder einem Pen-Injektor, beispielsweise einem Eindosen-Pen oder einem Mehrdosen-Pen, enthalten, insbesondere in einer Injektionsvorrichtung zur Einfachapplikation oder zur Mehrfachapplikation von Einzeldosierungen.The composition is particularly advantageously contained in an injection device, preferably in a prefilled syringe or a pen injector, for example a single-dose pen or a multidose pen, in particular in an injection device for single application or for multiple application of single doses.

Dabei ist es besonders vorteilhaft, wenn die Injektionsvorrichtung eine Dosierung von 7,5, 10,0, 12,5, 15,0 oder 17,5 mg Methotrexat mit einer Konzentration von 40,0 - 43,0 mg / ml, insbesondere 41,66 mg / ml, enthält oder zur Applikation dieser Dosierungen einstellbar ist oder wenn die Injektionsvorrichtung eine Dosierung von 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0 mg Methotrexat mit einer Konzentration von 61,0 - 63,0 mg / ml, insbesondere 62,50 mg / ml, enthält oder zur Applikation dieser Dosierungen einstellbar ist.It is particularly advantageous if the injection device a dosage of 7.5, 10.0, 12.5, 15.0 or 17.5 mg methotrexate with a concentration of 40.0 - 43.0 mg / ml, in particular 41 , 66 mg / ml, or is adjustable for application of these doses or when the injection device is dosing 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0 mg methotrexate at a concentration of 61.0 - 63.0 mg / ml, in particular 62.50 mg / ml, contains or is adjustable for application of these dosages.

Vorteilhafterweise liegen alle Injektionsvolumina innerhalb eines Bereichs von 0,18 - 0,50 ml.Advantageously, all injection volumes are within a range of 0.18-0.50 ml.

Vorteilhafterweise wird die Methotrexat-Lösung mit der Konzentration von 40,0 - 43,0 mg / ml, insbesondere 41,66 mg /ml, für Dosierungen im Bereich von 7,5 mg - 17,5 mg und die Methotrexat-Lösung mit der Konzentration von 61,0 - 63,0 mg / ml, insbesondere 62,50 mg /ml, für Dosierungen im Bereich von 20,0 mg - 30,0 mg angewendet.Advantageously, the methotrexate solution with the concentration of 40.0-43.0 mg / ml, in particular 41.66 mg / ml, for dosages in the range of 7.5 mg - 17.5 mg and the methotrexate solution with the Concentration of 61.0-63.0 mg / ml, especially 62.50 mg / ml, for doses ranging from 20.0 mg to 30.0 mg.

In einem noch weiteren vorteilhaften Aspekt betrifft die Erfindung eine Fertigspritze, Karpule oder einen Pen-Injektor enthaltend eine der genannten Zusammensetzungen.In a still further advantageous aspect, the invention relates to a pre-filled syringe, carpule or a pen-injector containing one of said compositions.

Ein besonderer Vorteil der Verabreichung von Methotrexat mittels eines Pens mit variabler Dosierung besteht darin, dass die handelsüblichen Pens in der Lage sind, die abgegebene Zubereitungsmenge in sehr kleinen Schritten zu variieren. So gibt es beispielsweise Pens, bei denen die Abgabemenge zwischen 0,01 ml und 0,6 ml in 60 Schritten von 0,01 ml eingestellt werden kann. Dies ermöglicht zum Beispiel bei Kindern eine feinere Abstimmung der Dosierung auf das Alter und die Konstitution, als es mit den üblichen Fertigspritzen möglich ist, die nur in Dosisabständen von 2,5 mg zur Verfügung stehen.A particular advantage of administering methotrexate using a variable dose pens is that the commercial pens are able to vary the amount of preparation dispensed in very small increments. For example, there are pens in which the delivery amount can be adjusted between 0.01 ml and 0.6 ml in 60 steps of 0.01 ml. This allows, for example, in children a finer adjustment of the dosage on the age and the constitution, as it is possible with the usual pre-filled syringes, which are available only in dose intervals of 2.5 mg.

Erfindungsgemäß wird somit auch ein Therapieschema vorgeschlagen, das die therapeutische Verwendung zweier flüssiger pharmazeutischer Zusammensetzungen enthaltend Methotrexat als Wirkstoff, gelöst in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel, vorsieht, wobei die zwei erfindungsgemäßen Zusammensetzungen unterschiedliche Methotrexat-Konzentrationen besitzen, wobei die erste Zusammensetzung eine Methotrexat-Konzentration von 40,0 - 43,0 mg / ml, insbesondere 41,66 mg / ml, und die zweite Zusammensetzung eine Methotrexat-Konzentration von 61,0 - 63,0 mg / ml, insbesondere 62,50 mg / ml, aufweist. Auf diese Weise ist es möglich die erfindungsgemäßen Vorteile zu erreichen.According to the invention, therefore, a therapeutic scheme is also proposed which provides for the therapeutic use of two liquid pharmaceutical compositions containing methotrexate as active ingredient dissolved in a physiologically acceptable solvent, the two compositions according to the invention having different methotrexate concentrations, the first composition having a methotrexate concentration of 40.0-43.0 mg / ml, especially 41.66 mg / ml, and the second composition has a methotrexate concentration of 61.0-63.0 mg / ml, especially 62.50 mg / ml. In this way it is possible to achieve the advantages of the invention.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowie deren therapeutische Anwendungen werden im Folgenden anhand von Beispielen näher beschrieben: Für die Verwendung in Einmalspritzen oder Eindosen-Pens kann die Abfüllung aseptisch erfolgen und eine Konservierung der Zubereitungen ist nicht nötig. Das erfindungsgemäße Dosierungsschema kann in diesem Fall durch die Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Formulierungen realisiert werden. Die Tabelle 1 listet die Zusammensetzung der Lösung pro ml auf und die an den Lösungen gemessenen pH-Werte und Osmolalitätswerte.The composition according to the invention and its therapeutic applications are described in more detail below with reference to examples: For use in disposable syringes or single-dose pens, the filling can be done aseptically and preservation of the preparations is not necessary. The dosage scheme according to the invention can be realized in this case by the use of the formulations listed in Table 1. Table 1 lists the composition of the solution per ml and the pHs and osmolality values measured on the solutions.

Tabelle 1: Methotrexat Lösungen, unkonserviertTable 1: Methotrexate solutions, unpreserved

Die Herstellung dieser Arzneistofflösungen erfolgt vorteilhaft unter aseptischen Bedingungen. Dabei wird zunächst aus Wasser und Natriumhydroxyd eine verdünnte Natronlauge hergestellt. Darin werden der Wirkstoff und der Isotonisierungszusatz gelöst und es wird der pH-Wert und die Osmolalität bestimmt und bei Bedarf auf die spezifizierten Werte eingestellt. Bei der Abfüllung der Lösungen in die vorsterilisiertenThe preparation of these drug solutions is advantageously carried out under aseptic conditions. First, a dilute sodium hydroxide solution is prepared from water and sodium hydroxide. Therein, the active ingredient and the isotonizing additive are dissolved and the pH and osmolality are determined and adjusted to the specified values as required. When filling the solutions in the pre-sterilized

Aufbewahrungsbehältnisse, z.B. Fertigspritzen, Vials oder Karpulen, werden die Lösungen über einen 0,2 pm Sterilfilter filtriert, wobei zur Erzeugung des Filtrationsdrucks Luft, Kohlendioxid oder Stickstoff verwendet werden können.Storage containers, e.g. Pre-filled syringes, vials or cartridges, the solutions are filtered through a 0.2 micron sterile filter, whereby air, carbon dioxide or nitrogen can be used to generate the filtration pressure.

Die erfindungsgemäße Lösung mit einer Konzentration von 41,66 mg/ml eignet sich besonders für die Verabreichung einer Initialdosis von 7,5 mg, die beispielsweise bei Erwachsenen in den Indikationen rheumatoide Arthritis, Psoriasis vulgaris und Arthritis psoriatica empfohlen wird. Insbesondere eignet sie sich auch zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis, bei denen die Dosierung pro Körperoberfläche erfolgen sollte. Bei einer üblichen Initialdosierung von wöchentlich 10 mg/m2 Körperoberfläche ergibt sich bei kleinen Kindern von beispielsweise 3 Jahren mit einer Körperoberfläche von etwa 0,5 m2 die Notwendigkeit, 5 mg Methotrexat zu dosieren. Diese Wirkstoffmenge entspricht einem Injektionsvolumen von 0,12 ml. Diese Dosierung kann von einem erfahrenen Arzt durch Teilinjektion einer Fertigspritze mit 7,5 mg Methotrexat mit hinreichender Genauigkeit realisiert werden. Bei höheren Konzentrationen der Wirkstofflösung nimmt die Dosiergenauigkeit sukzessive ab, bei niedrigerer Konzentration erhöht sich das Injektionsvolumen, was gerade bei Kindern mit ihrem dünnen Unterhautfettgewebe ungünstig ist.The solution according to the invention with a concentration of 41.66 mg / ml is particularly suitable for the administration of an initial dose of 7.5 mg, which is recommended for example in adults in the indications rheumatoid arthritis, psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis. In particular, it is also suitable for the treatment of children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis, in which the dosage should be per body surface. At a typical initial dose of 10 mg / m2 per week body area, for example, in small children of, for example, 3 years with a body surface area of about 0.5 m2, there is a need to dose 5 mg methotrexate. This amount of active ingredient corresponds to an injection volume of 0.12 ml. This dosage can be realized by a skilled physician by partial injection of a pre-filled syringe with 7.5 mg methotrexate with sufficient accuracy. At higher concentrations of the drug solution, the dosing accuracy decreases successively, at lower concentration increases the injection volume, which is unfavorable, especially in children with their thin subcutaneous fatty tissue.

Die erfindungsgemäße Lösung mit einer Konzentration von 41,66 mg/ml eignet sich auch insbesondere für die Behandlung von Patienten bei denen die Standarddosierung aus individuellen Gründen reduziert werden muss. Dies betrifft Kinder bei denen die individuelle Dosierung als Funktion der Körperoberfläche berechnet wird, was zu Dosierungen führen kann, die von dem bei Erwachsenen üblichen Dosierungsschema in Schritten von 2,5 mg abweichen. In diesem Fall erscheint die Verabreichung mittels eines Pen-Injektors, der eine variable Einstellung der Dosierung in kleinen Schritten erlaubt, besonders vorteilhaft. Dies ist aber häufig auch bei älteren Patienten nötig, die über geringe Folat-Reserven verfügen und deren Leber- und Nierenfunktion altersbedingt eingeschränkt ist. Reduzierte Dosierungen sind auch bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, bei denen die Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min liegt, indiziert, außerdem bei Patienten mit krankheitsbedingt veränderten Verteilungsvolumina, z. B. mit größeren, hydrophilen Kompartimenten im Bauchraum oder in der Lunge (Aszites, Pleuraerguss).The solution according to the invention with a concentration of 41.66 mg / ml is also particularly suitable for the treatment of patients in whom the standard dosage must be reduced for individual reasons. This concerns children in whom the individual dosage is calculated as a function of the body surface, which may result in dosages that differ from the usual adult dosage regimen in 2.5 mg increments. In this case, the administration by means of a pen-injector, which allows a variable adjustment of the dosage in small steps, appears to be particularly advantageous. However, this is often also necessary in elderly patients who have low folate reserves and whose liver and kidney function is restricted due to age. Reduced doses are also indicated in patients with impaired renal function, where creatinine clearance is between 20 and 50 ml / min, and in patients with disease-related altered volumes of distribution, such as B. with larger, hydrophilic compartments in the abdomen or in the lungs (ascites, pleural effusion).

Die erfindungsgemäße Lösung mit einer Konzentration von 62,5 mg/ml eignet sich besonders für die Verabreichung von Einzeldosen von 20 mg oder mehr. Solche Dosierungen werden insbesondere für die Behandlung von Morbus Crohn verwendet. In dieser Indikation wird die Dosierung nicht wie bei der rheumatoiden Arthritis und bei der Psoriasis allmählich gesteigert, sondern die Behandlung beginnt mit einer relativ hohen Dosis von üblicherweise 25 mg und wird dann innerhalb 2-3 Monaten auf eine Erhaltungsdosis von üblicherweise 15 mg reduziertThe solution according to the invention with a concentration of 62.5 mg / ml is particularly suitable for the administration of single doses of 20 mg or more. Such dosages are used in particular for the treatment of Crohn's disease. In this indication, the dosage is not gradually increased as in rheumatoid arthritis and psoriasis, but the treatment starts with a relatively high dose of usually 25 mg and is then reduced within 2-3 months to a maintenance dose of usually 15 mg

In bestimmten Fällen könnten die erfindungsgemäßen Lösungen beider Konzentrationen auch in der onkologischen Therapie zum Einsatz kommen. In den onkologischen Indikationen wird das Methotrexat üblicherweise pro Körperoberfläche dosiert. In der konventionellen, niedrigdosierten Therapie liegen die Einzeldosierungen zwischen 15 und 50 mg / m2 Körperoberfläche, die allerdings häufiger als einmal pro Woche gegeben werden. Da die Körperoberfläche des Menschen üblicherweise zwischen 0,5 m2 (3-jähriges Kind) und 2.5 m2(Mann, 190 cm, 130 kg) liegt, ergeben sich daraus Einzeldosen von 7,5 mg bis 125 mg. Obwohl die hohen Dosierungen üblicherweise in Form einer intravenösen Infusion gegeben werden, gibt es Therapieschemata, bei denen kleinere Dosierungen oder Teile der Gesamtdosierungen auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Auch dafür würden sich die erfindungsgemäßen Lösungen eignen. Für die Verwendung in Mehrdosen-Pens sollten die Lösungen konserviert sein. Dafür stehen dem Fachmann eine Reihe von Konservierungsmitteln zu Gebote, die für parenterale Zubereitungen geeignet sind, beispielsweise Kresole, verschiedene Alkohole oderIn certain cases, the solutions according to the invention of both concentrations could also be used in oncological therapy. In oncological indications, methotrexate is usually dosed per body surface area. In conventional, low-dose therapy, single doses range from 15 to 50 mg / m2 body surface area, but more often than once a week. Since the human body surface usually ranges from 0.5 m2 (3-year-old child) to 2.5 m2 (male, 190 cm, 130 kg), this results in single doses of 7.5 mg to 125 mg. Although the high dosages are usually given in the form of an intravenous infusion, there are regimens in which smaller dosages or portions of the total dosages are also given intramuscularly or subcutaneously. The solutions according to the invention would also be suitable for this. For use in multidose pens, the solutions should be preserved. For this purpose, those skilled in a number of preservatives are available, which are suitable for parenteral preparations, such as cresols, various alcohols or

Parahydroxybenzoesäureverbindungen. Als Konservierungsmittel wird vorzugsweise Benzylalkohol verwendet. Die Menge an benötigtem Benzylalkohol richtete sich auch danach, wie viele Einzeldosen der Mehrdosen-Pen enthält, wobei die Zahl der Einzeldosen der Anwendungszeit in Wochen entspricht. Da insbesondere bei Mehrdosen-Pens mit variabler Dosierung, die mögliche Anwendungsdauer auch von der Dosierung abhängt, wird vorliegend davon ausgegangen, dass ein Mehrdosen-Pen 2-12 Einzeldosen enthält und dementsprechend zwischen 1 und 11 Wochen verwendet wird. Für die maximale Verwendungsdauer von 11 Wochen wird zur sicheren Konservierung eine Benzylakohol-Konzentration von 1 Gewichts-% benötigt, für die minimale Verwendungsdauer von 1 Wochen ist für eine sicheren Konservierung eine Benzylakohol-Konzentration von 0,4 Gewichts-% ausreichend. Für viele Anwendungen geeignet und besonders bevorzugt ist eine Konzentration an Benzylalkohol von 0,9 Gewichts-%.Parahydroxybenzoesäureverbindungen. As a preservative, benzyl alcohol is preferably used. The amount of benzyl alcohol needed also depends on how many single doses the multidose pen contains, with the number of single doses corresponding to the application time in weeks. Since the possible duration of application also depends on the dosage, it is assumed in the present case that a multidose pen contains 2-12 individual doses and is accordingly used between 1 and 11 weeks. For the maximum use period of 11 weeks, a benzyl alcohol concentration of 1% by weight is needed for safe preservation; for the minimum use period of 1 week, a benzyl alcohol concentration of 0.4% by weight is sufficient for safe preservation. Suitable for many applications and particularly preferred is a concentration of benzyl alcohol of 0.9% by weight.

Das erfindungsgemäße Dosierungsschema kann im Fall von hoch konzentrierten, konservierten Arzneistofflösungen durch die Verwendung der in Tabelle 2 aufgeführten Formulierungen realisiert werden. Die Tabelle 2 listet die Zusammensetzung der Lösung pro ml auf und die an den Lösungen gemessenen pH-Werte und Osmolalitätswerte.The dosage regimen of the invention can be realized in the case of highly concentrated, preserved drug solutions by the use of the formulations listed in Table 2. Table 2 lists the composition of the solution per ml and the pHs and osmolality values measured on the solutions.

Tabelle 2: Methotrexat Lösungen hoch konzentriert, konserviertTable 2: Methotrexate solutions highly concentrated, preserved

Das erfindungsgemäße Dosierungsschema kann im Fall von niedrig konzentrierten, konservierten Arzneistofflösungen durch die Verwendung der in Tabelle 3 aufgeführten Formulierungen realisiert werden. Die Tabelle 3 listet die Zusammensetzung der Lösung pro ml auf und die an den Lösungen gemessenen pH-Werte und Osmolalitätswerte.The dosage regimen of the invention can be realized in the case of low concentration, preserved drug solutions by the use of the formulations listed in Table 3. Table 3 lists the composition of the solution per ml and the pH values and osmolality values measured on the solutions.

Tabelle 3: Methotrexat Lösungen niedrig konzentriert, konserviertTable 3: Methotrexate solutions low concentrated, preserved

Das Ziel der Erfindung, alle Dosierungen zwischen 7,5 und 30,0 mg mit einem Injektionsvolumen zwischen 0,18 und 0.50 ml zu realisieren, wird mit Hilfe der beiden Wirkstofflösungen unterschiedlicher Konzentration in der Weise gelöst, dass für die Dosierungen von 7,5 mg - 17,5 mg die Wirkstofflösung mit der Konzentration von 41,66 mg /ml und für die Dosierungen von 20,0 mg - 30,0 mg die Wirkstofflösung mit der Konzentration von 62,50 mg /ml verwendet wird.The aim of the invention, to realize all dosages between 7.5 and 30.0 mg with an injection volume between 0.18 and 0.50 ml, is achieved with the aid of the two solutions of different concentration concentrations in such a way that for the dosages of 7.5 mg - 17.5 mg the drug solution with the concentration of 41.66 mg / ml and for the dosages of 20.0 mg - 30.0 mg the drug solution with the concentration of 62.50 mg / ml is used.

Es ergeben sich dabei für die therapeutisch benötigten Dosierungen die in Tabelle 4 aufgeführten Injektionsvolumina.This results in the injection volumes listed in Table 4 for the therapeutically required dosages.

Tabelle 4: Injektionsvolumina versus DosierungTable 4: Injection volumes versus dosage

Alle Injektionsvolumina liegen innerhalb des vorteilhaften Bereichs von 0,18 - 0,50 ml.All injection volumes are within the advantageous range of 0.18-0.50 ml.

Der besondere Vorteil der ausgezeichneten Wirkstoffkonzentrationen von 41,66 mg / ml und 62,5 mg / ml liegt darin, dass sich alle therapeutisch erforderlichen Dosierungen mit Applikationsvolumina realisieren lassen, die in der Einheit ml bereits auf der zweiten Nachkommastelle glatte nummerische Werte aufweisen. Dies vereinfacht die Dosierung für den Anwender und reduziert die Gefahr von Dosierungsfehlern. Das Erfindungsziel ließe sich auch mit anderen, ähnlichen Wirkstoffkonzentrationen von z.B. 40,0 - 43,0 mg / ml und 61,0 - 64,0 mg / ml erreichen, allerdings mit dem Nachteil weniger übersichtlicher Injektionsvolumina.The particular advantage of the excellent active substance concentrations of 41.66 mg / ml and 62.5 mg / ml lies in the fact that all therapeutically required dosages can be realized with application volumes which have smooth numerical values in the unit ml even at the second decimal place. This simplifies the dosage for the user and reduces the risk of dosage errors. The objective of the invention could also be compared with other, similar drug concentrations of e.g. 40.0 - 43.0 mg / ml and 61.0 - 64.0 mg / ml, but with the disadvantage of less clear injection volumes.

Pen-Injektoren können alle therapeutisch benötigten Dosierungen als Einmaldosis enthalten, wobei die Lösung vorteilhafterweise unkonserviert ist. Insbesondere würden sich als Inhalt von Eindosen-Pen-Injektoren die Formulierungen 1 und 2 aus der Tabelle 1 eignen.Pen injectors may contain all therapeutically required dosages as a single dose, the solution is advantageously unpreserved. In particular, formulations 1 and 2 from Table 1 would be suitable as the contents of single-dose pen injectors.

Eindosen-Pens können beispielsweise, aber andere Kombinationsmöglichkeiten nicht ausschließend, folgende Zusammensetzungen haben:For example, but not limited to other combinations, single-dose pens may have the following compositions:

Pen-Injektoren können auch als Mehrdosen-Pens mit fixer Dosierung ausgeführt sein und die Wirkstofflösung in einer Menge enthalten, die die mehrfache Applikation einer fixen therapeutischen Dosis ermöglicht, wobei die Lösung vorteilhafterweise konserviert ist. Insbesondere würden sich als Inhalt von Mehrdosen-Pen-Injektoren mit fixer Dosierung die Formulierungen 3 bis 11 aus den Tabellen 2 und 3 eignen. Der Pen enthält diese Formulierungen jeweils in einer Karpule, die als Vorratsbehältnis dient und aus der die Entnahme der Lösung unter aseptischen Bedingungen möglich ist. Das Füllvolumen der Karpule kann insbesondere 0,3 - 3,0 ml betragen. Die Anzahl der Dosen pro Pen kann vorzugsweise zwischen 2 und 12 betragen, entsprechend einer Verwendungsdauer des Pens von 2-12 Wochen.Pen injectors may also be embodied as fixed dose multidose pens and contain the drug solution in an amount that allows multiple application of a fixed therapeutic dose, advantageously preserving the solution. In particular, the contents of multi-dose, fixed-dose pen injectors would be formulations 3 to 11 of Tables 2 and 3. The pen contains these formulations in each case in a carpule, which serves as a storage container and from which the removal of the solution under aseptic conditions is possible. The filling volume of the carpule can be in particular 0.3-3.0 ml. The number of doses per pen may preferably be between 2 and 12, corresponding to a duration of use of the pen of 2-12 weeks.

Mehrdosen-Pens mit einer fixen Dosierung können beispielsweise, aber andere Kombinationsmöglichkeiten nicht ausschließend, folgende Zusammensetzungen haben:For example, but not limited to other possible combinations, multidose pens with a fixed dosage may have the following compositions:

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform können Pen-Injektoren auch als Mehrdosen-Pens mit variabler Dosierung ausgeführt sein und die Wirkstofflösung in einer Menge enthalten, die die mehrfache Applikation einer variablen therapeutischen Dosis ermöglicht, wobei die Lösung vorteilhafterweise konserviert ist. Je nach benötigter Dosierung würden sich als Inhalt von Mehrdosen-Pen-Injektoren mit variabler Dosierung Formulierungen mit einer Konzentration von 41,66 mg/ml oder von 62,5 mg/ml eignen, beispielsweise aber nicht ausschließlich die Formulierung 10 aus der Tabelle 3 oder die Formulierung 6 aus der Tabelle 2. Der Pen enthält diese Formulierungen jeweils in einer Karpule, die als Vorratsbehältnis dient und aus der die Entnahme der Lösung unter aseptischen Bedingungen möglich ist. Das Füllvolumen der Karpule kann insbesondere 0,3 -3,0 ml betragen. Die Anzahl der Dosen pro Pen kann vorzugsweise zwischen 2 und 12 betragen, entsprechend einer Verwendungsdauer des Pens von 2 - 12 Wochen.In a particularly advantageous embodiment, pen injectors may also be designed as multidose pens with variable doses and contain the active ingredient solution in an amount which allows the multiple application of a variable therapeutic dose, wherein the solution is advantageously preserved. Depending on the dosage required, the contents of multidose pen injectors with variable doses would be formulations having a concentration of 41.66 mg / ml or 62.5 mg / ml, for example but not exclusively formulation 10 of Table 3 or Formulation 6 from Table 2. The pen contains these formulations in each case in a carpule, which serves as a storage container and from which the removal of the solution under aseptic conditions is possible. The filling volume of the carpule can be in particular 0.3 -3.0 ml. The number of doses per pen may preferably be between 2 and 12, corresponding to a duration of use of the pen of 2 to 12 weeks.

Mehrdosen-Pens mit einer variablen Dosierung können beispielsweise, aber andere Kombinationsmöglichkeiten nicht ausschließend, folgende Zusammensetzungen haben und sich für die Realisierung folgender Therapieschemata eignen:For example, but not limited to other possible combinations, multidose pens with a variable dosage may have the following compositions and be suitable for the realization of the following therapy schemes:

Enthaltend eine Wirkstofflösung mit der Konzentration 41,66 mg/ml:Contains a solution of active compound with a concentration of 41.66 mg / ml:

Enthaltend eine Wirkstofflösung mit der Konzentration 62,5 mg/ml:Contains a solution of active compound with a concentration of 62.5 mg / ml:

Claims

claims:

1. A liquid pharmaceutical composition containing methotrexate as active ingredient, dissolved in a physiologically acceptable solvent, characterized in that the methotrexate concentration is 40.0-43.0 mg / ml or 61.0-63.0 mg / ml, in particular 41, 66 mg / ml or 62.50 mg / ml.

Composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable solvent is selected from water, water for injections, water comprising isotonizing additives, in particular saline, in a suitable amount such that the whole composition is isotonic.

Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is isotonic.

Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is isohydric.

5. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the pH of the composition is 5-9, in particular about 7.5-8.5, particularly preferably 8.0, and / or that the osmolality of the composition 270 - 330 mosmol / kg, in particular about 285 - 315 mosmol / kg, and / or that the composition is free of a buffer or is unbuffered.

Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in a form suitable for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and / or in a form suitable for subcutaneous administration, preferably in subcutaneous form.

7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it is a preservative, in particular benzyl alcohol, in a concentration of 0.4 to 1.0% by weight, in particular in a concentration of 0.9% by weight, based on the total amount of the composition.

8. Composition according to one of the preceding claims, containing or consisting of - methotrexate, anhydrous sodium hydroxide, sodium chloride - water - and optionally benzyl alcohol.

A composition according to any one of the preceding claims or methotrexate dissolved in a physiologically acceptable solvent for use in a method for the treatment of autoimmune inflammatory diseases, wherein the methotrexate is at a concentration of 40.0-43.0 mg / ml or 61.0 - 63.0 mg / ml, in particular 41.66 mg / ml or 62.50 mg / ml, in a pharmaceutically acceptable solvent.

The composition of claim 9, wherein the autoimmune inflammatory disease is rheumatoid arthritis, juvenile arthritides, vasculitis, collagenosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, asthma bronchiale, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis, arthritis or various forms of psoriasis, in particular psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris, is.

A composition according to claim 9 or 10, having a methotrexate concentration of 40.0-43.0 mg / ml, especially 41.66 mg / ml, for use in a method for the treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis vulgaris or arthritis psoriatica in adults or juvenile idiopathic arthritis in children and adolescents.

Composition according to any one of Claims 9 to 11, having a methotrexate concentration of 61.0-63.0 mg / ml, in particular 62.5 mg / ml, for use in a method for the treatment of Crohn's disease.

A composition according to any one of the preceding claims wherein it is in a form suitable for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration.

A composition according to any one of the preceding claims wherein it is in a form suitable for administration by the patient himself.

15. The composition according to any one of the preceding claims, wherein it is contained in an injection device, preferably in a prefilled syringe or a pen-injector, for example a single-dose pen or a multi-dose pens, in particular in an injection device for single application or for multiple application of single doses ,

16. The composition of claim 15, wherein the injection device is a dosage of 7.5, 10.0, 12.5, 15.0 or 17.5 mg methotrexate at a concentration of 40.0-43.0 mg / ml, in particular 41.66 mg / ml, contains or is adjustable for application of these doses.

The composition of claim 15, wherein the injection device is a dosage of 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0 mg methotrexate at a concentration of 61.0-63.0 mg / ml, in particular 62.50 mg / ml, contains or is adjustable for application of these doses.

A composition according to any one of claims 9 to 17, wherein the injection volumes are within a range of 0.18-0.50 ml.

19. A composition according to any one of claims 9 to 18, wherein the methotrexate solution at the concentration of 40.0-43.0 mg / ml, especially 41.66 mg / ml, for dosages in the range of 7.5 mg - 17 5 mg and the methotrexate solution at the concentration of 61.0-63.0 mg / ml, especially 62.50 mg / ml, for doses ranging from 20.0 mg to 30.0 mg.

20. Pre-filled syringe, carpule or pen injector, in particular single-dose pen, multi-dose pen with fixed dosage or multi-dose pen with variable dosage, containing a composition according to any one of the preceding claims.