AT526035A1 - Salinomycin-basierte MRT Kontrastmittel für die Behandlung solider Krebsarten - Google Patents

Salinomycin-basierte MRT Kontrastmittel für die Behandlung solider Krebsarten Download PDF

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AT526035A1 ATA50210/2022A AT502102022A AT526035A1 AT 526035 A1 AT526035 A1 AT 526035A1 AT 502102022 A AT502102022 A AT 502102022A AT 526035 A1 AT526035 A1 AT 526035A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein theranostisches Mittel, umfassend eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, zur Verwendung bei dem Aufsuchen, der Abbildung und Diagnose sowie bei der Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Krebses.

Description

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Salinomycin-basierte Theranostika für simultane MRT-Bildgebung und Therapie solider Krebsarten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein theranostisches Mittel, umfassend eine Komplexverbindung der Formel (1) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, zur Verwendung
in der bildgebende radiologischen Diagnostik sowie für die Behandlung solider maligner Tumoren (Therasnostik).
Das Kontrastmitteldesign spielt eine wesentliche Rolle in der kontrastverstärkten Magnetresonanztomographie (MRT). Zur Zeit verwendete Kontrastmittel (KM) sind überwiegend niedermolekulare Gadolinium(Ill) (Gd(Il))basierte Komplexe, die hervorragende positive MRT-Bilder mit hoher Auflösung liefern können (Lohrke J et al. Adv Ther., 2016; 33(1):1- -28). Leider haben einige Untersuchungen, vor allem bei Patienten mit renaler Insuffizienz, gezeigt, dass Ga(Ill) an der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) beteiligt sein könnte. Seitdem wurden seine klinischen Anwendungen signifikant einschränkt (Thomsen HS, J Magn Reson Imaging, 2014; 40(1):11-2). Dazu berichten neuere Studien über die Akkumulation von Gd(Ill) in verschiedenen Geweben wie die Knochen, das Gehirn und die Nieren von Patienten, bei denen keine Nierenfunktionsstörung diagnostiziert worden ist (Di Gregorio E et al. Invest Radiol., 2018; 53(3): 167-172; Sato T. et al., Magn Reson Imaging, 2013; 31(8): 1412-7). Jüngste Toxizitätsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeitwirkung unter Verwendung von Kontrastmitteln auf Basis von niedermolekularen linearen Gd-haltigen KM (GBKM) haben zu einer Beschränkung ihrer Verabreichung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geführt und Risikowarnungen der US-amerikanischen Überwachungsbehörde „Food and Drug Administration“ (FDA) ausgelöst. Daher sind in den letzten Jahren neue Komplexbildner (Chelatoren) sowie alternative paramagnetische Zentren als Teil der MRT-Kontrastmittel mit besserer Stabilität und sichererem Profil Gegenstand intensiver Forschung. Paramagnetische Mangan(Il)(Mn(II))-
Komplexe stellen eine attraktive Alternative zu Gd-basierten MRT KM dar.
MRT-Kontrastmittel können mit Krebsmedikamenten kombiniert werden, um neuartige theranostische Proben (Theranostika) zu entwickeln, die eine gleichzeitige Therapie und Visualisierung/Diagnostizierung betroffener Organe ermöglichen (Zhen Z et al. Theranostics, 2012; 2(1):45-54). Dieser innovative Ansatz bietet leistungsstarke Mittel zur gleichzeitigen nicht-invasiven Erkennung und Überwachung verschiedener bösartiger Erkrankungen. Gegenwärtig gibt es keine klinisch zugelassenen Theranostika für die Krebsbildgebung. Daher bleibt die Entwicklung effizienter, tumor-gerichteter Medikamente mit guter magnetischer Suszeptibilität und höherem
Sicherheitsfaktor das Hauptziel in der modernen Onkologie.
Das natürliche lonophor-Antibiotikum Salinomycin (Sal) hat als hochgradig zytotoxischer Wirkstoff die Aufmerksamkeit zahlreicher Wissenschaftler auf der ganzen Welt auf sich gezogen und ist in den letzten Jahren Gegenstand intensiver Forschung gewesen. Mehrere Forschungsgruppen weisen auf seine extrem hohe Antikrebsaktivität und eine selektive Wirkung gegen verschiedene bösartige Erkrankungen wie Leukämie, Brustund Dickdarmkarzinom hin (Antoszczak M et al. Eur J Med Chem., 2019; 176:208-227; Dewangan J. et al. Tumorbiol., 2017; 39(3):1010428317695035). Darüber hinaus wurde herausgefunden, dass Sal multiresistente Krebszellen beseitigt und signifikant gegen Krebsstammzellen (cancer stem cells, CSC) unterschiedlichen Ursprungs, die für Metastasen und Krankheitsrückfälle verantwortlich sind, aktiv ist (Naujokat C et al. Mol Med Rep. 2010; 3(4) :555-9; Gupta PBet al. Zelle, 2009; 138(4):645-659; Schaffhausen J, Trends Pharmacol Sci., 2015;
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36(6); Jiang J et al. J Exp Clinic Cancer Res., 2018; 37(1):26; Wang Q et al. Int J Nanomedizin, 2020; 15:12831295; Antoszczak M et al. Eur. J. Med. Chem., 2019; 176:208-227; Dewangan J. et al. Tumorbiol., 2017; 39(3): 1010428317695035; Huczynski A., Chem. Biol. Drug Des., 2012; 79(3):235-8). Klinische Pilotversuche haben auch gezeigt, dass Salinomycin das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten hemmt, bei denen ein invasives Karzinom diagnostiziert worden ist. Darüber hinaus zeigen die Daten, dass dieses Antibiotikum eine Apoptose in den metastatischen Krebszellen induziert hat, wobei keine schwerwiegenden langanhaltenden Nebenwirkungen beobachtet worden sind (Naujokat C et al. J Biomed Biotechnol, 2012, Artikel-ID 950658). Diese vielversprechenden Ergebnisse demonstrieren das bemerkenswerte Potenzial von Salinomycin zur Behandlung von Krebs. Darüber hinaus macht die einzigartige pentazyklische Molekularstruktur des Antibiotikums, die zahlreiche Sauerstoffatome aus verschiedenen funktionellen Gruppen (Carboxyl, Ether, Hydroxyl) umfasst, es zu einem potenziellen Liganden, der Metallkationen binden kann. Es wurde berichtet, dass Sal Komplexe mit Metall(Il)-lonen wie Co?*, Cu?2+, Mn?*, Ni? und Zn?+ bildet, wobei die Koordinationsverbindungen bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen eine hohe Antikrebsaktivität gegen Leukämie-Zelllinien aufweisen (Momekova D et al. J Drug Deliv Sci Technol., 2013; 23(3): 215-223; Ivanova J. et al. J. Chem. Chem. Eng., 2012; 6:51-562).
In Anbetracht der Tatsache, dass es immer noch keine zugelassenen theranostischen Mittel für die Diagnose und Behandlung von Krebs gibt, besteht ein dringender und ungedeckter Bedarf, solche theranostischen Mittel für die
medizinische Intervention bei bösartigen Tumoren bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung spricht diesen Bedarf an und löst das Problem der Bereitstellung neuer und verbesserter theranostischer Mittel, die das Aufsuchen, die Bildgebung und Diagnose, sowie die Behandlung und Therapie-
Überwachung von Krebs mit einem besonders vorteilhaften Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil ermöglicht.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Theranostikum zur Verwendung bei dem Aufsuchen, der Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses bereit, wobei das Theranostikum, wie unten definiert, eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation wie Gadolinium (Gd), Mangan (Mn), Kupfer (Cu) oder Eisen (Fe) ist.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass die hierin bereitgestellten Komplexe ein vorteilhaft erhöhtes Signal im MRT zeigen, welches dem erzielt durch die klinisch angewandte Kontrastmittel Gadopentetat-Dimeglumin und Gadoteridol weit überlegen (oder zumindest vergleichbar) ist. Insbesondere wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Komplexe eine bemerkenswerte In vitro Relaxivität in einem Hochfeld-MR-Scanner sowie Zytotoxizität in Zellkulturstudien zeigen. Gleichzeitig üben die hierin bereitgestellten Komplexe eine hochpotente und selektive zytotoxische Wirkung gegen verschiedene Krebszelllinien aus, einschließlich einer nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Zelllinie (A549), einer DickdarmkrebsZelllinie (SW480) und einer krebsartigen Eierstock-Teratom-Zelllinie (CH1/PA-1), die sich überraschenderweise als ausgeprägter herausstellte als die zytotoxische Wirkung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) in unkomplexierter Form, wie ebenfalls beschrieben in Beispiel 1. Diese Eigenschaften machen die hierin bereitgestellten Komplexe zur Verwendung als theranostische Mittel hervorragend geeignet, die die Abbildung und
Behandlung von soliden Krebsarten ermöglichen, insbesondere die frühe Diagnose, Behandlung und Therapie-
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Überwachung von soliden Krebsarten.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Theranostikum zur Verwendung bei dem Aufsuchen, der Bildgebung und Diagnose, sowie der Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Krebses bereit, wobei das Theranostikum eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus
Gadolinium, Mangan, Kupfer oder Eisen umfasst:
Formel (I): Die Gruppe A ist aus R’, -OR’, -NR2R5, -N(-R#)-CO-R3, und -N(-R#)-OR3 ausgewählt.
R', R? und R? sind jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C16-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2s-Alkinyl, -(Co.s-Alkylen)Carbocyclyl und -(Co-s-Alkylen)-Heterocyclyl ausgewählt, wobei eine oder mehrere -CH2-Einheiten in dem Alkyl, dem Alkenyl, dem Alkinyl und in der Alkylengruppe, in dem -(Co.s-Alkylen)-Carbocyclyl oder in der Alkylengruppe in dem -(Co-s-Alkylen)-Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls durch eine Gruppe ersetzt sind, die unabhängig aus -O-, -NH-, N(C:-6-Alkyl)-, -CO-, -S-, -SO- und -SO2- ausgewählt ist; Ferner ist das Carbocyclyl in dem -(Co.e-Alkylen)Carbocyclyl und das Heterocyclyl in dem -(Co.s-Alkylen)-Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit einer oder
mehreren Gruppen substituiert (R°).
Vorzugsweise sind R‘, R? und R? jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C4.6-Alkyl, -(Co-s-Alkylen)-Carbocyclyl und (Co-s-Alkylen)-Heterocyclyl ausgewählt, wobei das Carbocyclyl in dem -(Co.s-Alkylen)-Carbocyclyl und das Heterocyclyl in besagtem -(Co.s-Alkylen)-Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind (R°). Mehr bevorzugt sind R’, R? und R® jeweils als unabhängig voneinander Wasserstoffe oder
C+16-Alkyl. Besonders bevorzugt als R' ist Wasserstoff.
Jedes R* ist unabhängig Wasserstoff oder C+4.6-Alkyl. Vorzugsweise ist jedes R* ein Wasserstoff.
Jedes RS ist unabhängig aus -C+4.6-Alkyl, -C26-Alkenyl, -C26-Alkynyl, -(Coe-Alkylen)-OH, -(Co.6-Alkylen)-O(C1.6-
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Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-O(C+.s-Alkylen)-OH, -(Co-s-Alkylen)-O(C1.6-Alkylen)-O(C1.6-Alkyl), -(Co.s-Alkylen)-SH, -(Co6- Alkylen)-S(C+.6- Alkyl), -(Co.s- Alkylen)-S(C+.6- Alkylen)-SH, -(Cos- Alkylen)-S(C+1.5- Alkylen)-S(C+.6-Alkyl), -(CosAlkylen)-NH2, -(Cos-Alkylen)-NH(C+.6-Alkyl), -(Co.s-Alkylen)-N(C 4.6-Alkyl)(C1.6-Alkyl), -(Co.s-Alkylen)-NH-OH, -(Co.sAlkylen)-N(C 1.6- Alkyl)-OH, -(Co.s- Alkylen)-NH-O(C1.6- Alkyl), -(Co-e- Alkylen)-N(C1.6- Alkyl)-O(C1.6-Alkyl), Halogen, -C1.6-Haloalkyl, -(Cos-Alkylen)-O-(C+.6-Haloalkyl), -(Cos-Alkylen)-CN, -(Co.s-Alkylen)-CHO, -(Co-s-Alkylen)-CO(C-. e-Alkyl), -(Cos-Alkylen)-COOH, -(Co-s-Alkylen)-COO(C+1.6-Alkyl), -(Cos-Alkylen)-O-CO(C4.6-Alkyl), -(Cos- Alkylen)CO-NH2, -(Cos- Alkylen)-CO-NH(C 4.6- Alkyl), -(Co.6- Alkylen)-CO-N(C+4.6- AIkyl)(C16- Alkyl), -(Cos-Alkylen)-NHCO(C+4.6-Alkyl), -(Co-e-Alkylen)-N(C 4.6-Alkyl)-CO(C+6-Alkyl), -(Co-e-Alkylen)-NH-COO(C+6-Alkyl), -(Cos-Alkylen)N(C+6- Alkyl)-COO(C+4.6- Alkyl), -(Co.s Alkylen)-O-CO-NH(C+6- Alkyl), -(Co.s- Alkylen)-O-CO-N(C 4.6-Alkyl)(C 1.6Alkyl), -(Cos- Alkylen)-SO-NH, -(C- Alkylen)-SO2-NH(C+4.6- Alkyl), -(Co-s- Alkylen)-SO2-N(C4.6-Alkyl)(C 1-6Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-NH-SO»-(C+.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-N(C1.6-Alkyl)-SO2-(C1.6 -Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-SO2-(C1.6Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-SO-(C 1.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-Cycloalkyl und -(Co-s-Alkylen)-Heterocycloalkyl ausgewählt.
Vorzugsweise, ist R® unabhängig aus C+-6-Alkyl, -OH, -O(C+6-Alkyl), -O(C16-Alkylen)-OH, -O(C+-6-Alkylen)-O(C1e-Alkyl), -SH, -S(C1.6-Alkyl), -NH2, -NH(C1.6-Alkyl), -N(C1.6-Alkyl)(C+5-Alkyl), Halogen, -C16-Haloalkyl, -O-(C1.6Haloalkyl), -CN, -CHO, -CO(C+.6- Alkyl), COOH, -COO(C+4.6- Alkyl), -O-CO(C+1.6- Alkyl), -CO-NH2, -CONH(C+.6- Alkyl), -CO-N(C+.6- Alkyl)(C1.6- Alkyl), -NH-CO(C1.6- Alkyl), -N(C+.6-Alkyl)-CO(C1.6- Alkyl), -NH-COO(C+4.6Alkyl), -N(C16- Alkyl)-COO(C+1.6.Alkyl), -O-CO-NH(C+Alkyl), -O-CO-N(C+.6- Alkyl)(C1.6- Alkyl), -SO2-NH2, SO2-NH(C 4.6 - Alkyl), -SO2-N(C+4.6- AIkyl)(C4.6- Alkyl), -NH-SO2-(C4.6- Alkyl), -N(C+.6- Alkyl)-SO2-(C1.6- Alkyl), -SO2(C1.6-Alkyl) und -SO-(C+4.6-Alkyl) ausgewählt.
Vorzugsweise, ist die Gruppe A R' oder -OR’. Mehr bevorzugt ist -OR' (z. B., -OH or -O(C+4.6- Alkyl)). Noch
mehr bevorzugt ist -OH.
B ist ein Wasserstoff oder ein C:.6 Alkyl. Bevorzugt ist Wasserstoff oder Methyl.
Dementsprechend ist es besonders bevorzugt, dass die Gruppe A -OH und die Gruppe B Wasserstoff ist (wie In der Verbindung Salinomycin), oder dass die Gruppe A -OH und die Gruppe B Methyl ist (wie in der Verbindung Narasin).
Am meisten bevorzugt ist ein -OH für die Gruppe A und ein Wasserstoff für die Gruppe B.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) die folgende Konfiguration hat:
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Dementsprechend ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) die gleiche Konfiguration wie die
Verbindung Salinomycin hat.
In Übereinstimmung mit dem Obigen ist es am meisten bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) den
folgenden Aufbau hat:
wobei die Gruppe A -OH und die Gruppe B Wasserstoff ist.
Somit ist es besonders bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) Salinomycin ist oder eine Verbindung mit dem chemischen Namen: (2R)-2-{(5S,6R)-6-[(1S,2S,3S,5R)-5-[((2S,5R,7S,9S,10S, 12R, 15R)-2-[(2R,5R,6$)-5Ethyl-5- hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl]-15-hydroxy-2, 10, 12-trimethyl-1,6,8trioxadispiro[4. 1.57.3s]pentadec-13-en-9-yl]-2-hydroxy-1,3-dimethyl-4-oxoheptyl]-5-methyl-2-
tetrahydropyranyl]butansäure).
Wie oben erläutert, umfasst (oder besteht vorzugsweise) das theranostische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung aus einem Komplex einer Verbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen. Das paramagnetische Metallkation ist somit ein Kation
von Gadolinium, Mangan, Kupfer oder Eisen.
Das paramagnetische Metallkation ist vorzugsweise aus Gd**, Mn**, Cu?*, Fe? and Fe®* ausgewählt. Stärker bevorzugt ist das paramagnetische Metallkation aus Gd*, Mn?+, Cu?*, Fe?*, and Fe** ausgewählt. Noch bevorzugter
ist das paramagnetische Metallkation Gd* oder Mn**.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Theranostikum (oder vorzugsweise besteht aus) eine Komplexverbindung der Formel (I) (die vorzugsweise Salinomycin ist) mit dem paramagnetischen Metallkation Gd*. Noch mehr bevorzugt umfasst (oder besteht vorzugsweise daraus) das theranostische Mittel einen Komplex mit der Formel [Gd(Sal)s(H2O)3], worin "Sal" eine Verbindung der Formel (I), A -OH und B Wasserstoff ist. Noch stärker bevorzugt ist das theranostische Mittel ein Komplex mit der folgenden
Formel (Il) ist:
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst (oder besteht vorzugsweise daraus) das erfindungsgemäße Theranostikum eine Komplexverbindung der Formel (I) (die vorzugsweise Salinomycin ist) mit dem paramagnetischen Metallkation Mn?*. In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass das theranostische Mittel einem Komplex mit der Formel [Mn(S al)2(H2O)2] umfasst (oder vorzugsweise besteht aus), worin "Sal" eine Verbindung der Formel (I), A -OH und B Wasserstoff ist. In dieser Ausführungsform ist es stärker bevorzugt,
dass das theranostische Mittel ein Komplex mit der folgenden Formel (Ill) ist:
A Su FÜ a“ & A 5 N $ $ “ = a a DA SI A ER CO On N f HC” 1 a A AS N ES f FA m $ X a sy U FA OHM x 3 X N $ X X I $ X Sr. se 060 006 de F X VS FE X „ a DAL SATUY Con BANN {
Wie oben erläutert, kann das theranostische Mittel auch eine Komplexverbindung der Formel (I) mit dem
paramagnetischen Metallkation Fe** oder Fe** umfassen.
Darüber hinaus umfasst (oder besteht vorzugsweise daraus) in einer weiteren Ausführungsform das theranostische Mittel eine Komplexverbindung der Formel (I) (die vorzugsweise Salinomycin ist) mit dem paramagnetischen Metallkation Cu**, In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass das theranostische Mittel einen Komplex mit der Formel [Cu(S al)»(H2O);] umfasst (oder vorzugsweise daraus besteht), wobei „Sal” eine Verbindung der Formel (I), A-OH und B Wasserstoff ist.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben, einschließlich eines der oben beschriebenen bevorzugten oder beispielhaften Merkmale/Ausführungsformen) zur Verwendung bei dem Aufsuchen, der Bildgebung und Diagnose sowie bei der Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Krebses bereit. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben) zur Verwendung
bei der Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Tumors.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, zur Verwendung als theranostisches Mittel bei dem Aufsuchen, der Bildgebung und Diagnose sowie bei der Behandlung und Therapie-Überwachung eines
soliden Krebses.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten/Hilfsstoffs umfasst, zur Verwendung bei der Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses. Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten/Hilfsstoffs umfasst, zur Verwendung bei dem Aufsuchen, der Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines
soliden Tumors.
Die Erfindung betrifft ferner eine bakterielle Geisterzelle, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, zur Verwendung bei der Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine bakterielle Geisterzelle, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, zur Verwendung bei
dem Aufsuchen, der Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Tumors.
Die Erfindung betrifft ferner ein Nanopartikel oder eine Nanoemulsion, umfassend das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben), zur Verwendung bei der Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses. Die Erfindung betrifft auch ein Nanopartikel oder eine Nanoemulsion, umfassend das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) zur Verwendung in dem Aufsuchen, der Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines
soliden Krebses.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Komplexes einer Verbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, zur Herstellung eines Medikaments zur Diagnose und Behandlung von einem soliden Krebs. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung eines Komplexes einer Verbindung der Formel (Il) mit einem paramagnetischen Metallkation ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen zur Herstellung eines Medikaments zum Aufsuchen, zur Diagnose, Behandlung und Überwachung solider Krebse. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Komplexes einer Verbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, zur Herstellung eines theranostischen Mittels zur Diagnose und Behandlung solider Krebse. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Komplexes einer Verbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen für die Herstellung eines Theranostikums für das Aufsuchen, die Diagnose, Behandlung und TherapieÜberwachung eines soliden Krebses. Die vorliegende Erfindung ist ferner auf die Verwendung eines theranostischen Mittels (wie hierin beschrieben) zur Herstellung eines Medikaments zur Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses gerichtet. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines theranostischen Mittels (wie hierin beschrieben) zur Herstellung eines Medikaments für das Aufsuchen, die Diagnose, Behandlung und
Therapie-Überwachung eines soliden Krebses.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer bakteriellen Geisterzelle, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zur Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer bakteriellen Geisterzelle, die das theranostische Mittel (wie
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hierin beschrieben) umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zum Aufsuchen, zur Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Krebses. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Nanopartikels oder einer Nanoemulsion, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zur Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung eines Nanopartikels oder einer Nanoemulsion, die das theranostische Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zum Aufsuchen, zur Diagnose, Behandlung und Therapie-
Überwachung eines soliden Krebses.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Diagnose und Behandlung eines soliden Krebses bei einem Patienten, der dieses bedarf, bereit. Wobei umfasst das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einem theranostischen Mittel (wie hierin beschrieben) oder (ii) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein theranostisches Mittel umfasst (wie hierin beschrieben) oder (iii) bakterielle Geisterzellen, die ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben) beinhalten, oder (iv) Nanopartikel oder Nanoemulsion, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben). Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Aufsuchen, zur Diagnose, Behandlung und Überwachung eines soliden Krebses bei einem Subjekt, das dieses bedarf, umfassend das WVerabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einem theranostischen Mittel (wie hierin beschrieben) oder (ii) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, oder (iii) bakterielle Geisterzellen, die ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, oder (iv) ein Nanopartikel oder Nanoemulsion, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben). Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zum Aufsuchen, zur Diagnose, Behandlung und Therapie-Überwachung eines soliden Krebses bei einem Patienten, der eine solche Behandlung bedarf, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einem Theranostikum an den Patienten umfasst (wie hierin beschrieben) oder (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben) umfasst, oder (iii) bakterielle Geisterzellen, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben), oder (iv) ein Nanopartikel oder eine Nanoemulsion, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben). Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Diagnostizieren, Behandeln und Überwachen eines soliden Krebses bei einem Subjekt, das dieses bedarf, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von (i) einem Theranostikum (wie hierin beschrieben) an das Subjekt umfasst; oder (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben), oder (iii) bakterielle Geisterzellen, umfassend ein theranostisches Mittel (wie hierin beschrieben), oder (iv) ein Nanopartikel oder eine Nanoemulsion, umfassend ein theranostisches
Mittel (wie hierin beschrieben).
Der solide Krebs ist vorzugsweise aus Lungenkrebs (z. B. kleinzelligem Lungenkrebs oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs), Magen-Darm-Krebs, Darmkrebs, Dickdarmkrebs, Analkrebs, Leberkrebs (z. B. hepatozelluläres Karzinom), Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Urogenitalkrebs, Blasenkrebs, Gallengangskrebs,
hepatobiliärer Krebs, Hodenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs (z. B. kanzeröses Ovarteratom),
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Gebärmutterkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Vaginalkrebs, WVulvakrebs, bösartiges Mesotheliom, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Hirntumor, Neuroblastom, Ewing-Sarkom, osteogenes Sarkom, Nierenkrebs, Oberhautkrebs, Hautkrebs, Melanom, Kopf und/oder Halskrebs, Mundkrebs, Thymom, Merkel-zell-krebs und neuroendokriner Krebs ausgewählt. Stärker bevorzugt sind der nicht-kleinzellige
Lungenkrebs, der Dickdarmkrebs und der kanzeröse Eierstock-Teratom (oder Eierstock-Teratokarzinom).
Das theranostische Mittel (und dementsprechend die erfindungsgemäßen Komplexe) kann gemäß oder analog zu
dem in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden.
Die folgenden Definitionen gelten in der gesamten vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen,
sofern nicht andernfalls speziell angegeben.
Der Begriff „Kohlenwasserstoffgruppe“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe, die aus
Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen besteht.
Der Begniff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine einwertige gesättigte azyklische (d. h. nichtzyklische) Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Dementsprechend umfasst eine "Alkyl" Gruppe keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Ein "Ci-6-Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte beispielhafte Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- (z. B. n-Propyl- oder Isopropyl-) oder Butyl- (z. B. n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder tertButyl-) Reste. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich der Begriff "Alkyl" vorzugsweise auf C+1.4-Alkyl, stärker
bevorzugt auf Methyl oder Ethyl und noch stärker bevorzugt auf Methyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" auf eine einwertige ungesättigte azyklische Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und eine oder mehrere (z. B. eine oder zwei) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfasst, während sie keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst. Der Begriff "C2.6-Alkenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Atome. Bevorzugte beispielhafte Alkenylgruppen sind Ethenyl-, Propenyl- (z. B. Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl oder Prop-2-en-1-yl), Butenyl-, Butadienyl- (z. B. Buta-1,3-dien-1-yl oder Buta-1,3-dien-2-yl), Pentenyl- oder Pentadienylreste (z. B.
Isoprenyl-). Sofern nicht anders definiert, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" vorzugsweise auf ein C24-Alkenyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" auf eine einwertige ungesättigte azyklische Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und eine oder mehrere (z. B. eine oder zwei) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und optional eine oder mehrere (z. B. ein oder zwei) KohlenstoffKohlenstoff-Doppelbindungen. Der Begriff "C».6-Alkinyl" bezeichnet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte beispielhafte Alkinylgruppen sind Ethinyl-, Propinyl- (z. B. Propargyl-) oder
Butinylreste. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" vorzugsweise auf ein C2.4-Alkinyl.
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Der Begriff "Alkylen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Alkandiylgruppe, d. h. eine zweiwertige gesättigte azyklische Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Ein "C:.6-Alkylen" bezeichnet eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und der Begriff "Co.;-Alkylen" gibt an, dass eine kovalente Bindung (entsprechend der Option "Co-Alkylen") oder ein C+46-Alkylen vorhanden ist. Bevorzugte beispielhafte Alkylengruppen sind Methylen- (-CH2-), Ethylen- (z. B. -CH»-CH»- oder -CH(-CH3)-), Propylen- (z. B. -CH2CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, oder -CH(-CH3)-CH2), oder Butylen- (z. B. -CH2-CH2-CH2-CH2). Sofern nicht anders definiert, bezieht sich der Begriff "Alkylen" bevorzugt auf C:.4-Alkylen (darunter insbesondere das lineare C;.4-Alkylen), stärker bevorzugt ein Methylen oder ein Ethylen und noch stärker bevorzugt das
Methylen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Carbocyclyl" auf eine Kohlenwasserstoffringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die z. B. aus zwei oder drei Ringen zusammengesetzt sein können), wobei gesagt wird Ringgruppe kann gesättigt, teilweise ungesättigt (d. h. ungesättigt, aber nicht aromatisch) oder aromatisch sein. Sofern nicht anders definiert, bedeutet
"Carbocyclyl" vorzugsweise ein Aryl, ein Cycloalkyl oder ein Cycloalkenyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Heterocyclyl" auf eine Ringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die z. B. aus zwei oder drei Ringen bestehen können), wobei der Ring-Gruppe ein oder mehrere (ein, zwei, drei oder vier) Ringheteroatome umfasst, die unabhängig aus O0, S und N ausgewählt sind, und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) optional oxidiert sein können, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffringatome optional oxidiert sein können (d. h. um eine Oxogruppe zu bilden), und wobei ferner die Ringgruppe gesättigt sein kann, teilweise ungesättigt (d. h. ungesättigt, aber nicht aromatisch) oder aromatisch. Beispielsweise kann jeder heteroatomhaltige Ring, der in der Ringgruppe enthalten ist, ein oder zwei O-Atome und/oder ein oder zwei S-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) und/oder ein, zwei, drei oder vier N-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) enthalten gegebenenfalls oxidiert sein), vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring 1 bis 4 beträgt und dass mindestens ein Kohlenstoffringatom (das gegebenenfalls oxidiert sein kann) in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring vorhanden ist. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich "Heterocyclyl" vorzugsweise auf Heteroaryl, Heterocycloalkyl oder
Heterocykloalkenyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Aryl” auf eine aromatische Kohlenwasserstoffringgruppe,
einschließlich monozyklischer aromatischer Ringe sowie überbrückter Ringe und/oder kondensierter Ringsysteme,
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die mindestens einen aromatischen Ring enthalten (z. B. Ringsysteme, die aus zwei oder drei kondensierten Ringen bestehen, wobei mindestens einer dieser ankondensierten Ringe aromatisch ist oder überbrückte Ringsysteme aus zwei oder drei Ringen, wobei mindestens einer dieser überbrückten Ringe aromatisch ist). Wenn das Aryl ein überbrücktes und/oder kondensiertes Ringsystem ist, das neben einem oder mehreren aromatischen Ringen mindestens einen nichtaromatischen Ring (z. B. einen gesättigten Ring oder einen ungesättigten alicyclischen Ring) enthält, dann können ein oder mehrere Kohlenstoffringatome in jedem nichtaromatischen Ring optional oxidiert werden (d. h. um eine Oxogruppe zu bilden). „Aryl“ kann sich z. B. auf Phenyl-, Naphthyl-, Dialinyl -(d. h. 1,2-Dihydronaphthyl-), Tetralinyl- (d. h. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-), Indanyl-, Indenyl- (z. B. 1H-Indenyl-), Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, 9H-Fluorenyl- oder Azulenylreste beziehen. Sofern nicht anders definiert, weist bevorzugt ein "Aryl" auf 6 bis 14 Ringatome, mehr bevorzugt 6 bis 10 Ringatome, noch mehr bevorzugt bedeutet
Phenyl oder Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist das Phenyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" auf eine aromatische Ringgruppe, einschließlich monozyklischer aromatischer Ringe sowie überbrückter Ringe und/oder kondensierter Ringsysteme, die mindestens einen aromatischen Ring enthalten (z. B. Ringsysteme, die aus zwei oder drei kondensierten Ringen bestehen, wobei mindestens einer dieser kondensierten Ringe aromatisch ist oder aus überbrückten Ringsystemen mit zwei oder drei Ringen besteht, wobei mindestens einer dieser überbrückten Ringe aromatisch ist, wobei die aromatische Ringgruppe ein oder mehrere (z. B. ein, zwei, drei oder vier) Ringheteroatome umfasst, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) gegebenenfalls oxidiert sein können, und wobei ferner ein oder mehrere Kohlenstoff-Ringatome oxidiert sein können, gegebenenfalls oxidiert werden (d. h. zur Bildung einer Oxogruppe). Beispielsweise kann jeder heteroatomhaltige Ring, der in der aromatischen Ringgruppe enthalten ist, ein oder zwei O-Atome und/oder ein oder zwei S-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) und/oder ein, zwei, drei oder vier N-Atome enthalten, die gegebenenfalls oxidiert sein können), vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring 1 bis 4 beträgt und dass mindestens ein Kohlenstoffringatom (das gegebenenfalls oxidiert sein kann) in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring vorhanden ist. “Heteroaryl” kann sich z. B. auf Thienyl (d. h. Thiophenyl), Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-blthienyl, Thianthrenyl, Furyl (d. h. Furanyl), Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromanyl, Chromenyl (d.h. 2H-1-Benzopyranyl oder 4H-1Benzopyranyl), Isochromenyl (d. h. 1H-2-Benzopyranyl), Chromonyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Pyrrolyl (d. h. 1H-Pyrrolyl), Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl (d. h. Pyridinyl; 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, oder 4-Pyridyl), Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl (d. h. 1H-Indolyl), Isoindolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Purinyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Quinoxalinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, B-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl (d. h. [1,10]Phenanthrolinyl, [1,7]Phenanthrolinyl, oder [4,7]Phenanthrolinyl), Phenazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (d.h. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl (d. h. Furazanyl), oder 1,3,4-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (d. h. 1,2,4-
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Thiadiazolyl, 1,2,5 Thiadiazolyl, oder 1,3,4-Thiadiazolyl), Phenoxazinyl, Pyrazolo[1,5-A]Pyrimidinyl (d.h. Pyrazolo[1,5-A]Pyrimidin-3-yl), 1,2-Benzoisoxazol-3-yl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzo[b]Thiophenyl (d.h. Benzothienyl), Triazolyl (d.h. 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, 1H-1,2,4-Triazolyl, oder 4H-1,2,4-Triazolyl), Benzotriazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Triazinyl (d. h. 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, oder 1,3,5-Triazinyl), Furo[2,3-C]Pyridinyl, Dihydrofuropyridinyl (d.h. 2,3-Dihydrofuro[2,3-C]Pyridinyl oder 1,3-Dihydrofuro[3,4-C]Pyridinyl), Imidazopyridinyl (d.h. Imidazo[1,2-A]Pyridinyl oder Imidazo[3,2-A]Pyridinyl), Quinazolinyl, Thienopyridinyl, Tetrahydrothienopyridinyl (d.h. 4,5,6,7 Tetrahydrothieno[3,2-C]Pyridinyl), Dibenzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxanyl (d. h. 1,3-Benzodioxanyl oder 1,4-Benzodioxanyl), oder Coumarinyl beziehen. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" vorzugsweise auf einen 5- bis 14-gliedrigen (bevorzugter 5- bis 10gliedrigen) monozyklischen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem, umfassend ein oder mehrere (z. B. ein, zwei, drei oder vier) unabhängig voneinander ausgewählte Ringheteroatome aus O, S und N, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) gegebenenfalls oxidiert sind, und wobei ein oder mehrere Kohlenstoff-Ringatome gegebenenfalls oxidiert sind. Noch stärker bevorzugt bezieht sich ein „Heteroaryl” auf einen 5- oder 6-gliedrigen monozyklischen Ring, das einen oder mehrere (z. B. einen, zwei oder drei) Ringheteroatome umfasst, welche unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) optional oxidiert sind, und wobei ein oder mehrere Ringatome Kohlenstoff optional oxidiert sind. Darüber hinaus sind besonders bevorzugte Beispiele für ein "Heteroaryl", sofern nicht anders definiert, ein Pyridinyl (z. B. 2-Pyridyl, 3Pyridyl oder 4-Pyridyl), ein Imidazolyl, Thiazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thienyl (d. h. Thiophenyl ) oder ein Pyrimidinyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Cycloalkyl" auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die z. B. aus zwei oder drei Ringen bestehen können; wie z. B. ein kondensiertes Ringsystem aus zwei oder drei kondensierten Ringen). "Cycloalkyl" kann sich z. B. auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Decalinyl (d. h. Decahydronaphthyl) oder Adamantyl beziehen. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich "Cycloalkyl" vorzugsweise auf ein C3.11-Cycloalkyl und stärker bevorzugt auf ein C37-Cycloalkyl. Ein besonders bevorzugtes "Cycloalkyl" ist ein monozyklischer gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 3 bis / Ringgliedern. Darüber hinaus umfassen besonders bevorzugte Beispiele für ein "Cycloalkyl", sofern nicht anders
definiert, Cyclohexyl oder Cyclopropyl, insbesondere Cyclohexyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Heterocycloalkyl” auf eine gesättigte Ringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die z. B. aus zwei oder drei Ringen bestehen können; wie z. B. ein kondensiertes Ringsystem, das aus zwei oder drei
kondensierten Ringen besteht), wobei die Ringgruppe einen oder mehrere enthält (wie z. B. ein, zwei, drei oder
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vier) Ringheteroatome, unabhängig aus ©, S und N ausgewählt, und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere NRingatome (falls vorhanden) optional oxidiert werden können, und wobei ferner ein oder mehrere Kohlenstoffringatome optional oxidiert werden können (d. h. um eine Oxogruppe zu bilden). Beispielsweise kann jeder heteroatomhaltige Ring, der in der gesättigten Ringgruppe enthalten ist, ein oder zwei O-Atome und/oder ein oder zwei S-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) und/oder ein, zwei, drei oder vier N-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) enthalten, die gegebenenfalls oxidiert sein können, vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring 1 bis 4 beträgt und dass mindestens ein Kohlenstoffringatom (das gegebenenfalls oxidiert sein kann) in dem entsprechenden heteroatomhaltigen Ring vorhanden ist. „Heterocycloalkyl” kann sich z. B. auf Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl (z. B. 1,4-Diazepanyl), Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Morpholinyl (z. B. Morpholin-4-yl), Thiomorpholinyl (z. B. Thiomorpholin-4-yl), Oxazepanyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl, 1,4Dioxanyl, Oxepanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Tetrahydrothiophenyl (d. h. Thiolanyl), 1,3-Dithiolanyl, Thianyl, Thiepanyl, Decahydroquinolinyl, Decahydroisochinolinyl oder 2-Oxa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl beziehen. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich "Heterocycloalkyl" vorzugsweise auf eine 3- bis 11-gliedrige gesättigte Ringgruppe, die ein monozyklischer Ring oder ein kondensiertes Ringsystem (z. B. ein aus zwei kondensierten Ringen bestehendes kondensiertes Ringsystem) ist, wobei die Ringgruppe ein oder mehr (z. B. ein, zwei, drei oder vier) Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) optional oxidiert sind, und wobei ein oder mehrere Kohlenstoffringatome gegebenenfalls oxidiert sind; stärker bevorzugt bezieht sich das "Heterocycloalkyl" auf eine 5- bis /-gliedrige gesättigte monozyklische Ringgruppe, die ein oder mehrere (z. B. ein, zwei oder drei) Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) gegebenenfalls oxidiert sind, und wobei gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffringatome oxidiert sind. Darüber hinaus sind Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Tetrahydrofuranyl besonders bevorzugte
Beispiele für ein "Heterocycloalkyl", sofern nicht anders definiert.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Cycloalkenyl" auf eine ungesättigte alizyklische (nichtaromatische) Kohlenwasserstoffringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die zusammengesetzt sein können, z. B. aus zwei oder drei Ringen; wie z. B. ein kondensiertes Ringsystem aus zwei oder drei kondensierten Ringen), wobei besagte Kohlenwasserstoffringgruppe eine oder mehrere (z. B. eine oder zwei) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und keine KohlenstoffKohlenstoff-Dreifachbindung umfasst. "Cycloalkenyl" kann sich z. B. auf Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl oder Cycloheptadienyl beziehen. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich ein „Cycloalkenyl“ vorzugsweise auf ein C3.11-Cycloalkenyl und stärker bevorzugt auf
ein C3-7-Cycloalkenyl. Ein besonders bevorzugtes "Cycloalkenyl" ist ein monozyklischer ungesättigter alizyklischer
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Kohlenwasserstoffring mit 3 bis / Ring-Mitgliedern enthaltend eine oder mehrere (z. B. eine oder zwei;
vorzugsweise eine) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen.
Der Begriff „Heterocycloalkenyl“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine ungesättigte alizyklische (nicht aromatische) Ringgruppe, einschließlich monozyklischer Ringe sowie überbrückter Ringe, Spiroringe und/oder kondensierte Ringsysteme (die z. B. aus zwei oder drei Ringen zusammengesetzt sind); wie z. B. ein kondensiertes Ringsystem, das aus zwei oder drei kondensierten Ringen besteht), wobei die Ringgruppe ein oder mehrere (ein, zwei, drei oder vier) Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) optional oxidiert sein können, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffringatome optional oxidiert sein können (d. h., um eine Oxogruppe zu bilden), und wobei ferner die Ringgruppe mindestens eine Doppelbindung und keine Dreifachbindung zwischen benachbarten Ringatomen umfasst. Beispielsweise kann jeder heteroatomhaltige Ring, der in der ungesättigten alizyklischen Ringgruppe enthalten ist, ein oder zwei O-Atome und/oder ein oder zwei S-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) und/oder ein, zwei, drei oder vier N-Atome (die gegebenenfalls oxidiert sein können) enthalten, sofern die Gesamtzahl der Heteroatome im entsprechenden Heteroatom zwischen 1 bis 4 liegt und mindestens ein Kohlenstoff-Ringatom (das gegebenenfalls oxidiert sein kann) im entsprechenden heteroatomhaltigen Ring vorhanden ist. "Heterocycloalkenyl" kann sich z. B. auf Imidazolinyl (z. B. 2-Imidazolinyl (d. h. 4,5-Dihydro-1Himidazolyl), 3-Imidazolinyl oder 4-Imidazolinyl), Tetrahydropyridinyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl), Dihydropyridinyl (z. B. 1,2-Dihydropyridinyl oder 2,3-Dihydropyridinyl), Pyranyl (z. B. H-Pyranyl oder 4H-Pyranyl), Thiopyranyl (z. B. 2H-Thiopyranyl oder 4H -Thiopyranyl), Dihydropyranyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydroisoindolyl, Octahydroquinolinyl (z. B. 1,2,3,4,4a,5,6,7- Octahydroquinolinyl) oder Octahydroisoquinolinyl (z. B. 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydroisoquinolinyl) beziehen. Sofern nicht anders definiert, bezieht sich "Heterocycloalkenyl" vorzugsweise auf eine 3- bis 11-gliedrige ungesättigte alizyklische Ringgruppe, die ein monozyklischer Ring oder ein kondensiertes Ringsystem ist (z. B. ein kondensiertes Ringsystem, das aus zwei kondensierten Ringen besteht), wobei die Ringgruppe einen oder mehr (z. B. ein, zwei, drei oder vier) Ringheteroatome enthält, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) optional oxidiert sind, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffringatome gegebenenfalls oxidiert sind, und wobei die Ringgruppe mindestens eine Doppelund keine Dreifachbindung zwischen den benachbarten Ringatomen umfasst; Stärker bevorzugt bezieht sich ein "Heterocycloalkenyl" auf eine 5- bis 7-gliedrige monozyklische ungesättigte nicht-aromatische Ringgruppe, die ein oder mehrere (z. B. ein, zwei oder drei) Ringheteroatome unabhängig aus O, S und N ausgewählt enthält, wobei ein oder mehrere S-Ringatome (falls vorhanden) und/oder ein oder mehrere N-Ringatome (falls vorhanden) gegebenenfalls oxidiert sind, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffringatome gegebenenfalls oxidiert sind, und wobei der Ring -Gruppe mindestens eine Doppel- und keine Dreifachbindung zwischen benachbarten Ringatomen
umfasst.
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Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Halogen" auf Fluor (-F), Chlor (-CI), Brom (-Br) oder Jod (-1).
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Halogenalkyl" auf eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren (vorzugsweise 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 3) Halogenatomen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, Brom und Jod ausgewählt sind, vorzugsweise aber alle Fluoratome sind. Es versteht sich, dass die maximale Anzahl an Halogenatomen durch die Anzahl verfügbarer Bindungsstellen begrenzt ist und somit von der Anzahl an Kohlenstoffatomen abhängt, die in der Alkyleinheit der Halogenalkylgruppe enthalten sind. "Halogenalkyl" kann sich z. B. auf -CF3, CHF», -CHoF, -CF2-CH, -CH2-CF3, -CH2-CHF», -CH2-CFo-CH3, -CH2CF2-CF3, oder -CH(CF3)2 beziehen. Eine bevorzugte "Haloalkyl"-Gruppe ist Fluoralkyl. Eine besonders bevorzugte Halogenalkylgruppe ist -CF3.
Der Begriff "Fluoralkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren (vorzugsweise 1 bis 6), stärker bevorzugt 1 bis 3 Fluoratome (-F), substituiert ist. Es versteht sich, dass die maximale Anzahl an Fluoratomen durch die Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen begrenzt ist und hängt somit von der Anzahl der darin enthaltenen Kohlenstoffatome ab, die in der Alkyleinheit der Fluoralkylgruppe enthalten sind. "Fluoralkyl" kann sich z. B. auf -CF3, -CHF», -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2CF2-CF3, oder -CH(CF3)2 beziehen. Eine besonders bevorzugte "Fluoralkyl"-Gruppe ist -CF3.
Die Begriffe "Bindung" und "kovalente Bindung" werden hierin synonym verwendet, sofern nicht ausdrücklich
anders angegeben oder durch den Kontext widersprochen.
Wie hierin verwendet, bezeichnen die Begriffe „optional“, „gegebenenfalls“ und „kann“, dass das angegebene Merkmal vorhanden sein kann, aber auch fehlen kann. Wann immer der Begriff „optional“, „gegebenenfalls“ oder „kann“ verwendet wird, bezieht sich die vorliegende Erfindung ausdrücklich auf beide Möglichkeiten, d. h., dass das entsprechende Merkmal vorhanden ist oder alternativ, dass das entsprechende Merkmal fehlt. Der Ausdruck „X ist optional durch Y ersetzt“ (oder „X kann durch Y ersetzt werden ") bedeutet, dass X entweder mit Y substituiert oder nichtsubstituiert ist. Ebenso bezieht sich die Erfindung, wenn eine Komponente einer Zusammensetzung als "optional" angegeben ist, speziell auf beide Möglichkeiten, d. h., dass die entsprechende Komponente vorhanden ist (in der Zusammensetzung enthalten ist) oder dass die entsprechende Komponente in der Zusammensetzung fehlt.
Verschiedene Gruppen werden in dieser Beschreibung als "gegebenenfalls substituiert" bezeichnet. Im Allgemeinen können diese Gruppen einen oder mehrere Substituenten tragen, wie z. B. einen, zwei, drei oder vier Substituenten. Es versteht sich, dass die maximale Anzahl an Substituenten durch die Anzahl an Bindungsstellen, die an der substituierten Einheit verfügbar sind, begrenzt ist. Sofern nicht anders definiert, tragen die in dieser Beschreibung genannten "gegebenenfalls substituierten" Gruppen vorzugsweise nicht mehr als zwei Substituenten
und können insbesondere nur einen Substituenten tragen. Darüber hinaus ist es, sofern nicht anders definiert,
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bevorzugt, dass die optionalen Substituenten fehlen, d. h. dass die entsprechenden Gruppen nicht substituiert sind.
Wie hierin verwendet, werden die Begriffe „ein“, „eine“ und „das“, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben oder durch den Kontext widersprochen, austauschbar mit „einem oder mehreren“ und „mindestens einem“ verwendet. So kann beispielsweise eine Zusammensetzung, die „eine“ Verbindung der Formel (I) umfasst, so interpretiert werden, dass sie sich auf eine Zusammensetzung bezieht, die „eine oder mehrere“ Verbindungen der
Formel (I) umfasst.
Es versteht sich, dass überall, wo numerische Bereiche bereitgestellt/offenbart werden, alle Werte und Teilbereiche, die von dem jeweiligen numerischen Bereich umfasst sind, im Umfang der Erfindung enthalten sein sollen. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung speziell und individuell auf jeden Wert, der in einen hierin offenbarten numerischen Bereich fällt, sowie auf jeden Unterbereich, der von einem hierin offenbarten
numerischen Bereich umfasst ist.
Der Begriff „ungefähr“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich vorzugsweise auf +10 % des angegebenen Zahlenwerts, stärker bevorzugt auf +5 % des angegebenen Zahlenwerts und insbesondere auf den genauen
angegebenen Zahlenwert.
Wie hierin verwendet, hat der Begriff „umfassend“ (oder „umfassen“, „umfassend“, „enthalten“ oder „enthaltend“), sofern nicht ausdrücklich anders angegeben oder durch den Kontext widersprochen, die Bedeutung von „enthaltend, „unter anderem“, d.h. “neben weiteren optionalen Elementen enthaltend...“. Darüber hinaus umfasst dieser Begriff auch die engeren Bedeutungen „im Wesentlichen bestehend aus“ und „bestehend aus“. Beispielsweise hat der Begriff „A, das B und C umfasst“ die Bedeutung von „A, das unter anderem B und € enthält“, wobei A weitere optionale Elemente enthalten kann (z. B. „A, enthaltend B, C und D“ würde ebenfalls eingeschlossen sein), aber dieser Begriff umfasst auch die Bedeutung von „A, das im Wesentlichen aus B und C besteht“ und die Bedeutung von „A, das aus B und C besteht“, d. h. keine anderen Komponenten als B und C
sind in A enthalten.
Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formel (I) in Form verschiedener Isomere vorliegen können, insbesondere Stereoisomere (einschließlich z. B. geometrische Isomere (oder cis/trans-Isomere), Enantiomere und Diastereomere) oder Tautomere (einschließlich insbesondere, prototrope Tautomere, wie Keto/Enol-Tautomere oder Thion/Thiol-Tautomere). Komplexe von beliebigen solchen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet, entweder in Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Was Stereoisomere betrifft, umfasst die Erfindung Komplexe der isolierten optischen Isomere der Verbindungen der Formel (Il) sowie jegliche Mischungen davon (einschließlich insbesondere razemischer Mischungen/Racemate). Die Racemate können durch physikalische Methoden getrennt werden, wie z. B.
fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch
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chirale Säulenchromatographie. Die einzelnen optischen Isomere können auch aus den Racematen durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschließender Kristallisation erhalten werden. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner Komplexe beliebiger Tautomere der Verbindungen der Formel (I). Es versteht sich, dass einige Verbindungen Tautomerie zeigen. In solchen Fällen bilden die hier bereitgestellten Formeln ausdrücklich nur eine der möglichen tautomeren Formen ab. Die hier bereitgestellten Formeln und chemischen Namen sollen jede tautomere Form der entsprechenden Verbindung umfassen und nicht nur auf die spezifische tautomere Form
beschränkt sein, die durch die Zeichnung dargestellt oder durch den Namen der Verbindung identifiziert wird.
Der Umfang der Erfindung umfasst auch Komplexe von Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Atome durch ein bestimmtes Isotop des entsprechenden Atoms ersetzt sind. Beispielsweise umfasst die Erfindung Komplexe einer Verbindung der Formel (I), in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome (oder z. B. alle Wasserstoffatome) durch Deuterium Atome (d. h. %H; auch als „D“ bezeichnet) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst die Erfindung auch Komplexe einer Verbindung der Formel (I), die an Deuterium angereichert sind. Natürlich vorkommender Wasserstoff ist ein Isotopengemisch aus etwa 99,98 Mol-% Wasserstoff-1 ('H) und etwa 0.0156 Mol-% Deuterium (*H oder D). Der Deuterium-Gehalt an einer oder mehreren Wasserstoffpositionen in den Verbindungen der Formel (I) kann unter Verwendung von Deuterierungstechniken, entsprechend der Stand der Technik, erhöht werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein bei der Synthese der Verbindung der Formel (Il) zu verwendender Reaktant oder Vorläufer einer H/D-Austauschreaktion unter Verwendung von beispielsweise schwerem Wasser (DO) unterzogen werden. Weitere geeignete Deuterierungstechniken sind hierin beschrieben: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Joumal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig Aet al, J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Der Deuterium-Gehalt kann z. B. mittels Massenspektrometrie oder NMR-Spektroskopie bestimmt werden. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, ist es bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) nicht an Deuterium angereichert ist. Dementsprechend ist die Anwesenheit von natürlich vorkommenden Wasserstoffatomen oder 'H-Wasserstoffatomen in den Verbindungen der Formel (I) bevorzugt. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Komplexe von Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere
Sauerstoffatome (oder z. B. alle Sauerstoffatome) durch *’O-Atome ersetzt sind.
Die hier bereitgestellten theranostischen Mittel (oder die entsprechenden Komplexe) können als solche verabreicht oder als Medikamente/pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Die Medikamente/pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfassen, wie Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Farbstoffe, Pigmente, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien und/oder
Löslichkeitsverbesserer.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können einen oder mehrere Löslichkeitsverbesserer umfassen, wie
z. B. Poly(ethylenglykol), einschließlich Poly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 200
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bis etwa 5.000 Da (z. B. PEG 200, PEG 300, PEG 400 oder PEG 600), Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, ein nichtionisches Tensid, Tyloxapol, Polysorbat 80, Macrogol-15-hydroxystearat (z. B. Kolliphor® HS 15, CAS 70142346), ein Phospholipid, Lecithin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, ein Cyclodextrin, a-Cyclodextrin, B-Cyclodextrin, v-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-PCyclodextrin, Hydroxypropyl-B-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-v-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-v-Cyclodextrin, Dihydroxypropyl-P-Cyclodextrin, Sulfobutylether-B-Cyclodextrin, Sulfobutylether-v-Cyclodextrin, Glucosyl-aCyclodextrin, Glucosyl-B-Cyclodextrin, Diglucosyl-B-Cyclodextrin, Maltosyl-a-Cyclodextrin, Maltosyl-PCyclodextrin, Maltosyl-v-Cyclodextrin, Maltotriosyl-B-Cyclodextrin, Maltotriosyl-v-Cyclodextrin, Dimaltosyl-PCyclodextrin, Methyl-B-Cyclodextrin, ein Carboxyalkylthioether, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, ein WVinylacetat-Copolymer, Vinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat,
Dioctylnatriumsulfosuccinat oder eine beliebige Kombination davon.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel umfassen, insbesondere ein oder mehrere antimikrobielle Konservierungsmittel, wie z. B. Benzylalkohol, Chlorbutanol, 2Ethoxyethanol, m-Kresol, Chlorcresol (z. B. 2-Chlor-3-methyl-phenol oder 4-Chlor-3-methylphenol), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), Sorbinsäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), Chlorhexidin, Thimerosal oder eine beliebige
Kombination davon.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Techniken formuliert werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise die Techniken, die in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22. Auflage, veröffentlicht sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Dosierungsformen für orale, parenterale, so wie iIntramuskuläre, intravenöse, subkutane, intradermale, intraarterielle, intrakardiale, rektale, nasale, topische, Aerosol- oder vaginale Verabreichung formuliert werden. Darreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen beschichtete und unbeschichtete Tabletten, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Pastillen, Pastillen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Pulver und Granulate zur Rekonstitution, dispergierbare Pulver und Granulate, medizinische Gummis, Kau- und Brausetabletten. Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen und Pulver und Granulate zur Rekonstitution ein. Emulsionen sind eine bevorzugte
Dosierungsform für die parenterale Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen theranostischen Mittel können auch in bakterielle Geisterzellen (Bacterial Ghost Cells, BGs) beladen/bereitgestellt werden. Bakterielle Geisterzellen können als Träger oder Transportvesikel für Wirkstoffe verwendet werden, die für verschiedene Gewebetypen spezifisch sind. Darüber hinaus werden Wirkstoffe effizient an den gewünschten Bestimmungsort transportiert. Daher ist es möglich, Bakterienghosts herzustellen, die nur den gewünschten Wirkstoff enthalten und mit einem hohen Beladungsgrad. Damit könnte eine hohe Effizienz des Wirkstoffs erreicht werden. Wenn Bakterienghosts, die mit einem Wirkstoff (insbesondere einem
diagnostischen, therapeutischen oder theranostisch-aktiven Mittel) beladen sind, verabreicht werden, werden die
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Bakterienghosts von Krebszellen internalisiert, gefolgt von einem Abbau der Bakterienghosts innerhalb der Krebszellen. Daraufhin wird der Wirkstoff in das Zytoplasma der Krebszellen freigesetzt, wodurch der Zelltod, insbesondere der immunogene Zelltod der Krebszellen, induziert wird. Anschließend werden aus den absterbenden Krebszellen schadensassoziierte Abbaumoleküle und körpereigene Tumorantigene wie Proteine, Nukleinsäuren und Abbauprodukte freigesetzt. Die freigesetzten Tumor-assozlierten Antigene werden von den unreifen Antigen-präsentierenden Zellen, insbesondere von den unreifen dendritischen Zellen (DZ) internalisiert. Bei der Reifung der Antigen-präsentierenden Zellen, insbesondere der DZ, werden die internalisierten Tumorassozlierten Antigene von den reifen Antigen-präsentierenden Zellen verarbeitet und exprimiert, insbesondere von
den reifen DZ, wodurch eine Immunantwort gegen die Krebszellen hervorgerufen wird.
Bakterielle Geisterzellen, wie sie hier verstanden werden, sind leere Bakterienzellhüllen von Bakterien, insbesondere von gramnegativen Bakterien. Bevorzugte Bakterien sind E. coli, Salmonella oder beliebige andere gramnegative Bakterien. Bakterienghosts können durch kontrollierte Expression eines heterologen Gens erzeugt werden, was eine Störung der bakteriellen Membranintegrität verursacht und zur Lyse der Bakterien führt. Ein Beispiel für ein Iytisches Gen ist das Bakteriophage PhiX174-Gen E, das für ein Polypeptid kodiert, welches die Fusion der inneren und äußeren Membranen der Bakterienzellen auslöst und eine Transmembran-Tunnelstruktur bildet. Dadurch wird der gesamte Zytoplasma-Inhalt, auf Grund der Veränderung des osmotischen Drucks zwischen Zellinnerem und Kulturmedium, ausgestoßen, während die inneren und äußeren Membranstrukturen erhalten und intakt bleiben. Die Größe der Transmembran-Tunnelstruktur hängt von den Lysebedingungen ab, wobei der Innendurchmesser typischerweise im Bereich von 20 - 400 nm liegt. Der leere „Körper“ des Bakterienghosts ist frei von Nukleinsäuren, Ribosomen und anderen Bestandteilen, während wesentliche innere und äußere Membranstrukturen intakt bleiben. Es besteht kein Risiko einer Umkehrung in eine pathogene Form
nach Induktion des kontrollierten Lyseprozesses.
Die bakterielle Geisterzelle, die das theranostische Mittel umfasst (oder dementsprechend eine Zusammensetzung, die das theranostische Mittel und die bakteriellen Geisterzellen umfasst), kann durch bekannte Verfahren entsprechend dem Stand der Technik hergestellt werden, wobei die Geisterzellen mit einer Lösung oder/und Suspension vermengt/vermischt werden, die das theranostische Mittel enthält unter Bedingungen zu verpacken, die es zulassen, dass ausreichende Mengen des Theranostikums in die Bakterienghosts eindringen. Gegebenenfalls können auch Rezeptorsubstanzen zugesetzt werden, die eine Immobilisierung des Theranostikums auf der Innenseite der Ghost-Membran durch im Stand der Technik beschriebene Verfahren ermöglichen. Alternativ können das Theranostikum und die bakterielle Geisterzelle auch separat verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Zusammensetzung, die das theranostische Mittel und die bakteriellen
Geisterzellen umfasst, ferner einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie oben beschrieben, umfassen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die hier bereitgestellten theranostischen Mittel als Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die ein Nanopartikel oder eine Nanoemulsion umfassen.
Vorteilhafterweise ermöglichen Nanopartikel und Nanoemulsionen die kontrollierte Beladung und Verabreichung
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von Wirkstoffen wie Theranostika. Dies wird erreicht, wenn die MNanopartikel- oder
Nanoemulsionszusammensetzungen, die das theranostische Mittel umfassen, synthetisch hergestellt werden.
Nanopartikel, wie hier beschrieben, können z. B. makromolekulare Konstrukte wie Lipid-Nanopartikel, Micellen, fluorierte Nanopartikel, Dendrimere, Polymere, Metalloxide wie Eisenoxid-Nanopartikel, gemischte Metalloxide wie
Gold-Eisen-Oxide und andere Legierungen auf Eisenbasis umfassen.
Der Begriff "Nanoemulsion", wie er hier verwendet wird, umfasst klassische Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖlDispersionen oder Tröpfchen sowie andere Lipidstrukturen, die sich als Ergebnis hydrophober Kräfte bilden können, die apolare Rückstände von Wasser wegtreiben und polare Kopfgruppen in Richtung Wasser anziehen, wenn eine mit Wasser nicht mischbare Ölphase mit einer wässrigen Phase gemischt wird. Diese anderen Lipidstrukturen umfassen z. B. unilamellare, paucilamellare und multilamellare Lipidvesikel, Mizellen und lamellare Phasen. Insbesondere bezieht sich der Begriff "Nanoemulsion", wie er hier verwendet wird, auf Öl-in-WasserDispersionen, die kleine Lipidstrukturen umfassen. Es wird bevorzugt, dass die Nanoemulsionen eine Ölphase mit Tröpfchen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 0.1 bis 5 um umfassen, obwohl kleinere und größere
Teilchengrößen ebenfalls in Betracht gezogen werden.
Das theranostische Mittel (oder die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, bakteriellen Geisterzellen oder Nanopartikel oder Nanoemulsionen) kann einem Patienten auf jedem bequemen Verabreichungsweg verabreicht werden, ob systemisch/peripher oder am Ort der gewünschten Wirkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen oder mehrere der folgenden Applikationswege: oral (z. B. als Tablette, Kapsel oder als einnehmbare Lösung), parenteral (z. B. unter Verwendung von Injektionstechniken oder Infusionstechniken und einschließlich beispielsweise durch Injektion, z. B. subkutan, intradermal, intramuskulär, intravenös, iIntraarteriell, intrakardial, intrathekal, intraspinal, intrakapsulär, subkapsulär, intraorbital, intraperitoneale, intratracheal, subkutan, intraartikulär, subarachnoidal oder intrasternal, z. B. durch Implantation
eines Depots, z. B. subkutan oder intramuskulär).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit das theranostische Mittel, die hierin bereitgestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bakteriellen Geisterzellen und die hierin bereitgestellten Nanopartikel oder Nanoemulsionen zur Verabreichung durch eines von den folgenden Wegen: ein oraler Weg; parenteraler Weg unter Verwendung von Injektionstechniken oder Infusionstechniken, einschließlich durch subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle, intrakardiale, intrathekale, intraspinale, intrakapsuläre, subkapsuläre, intraorbitale, intraperitoneale, intratracheale, subkutikuläre, intraartikuläre, subarachnoidale, intrasternale, intraventrikuläre, intraurethrale oder intrakranielle Route. Bevorzugte Verabreichungswege sind orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung. Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung
(insbesondere durch orale Einnahme).
Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosierung, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet
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ist. Die spezifische Dosierung und die Häufigkeit der Dosierung für ein bestimmtes individuelles Subjekt können variiert werden und hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung: Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ermährung, Art und Zeitpunkt der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination, Schwere des jeweiligen Zustands und von dem einzelnen Subjekt, das sich einer Therapie unterzieht. Für erwachsene Menschen können die theranostischen Mittel beispielsweise oral verabreicht werden in einer Dosis von 0.0125 bis 0.3 mmol/kg (bezogen auf Gadolinium- oder Mangan). Es versteht sich, dass es je nach Alter und Gewicht des Patienten/Subjekts sowie der Schwere des zu behandelnden Zustands erforderlich sein kann, routinemäßige Variationen der Dosierung vorzunehmen. Die genaue Dosis sowie
der Verabreichungsweg liegen letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
Das theranostische Mittel kann in Monotherapie verabreicht werden (z. B. ohne gleichzeitige Verabreichung weiterer therapeutischer Mittel oder ohne gleichzeitige Verabreichung weiterer therapeutischer Mittel gegen dieselbe Krankheit, die abgebildet, diagnostiziert oder mit den Komplexen der Verbindungen der Formel (I). Jedoch, das Theranostikum kann auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika verabreicht werden. Wenn das theranostische Mittel in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verwendet wird, das gegen dieselbe Krankheit oder denselben Zustand wirksam ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die entsprechende Verbindung allein verwendet wird, insbesondere kann eine niedrigere Dosis jeder Verbindung verwendet werden. Die Kombination des theranostischen Mittels mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln kann die gleichzeitige/gleichzeitige Verabreichung des theranostischen Mittels und des/der weiteren therapeutischen Mittel(s) (entweder in einer einzelnen pharmazeutischen Formulierung oder getrennt) umfassen pharmazeutische Formulierungen) oder die aufeinanderfolgende/getrennte Verabreichung des theranostischen Mittels und das weitere Therapeutikum (Therapeutika). Bei einer sequentiellen Verabreichung kann entweder das erfindungsgemäße Theranostikum oder das eine oder die mehreren weiteren Therapeutika zuerst verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung können das eine oder die mehreren weiteren therapeutischen Mittel in derselben pharmazeutischen Formulierung wie das Theranostikum enthalten sein, oder sie können in zwei oder mehr unterschiedlichen (getrennten) pharmazeutischen Formulierungen
verabreicht werden.
Für die Behandlung von Krebs sind das eine oder die mehreren weiteren therapeutischen Mittel, die in Kombination mit dem theranostischen Mittel zu verabreichen sind, vorzugsweise Arzneimittel gegen Krebs. Das/die in Kombination mit dem Theranostikum zu verabreichende(n) Antikrebsmedikament(e) kann/können z. B. ausgewählt werden aus: einem Tumor-Angiogenese-Inhibitor (z. B. einem Protease-Inhibitor, einem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kinase-Inhibitor oder einer vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-RezeptorKinase). Inhibitor); ein zytotoxisches Arzneimittel (z. B. ein Antimetabolit, wie etwa Purin- und Pyrimidin-analoge Antimetaboliten); ein antimitotisches Mittel (z. B. ein Mikrotubulus-stabilisierendes Medikament oder ein antimitotisches Alkaloid); ein Platin-Koordinationskomplex; ein Antitumor-Antibiotikum; ein Alkylierungsmittel (z. B.
ein Stickstofflost oder ein Nitrosoharnstoff); ein endokriner Wirkstoff (z. B. ein Adrenokorticosteroid, ein Androgen,
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ein Antiandrogen, ein Östrogen, ein Antiöstrogen, ein Aromatasehemmer, ein Agonist des Gonadotropinfreisetzenden Hormons oder ein Somatostatin-Analogon); oder eine Verbindung, die auf ein Enzym oder abzielt Rezeptor, der überexprimiert und/oder anderweitig an einem bestimmten Stoffwechselweg beteiligt ist, der in der Tumorzelle dereguliert (oder fehlreguliert) ist (z. B. ATP und GTP Phosphodiesterase Inhibitoren, Histondeacetylase Inhibitoren wie z. B. Serin-, Threonin- und Tyrosinkinase-Inhibitoren, Abelson-ProteinTyrosinkinase-Inhibitoren) und die verschiedenen Wachstumsfaktoren, ihre Rezeptoren und entsprechende Kinase-Inhibitoren (wie z. B. epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren, vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Inhibitoren, insulinähnliche Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren und Blutplättchen stammende Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren); Methionin, Aminopeptidase-Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren, Cyclooxygenase-Inhibitoren (z. B. Cyclooxygenase-1- oder Cyclooxygenase-2-Inhibitoren), Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Topoisomerase-lInhibitoren oder Topoisomerase-Il-Inhibitoren), Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitoren (PARP-Inhibitoren) und
epidermal Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Inhibitoren/-Antagonisten.
Ein Alkylierungsmittel, das als Antikrebsmittel in Kombination mit dem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein Stickstofflost (wie Cyclophosphamid, Mechlorethamin (Chlormethin), Uramustin, Melphalan, Chlorambucil, Ifosfamid, Bendamustin, oder Trofosfamid), ein Nitrosoharnstoff (wie Carmustin, Streptozocin, Fotemustin, Lomustin, Nimustin, Prednimustin, Ranimustin oder Semustin), ein Alkylsulfonat (wie Busulfan, Mannosulfan oder Treosulfan), ein Aziridin (wie Hexamethylmelamin (Altretamin) B. Triethylenmelamin, ThioTEPA (N,N'N'-Triethylenthiophosphoramid), Carboquon, oder Triaziquon), ein Hydrazin (wie Procarbazin), ein Triazen (wie Dacarbazin) oder ein Imidazotetrazin (wie Temozolomid). Ein Platinkoordinationskomplex, der als Antikrebsarzneimittel in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Satraplatin oder Triplatintetranitrat sein. Ein zytotoxisches Arzneimittel, das als Antikrebsarzneimittel in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein Antimetabolit sein, einschließlich Folsäureanalogon-Antimetaboliten (wie Aminopterin, Methotrexat, Pemetrexed oder Raltitrexed), Purinanalogon Antimetaboliten (wie Cladribin, Clofarabin, Fludarabin, 6-Mercaptopurin (einschließlich seiner Prodrug-Form Azathioprin), Pentostatin oder 6-Thioguanin) und pyrimidinanaloge Antimetaboliten (wie Cytarabin, Decitabin, 5-Fluorouracil (einschließlich seiner Prodrug-Formen Capecitabin und Tegafur), Floxuridin, Gemeitabin, Enocitabin oder Sapacitabin). Ein antimitotisches Mittel, das als Antikrebsmittel in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein Taxan (wie Docetaxel, Larotaxel, Ortataxel, Paclitaxel/Taxol, Tesetaxel oder nab-Paclitaxel (z. B. Abraxane®)), ein VincaAlkaloid (wie Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vindesin oder Vinorelbin), ein Epothilon (wie Epothilon A, Epothilon B, Epothilon C, Epothilon D, Epothilon E oder Epothilon F}) oder ein Epothilon B-Analogon (wie Ixabepilon/Azaepothilon B). Ein Antitumor-Antibiotikum, das als Antikrebs-Arzneimittel in Kombination mit einem Theranostikum der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein Anthracyclin (wie Aclarubicin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Amrubicin, Pirarubicin, Valrubicin, oder Zorubicin),
ein Anthracendion (wie Mitoxantron oder Pixantron) oder ein aus Streptomyces isoliertes Antitumor-Antibiotikum
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(wie Actinomycin (einschließlich Actinomycin D), Bleomycin, Mitomycin (einschließlich Mitomycin C) oder Plicycin). Ein Tyrosinkinase-Inhibitor als Antikrebs-Arzneimittel, ausgewählt z. B. aus Axitinib, Bosutinib, Cediranib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Axitinib, Nintedanib, Ponatinib, Vandetanib oder Vemurafenib, kann in Kombination mit einem Theranostikum der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ein Topoisomerase-Inhibitor, der als Antikrebs-Arzneimittel in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise ein Topoisomerase-I-Inhibitor wie Irinotecan, Topotecan, Camptothecin, Belotecan, Rubitecan oder Lamellarin D oder ein Topoisomerase-Il-Inhibitor wie z. B. Amsacrin, Etoposid, Etoposidphosphat, Teniposid oder Doxorubicin sein. Ein PARP-Inhibitor, der als Antikrebsarzneimittel in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann beispielsweise Niraparib, Olaparib, Rucaparib, Talazoparib, Veliparib, Pamiparib (BGB-290), BMN-673, CEP 9722, MK 4827, E7016 oder 3-Aminobenzamid sein. Ein EGFR-Inhibitor/Antagonist, der als Antikrebs-Arzneimittel in Kombination mit einem Theranostikum der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann zum Beispiel Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Afatinib, Neratinib, Osimertinib, Brigatinib, Dacomitinib, Vandetanib, Pelitinib, Canertinib, Icotinib, Poziotinib, ABT-414, AV412, PD 153035, PKI-166, BMS-690514, CUDC-101, AP26113, XL647, Cetuximab, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab oder Matuzumab. Weitere Antikrebsmittel können auch in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Krebsmedikamente können biologische oder chemische Moleküle wie TNF-related apoptosis-Iinducing ligand (TRAIL), Tamoxifen, Amsacrin, Bexaroten, Estramustin, Irofulven, Trabectedin, Cetuximab, Panitumumab, Tositumomab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Alvocidib, Seliciclib, Aminolävulinsäure, Methylaminolevulinat, Efaproxiral, Porfimer-Natrium, Talaporfin, Temoporfin, Verteporfin, Alitretinoin, Tretinoin, Anagrelid, Arsentrioxid, Atrasentan, Bortezomib, Carmofur, Celecoxib, Demecolcin, Elesclomol, Elsamitrucin, Etoglucid, Lonidamin, Lucanthone, Masoprocol, Mitobronitol, Mitotan, Guazon Oblimersen, Omacetaxin, Sitimagene, Ceradenovec, Tegafur, Testolacton, Tiazofurin, Tipifarnib, Vorinostat, Iniparib oder Copanlisib umfassen. Auch biologische Arzneimittel wie Antikörper, Antikörperfragmente, Antikörperkonstrukte (z. B. einkettige Konstrukte) und/oder modifizierte Antikörper (wie CDRverpflanzte Antikörper, humanisierte Antikörper, „vollständig menschliche“ Antikörper usw.), die gegen Krebs oder Tumor/Faktoren/Cytokine, die an proliferativen Erkrankungen beteiligt sind, können als Co-Therapie-Ansätze mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Beispiele für solche biologischen Moleküle sind AntiHER2-Antikörper (z. B. Trastuzumab, Herceptin®), Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab, Rituxan®, MabThera®, Reditux®), Anti-CD19/CD3-Konstrukte und Anti-TNF-Antikörper (siehe Taylor PC, Curr Opin Pharmacol, 2003, 3(3):323-328). Ein Antikrebsarzneimittel, das in Kombination mit einem theranostischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann insbesondere ein immunonkologisches Therapeutikum (wie ein Antikörper (z. B. ein monoklonaler Antikörper oder ein polyklonaler Antikörper), ein Antikörperfragment, ein Antikörperkonstrukt (z. B. ein einkettiges Konstrukt) oder ein modifizierter Antikörper (z. B. ein CDR -veredelter Antikörper, ein humanisierter Antikörper oder ein „vollständig menschlicher“ Antikörper), der auf einen der folgenden abzielt, CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIGIT, TIM3, LAG3, OX40, CSF1R, IDO oder CD40 sein. Solche immunonkologischen Therapeutika umfassen z. B. einen Anti-CTLA-4 Antikörper (z. B. Ipilimumab oder Tremelimumab), einen Anti-PD-1-Antikörper (z. B. Nivolumab (BMS-936558), Pembrolizumab (MK-3475),
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Pidilizumab (CT- 011), Cemiplimab, Dostarlimab, Spartalizumab, Camrelizumab, Sintilimab, Tislelizumab, Toripalimab, Zimberelimab, AMP-224, AMP-514 (oder MEDIO680), JTX 4014, INCMGA00012 (oder MGA012) oder APE02058), ein Anti-PD-L1-Antikörper (z. B. Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, KN035, CK-301, BMS936559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446), MDX-1105, MEDI6469 oder Bintrafusp alfa), ein Anti-TIGITAntikörper (z. B. Tiragolumab, Vibostolimab, Domvanalimab, Etigilimab, BMS-986207, E0S-448, COM902, ASP8374, SEA-TGT, BGB-A1217, IBI-939 oder M6223), ein Anti-TIM3-Antikörper, ein Anti-LAG3-Antikörper (z. B. Relatlimab (oder BMS-986016), leramilimab (oder LAG525), Encelimab (oder TSR-033), Tebotelimab (oder MGD013), REGN3767 (oder R3767), FS118, IMP701 oder IMP731), ein Anti-OX40-Antikörper (z. B. MEDIO562), ein Anti-CSF1R-Antikörper (z. B. IMC-CS4 oder RG7155), ein Anti-IDO-Antikörper oder ein Anti-C D40-Antikörper (z. B. CP-870,893 oder ChiLob 7/4). Weitere immunonkologische Therapeutika sind im Stand der Technik bekannt und beschrieben (Kyi C et al., FEBS Lett, 2014, 588(2):368-76; Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):2539; Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):41-53; Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21):656 7-71; und Blattman JN et al., Science, 2004, 305(5681):200-5).
Das gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Subjekt oder der Patient kann ein Tier (z. B. ein nicht menschliches Tier) sein. Vorzugsweise ist das Subjekt/der Patient ein Säugetier. Stärker bevorzugt ist das Subjekt/der Patient ein Mensch (z. B. ein männlicher Mensch oder ein weiblicher Mensch) oder ein nichtmenschliches Säugetier (wie z. B. ein Meerschweinchen, ein Hamster, eine Ratte, eine Maus, ein Kaninchen usw.). Hund, Katze, Pferd, Affe, Affe, Seidenäffchen, Pavian, Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon, Schaf, Rind oder Schwein). Am bevorzugtesten ist, das zu behandelnde Subjekt/der Patient, der entsprechend mit der Erfindung
behandelt wird, ein Mensch.
Der Begriff „Aufsuchen“, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Suchen und Identifizieren einer Störung oder einer Krankheit, wie z. B. eines soliden Krebses. Insbesondere ist das erfindungsgemäße theranostische
Mittel besonders geeignet zur selektivem Aufsuchen bösartiger Läsionen.
Der Begriff „Bildgebung“ oder „Imaging“, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die bildliche Darstellung einer Störung oder einer Krankheit, wie z. B. eines soliden Krebses. Insbesondere ist das erfindungsgemäße theranostische Mittel besonders geeignet zur Abbildung eines soliden Krebses durch Magnetresonanztomographie (MRT). Wie hierin bezeichnet, beinhaltet und umfasst MRT Magnetresonanz-spektroskopische Bildgebung sowie
jede andere Bildgebungsmodalität oder -technik, die auf die Kernmagnetresonanz basiert.
Der Begriff "Diagnose", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Bestätigung des Vorhandenseins oder der Eigenschaften eines pathologischen Zustands. Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung bedeutet Diagnose die
Bestätigung des Vorhandenseins eines soliden Krebses mittels MRT.
Der Begriff "Behandlung" einer Störung oder Krankheit, wie er hier verwendet wird, Ist im Stand der Technik gut
bekannt. „Behandlung“ einer Störung oder Krankheit impliziert, dass eine Störung oder Krankheit bei einem
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Patienten/Probanden vermutet wird oder diagnostiziert wurde. Ein Patient/Subjekt, bei dem der Verdacht besteht, an einer Störung oder Krankheit zu leiden, zeigt typischerweise spezifische klinische und/oder pathologische Symptome, die ein Fachmann leicht einem spezifischen pathologischen Zustand zuordnen kann (d. h. eine Störung
oder Krankheit diagnostizieren).
Die „Behandlung“ einer Störung oder Krankheit kann beispielsweise zu einem Stopp des Fortschreitens der Störung oder Krankheit (z. B. keine Verschlechterung der Symptome) oder zu einer Verzögerung des Fortschreitens der Störung oder Krankheit (falls der Stopp in Progression nur vorübergehender Natur ist). Die „Behandlung“ einer Störung oder Krankheit kann auch zu einer teilweisen Reaktion (z. B. Verbesserung von Symptomen) oder einer vollständigen Reaktion (z. B. Verschwinden von Symptomen) des an der Störung oder Krankheit leidenden Subjekts/Patienten führen. Dementsprechend kann sich die „Behandlung“ einer Störung oder Krankheit auch auf eine Besserung der Störung oder Krankheit beziehen, die z. B. zu einem Stopp des Fortschreitens der Erkrankung führen kann Störung oder Krankheit oder eine Verzögerung des Fortschreitens der Störung oder Krankheit. Auf ein solches teilweise oder vollständige Ansprechen kann ein Rückfall folgen. Es versteht sich, dass ein Subjekt/Patient ein breites Spektrum an Reaktionen auf eine Behandlung erfahren kann (wie beispielsweise die hier oben beschriebenen beispielhaften Reaktionen). Die Behandlung einer Störung oder Krankheit kann unter anderem eine heilende Behandlung (die vorzugsweise zu einem vollständigen Ansprechen und schließlich zu einer Heilung der Störung oder Krankheit führt) und eine palliative Behandlung (einschließlich
symptomatischer Linderung) umfassen.
Der Begriff "theranostisches Mittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Mittel, das gleichzeitig für die diagnostische Bildgebung und Therapie einer Krankheit wie Krebs verwendet werden kann. Der Begriff "theranostisches Mittel" umfasst daher die oben bereitgestellte Definition von Bildgebung (Imaging), Diagnose und
Behandlung.
Der Begniff „solider Krebs“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine oder mehrere Zellen, die wachsen oder auf unkontrollierte Weise gewachsen sind, um Krebsgewebe zu bilden. Der Begriff „solider Krebs“, wie er hier verwendet wird, umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Magen-Darm-Krebs, Dickdarmkrebs, Dickdarmkrebs, Analkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Urogenitalkrebs, Blasenkrebs, Gallengangskrebs , hepatobiliärer Krebs, Hodenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Endometriumkrebs, Vaginalkrebs, Vulvakrebs, bösartiges Mesotheliom, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Gehirnkrebs, Neuroblastom, Ewing-Sarkom, osteogenes Sarkom, Nierenkrebs, Oberhautkrebs, Hautkrebs, Melanom, Kopf- und/oder Halskrebs, Mundkrebs, Thymom, Merkelzellkrebs und neuroendokriner Krebs und schließt insbesondere nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Dickdarmkrebs und
kanzeröses Eierstockteratom ein.
Es versteht sich, dass sich die vorliegende Erfindung speziell auf jede Kombination von hierin beschriebenen
Merkmalen und Ausführungsformen bezieht, einschließlich jeglicher Kombination von allgemeinen und/oder
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bevorzugten Merkmalen bzw. Ausführungsformen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung speziell auf jede Kombination von Bedeutungen (einschließlich allgemeiner und/oder bevorzugter Bedeutungen) für die
verschiedenen Gruppen und Variablen, die in Formel (I) enthalten sind.
In dieser Beschreibung ist eine Reihe von Dokumenten einschließlich Patentanmeldungen und wissenschaftlicher Literatur zitiert worden. Die Offenbarung dieser Dokumente wird, obwohl sie für die Patentierbarkeit dieser Erfindung nicht als relevant erachtet wird, hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen. Genauer gesagt werden alle Dokumente, auf die verwiesen wird, in demselben Umfang einbezogen, als ob jedes einzelne
Dokument ausdrücklich und einzeln als durch Bezugnahme einzubeziehen angegeben wäre.
Der Verweis in dieser Spezifikation auf eine Vorveröffentlichung (oder daraus abgeleitete Informationen) ist nicht und sollte nicht als Anerkennung oder Eingeständnis oder irgendeine Form eines Vorschlags verstanden werden, dass die entsprechende Vorveröffentlichung (bzw. die daraus abgeleiteten Informationen) zum allgemeinen
Fachwissen auf dem technischen Gebiet gehört, auf das sich die vorliegende Beschreibung bezieht.
Die Erfindung wird auch durch die beigefügten Figuren veranschaulicht.
FIGUREN
Figur 1: EPR-Spektren des Sal-Gd(Ill}-Komplexes (Festzustand) bei 295 (schwarze Linie, oben) und 100 K (graue Linie, unten) mit drei dominierenden Signalen (schwarze Pfeile) mit effektiven g-Faktoren bei g=6, 2.8 und 2. Siehe
Beispiel 1.
Figur 2: EPR-Spektren des Sal-Mn(Il)}-Komplexes (Festzustand) bei 295 (schwarze Linie, siehe Beschriftung „g=5.0“) und 100 K (graue Linie, siehe Beschriftung „g=1.99“). Siehe Beispiel 1.5.
Figur 3: Relaxationsrate (R1, [1/s]) zu Konzentrationskurven (mM) für Sal-Gd(Ill)- und Sal-Mn(Il)-Komplexe (A) im Vergleich zu klinisch angewendetem Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist®, linear) und Gadoteridol (ProHance®, zyklisch) (B). Zum Beachten ist der steile Anstieg der Relaxationsrate R1 unter Verwendung der SalGa(Ill)- und Sal-Mn(Il)-Komplexe als Kontrastmittel sowie eine starke Signalsteigerung im MRT, vergleichbar mit
der Wirkung der klinisch meistverwendeten Gadopentetat-Dimeglumin und Gadoteridol. Siehe Beispiel 1.1.
Figur 4: Dosis-Wirkungs-Kurven von A549-, SW480- und CH1/PA-1-Zellen, die mit Sal-Gd(Ill)- (A) und Sal-Mn(Il)Komplexen (B) behandelt wurden, bestimmt durch MTT-Assay nach 96-stündiger Behandlung. Die Werte sind normalisiert relativ zu den unbehandelten Kontrollen und repräsentieren Mittelwerte und Standardabweichungen
(S. D.) von mindestens drei unabhängigen Experimenten. Siehe Beispiel 1.
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Figur 5: Freisetzung von Salinomycin-Metallkomplexen (Salinomycin-Gd und Salinomycin-Mn) sowie Salinomycin
(freie Säure und Natriumsalz) aus bakteriellen Geisterzellen (BGs). Siehe Beispiel 1.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die lediglich veranschaulichend sind und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden
sollen.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung und biologische Charakterisierung von Komplexen von Verbindungen der Formel
(I) mit paramagnetischen Metallkationen
Materialien und Methoden
Chemikalien
Das im Handel erhältliche Salinomycin-Natrium pharmazeutischer Qualität (C4oHe90;4Na; SalNa) wurde bereitgestellt von Biovet Ltd. (Peshtera, Bulgarien), Reinheit >95%. Organische Lösungsmittel (MeCN, MeOH, DMSO) und Metallsalze von Analysequalität (GdCl3 und MnCl,*4H;0) wurden von Fisher Scientific (Loughborough, UK) bezogen. Das Tetrazoliumsalz 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde von Sigma-Aldrich (Österreich) gekauft.
Methoden
Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Specord-/75IR im Nujol als Suspensionsmittel aufgenommen.
Die EPR-Analyse wurde auf einem Bruker EMX Premium X-Instrument durchgeführt. Alle Messungen wurden in dem X-Band bei einer Frequenz der elektromagnetischen Strahlung von 9.45 GHz durchgeführt. Die Erfassungsbedingungen waren: Mittelfeld 4000 Gs, Wobbelbreite 7990 Gs, Modulationsamplitude —-10 Gs, Dämpfung 25, Auflösung 150000, Zeitkonstante 2.56.
ESI-MS-Spektren wurden auf Waters Micromass ZQ2000 Single Quadrupole Mass Spektrometer, im positiven
Modus, im Bereich von 0-2000 m/z aufgezeichnet.
In vitro Relaxivitätsmessungen Zur Bestimmung der Relaxivität in MRT wurden Verdünnungsreihen der [Gd(C4He690141)3(H2O)3] und [Mn(C 42H63041)2(H2O)2] Komplexen in MeOH (p.a) durchgeführt. Reines MeOH wurde als negative Kontrolle und
Gadopentetat Dimeglumin (Magnevist®) und Gadoteridol (Prohance®) als positive Kontrollen verwendet.
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Relaxivitätsmessungen wurden auf einem Hochfeld-MRT-Scanner (9.4 Tesla, Bruker Biospec) durchgeführt. T1-, T2- und T2*-Messungen verschiedener Kontrastmittelkonzentrationen wurden mit T1 Mapping Inversion Recovery RARE Sequenz, T2 Mapping Multislice Multiecho Spin Echo Sequenz und T2* Mapping Multi Gradient Echo Sequenz zur Berechnung der Relaxivitäten (R1, R2, R2*) durchgeführt.
Von jedem Komplex wurden jeweils sechs Verdünnungen im Konzentrationsbereich von 2.5 mM bis 0.0025 mM (für das [Gd(C42HesO11)3(H2O)3] und von 3.125 mM bis 0.003 mM (für das [Mn(C42H6sO+11)2(H2O)2]) in MeOH mit einem Endvolumen von 0.5 ml vorbereitet. Alle Proben wurden in Eppendorf Safe-Lock-Polypropylenröhrchen mit einem Durchmesser von 0.4 cm überführt, in die Mitte einer Plastikbox gestellt und bei Umgebungstemperatur
gemessen.
Zur Bestimmung der Spin-Gitter-Relaxationszeiten T1, Spin Echo Inversion Recovery (IR) -Sequenzen mit Inversionszeiten von 0 bis 3500 ms (TI = 0, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500, 3500 ms) wurden verwendet. Für die unempfindliche Inversion B1 wurde ein adiabatischer Puls angewendet. Die anderen Parameter waren: TR/TE = 5000/8.1 ms; Flip Winkel 180 °; 8 Turbofaktor 11; FOV = 180 x 180 mm; Auflösungsmatrix 192 x 192; Bandbreite 260 Hz/Pixel; und Schichtdicke 3 mm. Für alle Messungen wurden die Relaxationsraten (R1) und die Relaxivitäten (r1) für jede Substanz berechnet. Die Relaxivitäten (r1, r2) wurden aus der Steigung der linearen Regression von R1 und R2 als Funktion der
Kontrastmittelkonzentration berechnet.
Zytotoxizitätsstudien — Zellkultur-Tests
Drei humanen Krebszellinien wurden für diese Studien verwendet: CH1/PA-1 Zellen (Ovarial Teratocarzinom) waren ein Geschenk von Lloyd R. Kelland (CRC Center for Cancer Therapeutics, Institute of Cancer Research, Sutton, UK), während A549 (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs) und SW480 Zellen (Dickdarmkarzinom) wurden freundlicherweise vom Institut of Cancer Research, Abteilung für Medizin I, Medizinische Universität Wien, Österreich bereitgestellt. Alle Zelllinien wurden als Monoschichtkulturen in Eagle's Minimal Essential Medium (MEM), enthaltend L-Glutamin (4 mM), Natriumpyruvat (1 mM) und 1% (w/v) nicht essentielle Aminosäurelösung in 10% (w/v) hitzeinaktiviertem fetalen Kälberserum (FCS, Biowest®) (in 7/5 cm*-Kolben bei 37 ° C unter einer
befeuchteten Atmosphäre, 5% CO» in Luft), gezüchtet.
Alle Zellkulturmedien, Nahrungsergänzungsmittel und Assay-Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich und alle
Plastikwaren von StarLab® gekauft, sofern nicht anders angegeben.
Synthese paramagnetischer Sal Komplexen
Synthese von Gdf(Il)-Salinomycinat, [Gd(C 42H69011)3(H2O)3]
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Das Metalsalz (GdCl3.6H20, 0.1742 g, 0.47 mmol) wurde in 2 mL Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit einer Salinomycin-Natrium-Lösung (0.2561 g, 0.33 mmol, dissolved in MeCN:MeOH = 1:5) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer langsamen Verdunstung der Lösungsmittel für / Tage wurde ein weißer Niederschlag gebildet. Die feste Phase wurde mit Wasser gewaschen, abfiltriert und über p o getrocknet. Ausbeute: 221 mg, 82 %. Anal. Calcd. fürC H © Gd (MW = 2458.25 g/mol): H, 8.65%; C, 61.43%; Gd, 6.39%. Found: H, 8.74%; C, 61.61%; Gd 6.28%. ESI-MS, mz: 906.76 [(Ca2H62041)Gd]*, calcd: 906.40 (100%), 908.40 (88.0%), 904.40 (82.4%), 905.40 (63%); 1657.56 [C42H69041)2Gd]* , calcd: 1656.89 (100%), 1657.90 (90.9%), 1658.90 (88%), 1654.89 (82.4%), 1659.90 (80%), 1655.89 (74.9%), 1655.89 (63%).
Synthese von Mn(I)-Salinomycinat, [Mn(C 4H69011)2(H2O)2]
Salinomycin-Natriumsalz (0.3850 g, 0.5 mmol) wurde in gemischten Lösungsmittel (20 ml MeOH +2 ml MeCN) gelöst. Mn(Il)-Chlorid (MnCl2.4H,0, 1 mmol, 198 mg in 4 mL water) gelöst in Wasser wurde der Ligand Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungen wurden langsam verdampft und der resultierende hellbraune Niederschlag mit Wasser gewaschen, filtriert und drei Tage lang über P,O49 getrocknet. Der erhaltene Komplex hat folgende Zusammensetzung: [Mn(Sal)»(H20)2]. Ausbeute: 329 mg, 83 %. Anal. berechnet. für CsaH142024Mn (MW=1590.94 g/mol): H, 8.93%; C, 63.36%; Mn, 3.45%. Gefunden: H, 9.35%; C, 63.05%; Mn, 3.24%. ESI-MS, m/z: 804.76 [(CagHesO11)2zMn]*, berechnet: 804.42 (100%), 805.43 (45.4%); 1578.55 [(Ca2H690+41)zMnNa]*, berechnet: 1576.90 (100%), 1577.90 (90.9%), 1578.90 (40.8%).
Synthese von Cu(ll)-Salinomycinat, [Cu(C aH69011)2(H2O)2]
Einzelheiten zur Synthese dieses Komplexes wurden in Ivanova J et al. J Chem Chem Eng., 2012; 6:51-562 präsentiert.
Die Cu(ll), Ga(lll) and Mn(Il) Komplexe von Salinomycin sind in Wasser unlöslich und in organischen Lösungsmitteln wie MeOH, MeCN, EtOH, CHCI:, DMSO und Hexan löslich.
MTT Test
Die antiproliferative Aktivität der Verbindungen wurde mit dem kolorimetrischen MTT-Test (MTT = 3- (4,5-Dimethyl2-Thiazolyl) -2,5-Diphenyl-2H-Tetrazolium-Bromid bestimmt. Jeweils 1 x 10° CH1/PA-1, 2 x 10° SW480- und 3 x 105 A549-Zellen wurden in 96 Well-Mikrokulturplatten ausgesät (jeweils 100 uL pro Well Vertiefung). Nach 24 h wurden die getestete Verbindungen in DMSO (Fisher Scientific®) gelöst, in MEM seriell verdünnt, um einen endgültigen DMSO Gehalt von 0,5% (w/v) nicht zu überschreiten und in 100 HL pro Well zugegeben. Nach 96 h wurde das medikamentenhaltige Medium durch 100 pl einer RPMI 1640/MTT-Mischung [(6 Teile von RPMI 1640Medium, ergänzt mit 10% hitzeinaktiviertem fetalem Rinderserum und 4 mM L-Glutamin) und 1 Teil der MTTLösung in phosphatgepufferter Salzlösung (5 mg/ml)] pro Well ersetzt. Nach 4 h Inkubation wurde das MTT enthaltende Medium durch 150 ul DMSO pro Well ersetzt, um das von lebensfähigen Zellen gebildete
Formazanprodukt aufzulösen. Die optischen Dichten bei 550 nm (und für die Referenz = 690 nm) wurden mit einem
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Mikroplattenleser (ELX808, Bio-TEK) gemessen. Die mittlere inhibitorische Konzentration (ICso) im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen wurde aus den Konzentrations-Effekt-Kurven interpoliert und errechnet. Es wurden
mindestens drei unabhängige Experimente mit gleicher Konzentration durchgeführt und gemessen.
Resultate
Synthese und Charakterisierung
Die Elementaranalyse zeigte, dass Salinomycin-Natrium mit Mn(Il) und Gd(Ill) reagiert, um monometallische mononukleäre Komplexe der Zusammensetzungen [Mn(C 42H630 4 1)2(H2O)2] und [Gd(C42He30 11)3(H2O)3] zu bilden. Die ESI-MS-Spektren beider Komplexe entsprachen den obigen Daten der Elementaranalyse und enthielten mehrere Signale, die als Folge der Dissoziation der Wassermoleküle, Ligandenanionen und/oder durch Anlagerung
von Na* entstanden sind.
Im IR-Spektrum des Gd(Ill)-Salinomycinats bestätigten zwei charakteristische Banden jeweils bei 1540 cm-' und 1400 cm-' den einzähnigen Koordinationsmodus des Carboxylatanions an Gd(Ill). Die Verschiebung der Bande für die Carbonylgruppe von 1700 cm-* auf 1690 cm-' bewies die Beteiligung der Carbonylgruppe des Antibiotikums an schwachen Wasserstoffbrückenbindungen im Vergleich zum IR-Spektrum der freien Salinomycinsäure. Die starke
breite Bande bei 3400 cm-' deutete auf das Vorhandensein von wasserstoffgebundenen Hydroxylgruppen hin.
Das IR-Spektrum von Mn(Il)-Salinomycinat bestand aus vier charakteristischen Banden bei 1400 cm-', 1550 cm“, 1690 cm-' und 3400 cm. Die ersten beiden Banden wurden den symmetrischen und asymmetrischen Streckschwingungen der deprotonierten Carboxylgruppe zugeordnet. Der Unterschied zwischen beiden Banden (Av <= 150 cm -') bestätigt die einzähnige Koordination der deprotonierten Carboxylgruppe an das paramagnetische Metallzentrum (Nakamoto, Infrared and Raman Spectroscopy of Inorganic and Coordination Compounds., Wiley, Toronto, 5. Auflage, 1997). Ähnlich wie im IR-Spektrum von Gd(Ill)-Salinomycinat belegt die Verschiebung der Bande für die Carbonylgruppe von 1700 cm nach 1690 cm im Vergleich zum IR-Spektrum der freien Salinomycinsäure die Beteiligung der Carbonylgruppe des Antibiotikums an schwachen Wasserstoffbindungen. Die breite Bande bei 3400 cm-' wurde den Streckschwingungen von wasserstoffgebundenen Hydroxylgruppen
zugeordnet.
Das EPR-Spektrum des Gd(Ill)}-Komplexes von Sal bestand aus mehreren überlappenden Signalen, von denen drei mit den effektiven g-Faktoren 6, 2.8 und 2 dominierten. Das aufgenommene EPR-Spektrum beschrieb Gd>+ lonen in einem Kristallfeld mit niedriger Symmetrie und Null-Feldaufspaltungsparameter D>0.3 cm-'. Die Temperaturabhängigkeit des Spektrums zeigt eine Zunahme der Intensität aller betrachteten Signale mit
abnehmender Temperatur, da ihre Positionen unverändert blieben (siehe Abbildung 1).
Im EPR-Spektrum von [Mn(Sal)»(H2O)2], aufgenommen bei 295 K, wurde ein breites Signal mit einem effektiven g-
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Faktor von etwa 1.99 und einer Linienbreite AHpp=54.0 mT beobachtet. Seine Position und Breite ändern sich nicht, wenn die Temperatur auf 100 K gesenkt wird. Ein Signal mit solchen Parametern ist charakteristisch für
Mn(Il)-lonen (siehe Abbildung 2).
In vitro MRT
Die magnetische Suszeptibilität beider Komplexe von Salinomycin wurde in Verdünnungsreihen in MeOH bestimmt und mit zwei klinisch verwendeten Kontrastmitteln verglichen, dem linearen Gadopentetat Dimeglumin (Magnevist®) und zyklischem Gadoteridol (ProHance®). Bei beiden Komplexen wurde ein steiler Signalanstieg bei
steigenden Konzentrationen beobachtet.
Zytotoxizitätsstudien
Die zytotoxische Aktivität beider Salilnomycin-Komplexe gegen drei menschliche Zelllinien zeigte eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen Krebs (siehe Abbildung 3). Die Ergebnisse für die Zytotoxizität der paramagnetischen Komplexe von Sal mit Mn(Il) und Gd(Ill) wurden mit denen für die zytotoxische Aktivität von vier Pt-haltigen konventionellen Chemotherapeutika verglichen und in Tabelle 1 zusammengefasst (Varbanov HP et al. J Med Chem., 2014; 57(15): 6751-6764; Varbanov HP et al. Dalton Trans. 2012; 41: 14404—-14415; Banfıc J et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2014; 2014: 484-492). Daten zur Zytotoxizität von Salinomycinsäure (SalH) und SalinomycinNatriumsalz (SalNa) werden ebenfalls angegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass beide paramagnetischen Komplexe von Salinomycin gegenüber den getesteten Tumorzelllinien zytotoxischer als SalH und ihr Natriumkomplex sind. Dabei war die Wirkung bei SW480 und CH1/PA-1 Zelllinien ausgeprägter. Beide paramagnetischen Komplexe von Salinomycin haben eine dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber den getesteten
Tumorzelllinien gezeigt (siehe Abbildungen 3A und 3B).
Tabelle 1. Zytotoxische Aktivität der paramagnetischen Komplexen von Salinomycin mit Mn(Il) und Gd(Ill) gegen
drei menschliche Zelllinien im Vergleich zu Pt-haltigen klinischen Chemotherapeutika.* (Varbanov HP et al. J Med Chem., 2014; 57(15):6751-6764; Varbanov HP et al. Dalton Trans. 2012; 41:14404-14415; Banfıc J et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2014; 2014:484—492).
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"Name Formel A548 SWAEO CHNPA | Kontrollet Sala 10271002 0800.44 CARLO 1 Kontrolle? Saft 0200006 11062058 03 Pe [Ma(SalbiFLOr] 01910.11 05200.22 0.172005 \AP3 [GSa (01) 0151012 703600.12 008006 Salraplatın UNHCR OAS E02 {5201 A012 | Cisplatin PUNHALCH 62212 33002 0077:0.005
| Carboplatin PHNHL(GBDGAY Gi 10 3721 0.542047 Ö ; 098:0.21 © 020:0.05 )
*50 % Mittlere inhibitorische Konzentrationen (Mittelwerte + Standardabweichungen aus mindestens drei
unabhängigen Experimenten) ermittelt Mithilfe des MTT-Tests nach einer Expositionszeit von 96 h.
Diskussion Wie oben beschrieben, haben die Erfinder hierin die Strukturen zweier paramagnetischen Salinomycin-Komplexen
untersucht und zum ersten Mal ihr Potenzial als theranostische Mittel demonstriert.
Die hier berichteten IR-Spektren von Salinomycin mit Mn(Il) und Gdf(Ill) sind den IR-Spektren der zuvor besprochenen Co(Sal)>(H2O)2], [Ni(Sal)z(H2O)2], [Cu(Sal) (H2O)2], [Zn(Sal)(H2O)2] und [Cd(Sal)z(H2O)2] ähnlich (/vanova J et al., J Chem Chem Eng., 2012; 6:51-562; Ivanova J et al., Chem Cent J., 2011;5(1):52). Die Literaturdaten für M(Il)-Salinomycinate bestätigen, dass der organische Ligand über eine endständige deprotonierte Carboxylgruppe und eine endständige sekundäre Hydroxylgruppe an das Metallzentrum koordiniert ist. 'IH-NMR- und ’SC-NMR-Analysen von Cd(Il)- und Zn(Il)-Salinomycinaten haben gezeigt, dass Metallzentren in einer verzerrten oktaedrischen Molekülgeometrie angeordnet worden sind (/vanova J et al., J Chem Chem Eng., 2012; 6:51-562; Ivanova J et al., Chem Cent J., 2011;5(1):52).
Hier wurde Festkörper-ERP-Spektroskopie angewendet, um detaillierte Informationen über die Strukturen von
Salinomycin-Komplexen mit Mn(Il) und Ga(Ill) zu erhalten.
Das komplexe EPR-Spektrum von Gd(lll)-Salinomycinat ist auf Ga(Ill) zurückzuführen, das sich in einem Kristallfeld mit niedriger Symmetrie befindet und durch eine hohe Aufspaltungskonstante bei einem Magnetfeld von Null gekennzeichnet ist (Azzoni CB et al. Joumal Materials Science 1999; 34:3931 -3935, Malchukova E. et al., Journal of Non-Crystalline Solids 2006, 352(4):297-303). Für das Mn(Il)-Salinomycinat sind auf dem beschriebenen breiten Signal sechs überlagerte Linien erlaubt, die auf die für Mn(Il)-l1onen charakteristische ultrafeine Wechselwirkung (Kernspin I= 5/2) zurückzuführen sind. Die gefundene superfeine Wechselwirkungskonstante Ahfs beträgt etwa 9,5 mT. Zum Vergleich beträgt die superfeine Wechselwirkungskonstante für [Mn(H2O)e]?* 9,4 mT (Derek M et al. The Journal of Physical Chemistry B 2019; 123(23):4929-4934). Das zusätzliche Signal bei g=5.0
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deutet darauf hin, dass die Spaltungskonstante des Cramer-Dubletts im Null-Magnetfeld signifikant ist (über 0,3
cm”).
Zusammengenommen lassen die Daten aus der Elementaranalyse und den spektroskopischen Untersuchungen (IR, ESI, EPR) den Schluss zu, dass der Komplex von Salinomycin mit Gd(Ill) eine dreifach überdachte, trigonalprismatische Molekülgeometrie besitzt. Drei Salinomycinat-Monoanionen sind über eine deprotonierte Carboxylgruppe und eine endständige sekundäre Hydroxylgruppe an das Metallzentrum koordiniert. Drei an das Metallzentrum koordinierte \Wassermoleküle stabilisieren die Struktur des Komplexes durch
Wasserstoffbrückenbindungen mit dem organischen Liganden.
Das EPR-Spektrum von Mn(Il)-Salinomycinat entspricht einem Komplex mit einer oktaedrischen Molekülgeometrie und bestätigt frühere Vorschläge für die Struktur von M(Il)-Salinomycinat (/vanova J et al. J Chem Chem Eng,, 2012; 6:51—-562; Ivanova J et al., Chem Cent J., 2011;5(1):52). Salinomycin ist einerseits über die endständige deprotonierte Carboxylgruppe und andererseits übder die endständige sekundäre Hydroxylgruppe (zweizähnig) an das Mn(Il) koordiniert. Zwei Wassermoleküle besetzen die axialen Positionen des Oktaeders und stabilisieren
die Pseudozyklisierung des Komplexes durch intramolekulare Wasserstoffbrückenwechselwirkungen.
Als neue MRT-Kontrastmittel (KM) wurden Gd(Ill)-Salinomycinat und Mn(Il)-Salinomycinat auf ihre Fähigkeit die Relaxationsrate (R1) von Wasser in einem Hochfeldscanner von Bruker zu modifizieren, untersucht. Die gemessenen Relaxivitätswerte (r1) von Ga(lll)-Salinomycinat und Mn(Il)-Salinomycinat (5.4 bzw. 2.5 1/mM*sec) sind höher oder vergliechbar hoch mit den klinisch meistangewandten Kontrastmittelverbindungen (siehe Abbildung 4). Obwohl der r1-Wert von Mn(Il)-Salinomycinat nicht so hoch ist wie der des Salinomycin-Komplexes mit Ga(Ill), bewirkt es jedoch einen hervorragenden Kontrast in der MRT und kann als gute Alternative zu Gdbasierten Kontrastmitteln (GBKM) dienen. Darüber hinaus haben sich chemische Verbindungen auf Mn-Basis besser für diagnostische Zwecke als die Gd basierte bei bestimmten Krankheiten, wie z. B. bei Läsionen der Bauchspeicheldrüse (Diehl SJ et al. Invest Radiol. 1999; 34(9):589-95), erwiesen. Verglichen mit anderen niedermolekularen MRT-Kontrastmitteln auf Mn-Basis zeigt Mn(Il)-Salinomycinat (r1 = 2.5 1/mM*sec) eine ebenso hohe Relaxivität wie das kürzlich berichtete Mn-PyC3A-3-OBn (r1= 2.6 1/mM*s, in Tris-Puffer bei 1.4 T), ein neuartiger Mn(Il)-basierter Komplex, der für die leberspezifische Bildgebung entwickelt wurde (Wang J. et al., J. Med. Chem. 2018; 61(19): 8811-8824). Der einzige Mn(Il)-basierte Komplex, der eine Zeit lang klinisch verfügbar war, ist das leberspezifische Mangafodipir® oder Teslascan® ([Mn(dpdp)]*), bei dem die Relaxationsverstärkung durch das aus dem Komplex in vivo freigesetzte Mn(Il)-Ion entstanden worden war (Pan D et al. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2011; 3(2):162-73). Der Mn(Il)-Komplex von Salinomycin, wie hierin beschrieben, besitzt eine höhere Relaxivität verglichen im der durch Teslascan® erzeugte Relaxivität in vivo (r1 = 2,3 1/mM' sec, at 1 T, MRl-relaxivity MR-TIP: Database) und verursacht einen vergleichbar starken Signalanstieg in MRT im Vergleich zu wässrigen Lösungen von Teslascan (r1 = 2.8 1/mM*sec) (Pan D et al. Wiley Interdiscip Rev Nanomed
Nanobiotechnol. 2011; 3(2):162-73). Die zusammengefassten Protonenrelaxationen der hierin beschriebenen
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Ga(lll)- und Mn(Il)-Komplexen von Salinomycin in Bezug auf verschiedene veröffentlichte paramagnetische
Komplexe mit niedrigem Molekulargewicht sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Vergleich der Protonenrelaxivität r1 [1/mM*sec] von Sal-Gd(Ill)- und Sal-Mn(Il)-Komplexe mit der von verschiedenen niedermolekularen Gd(Ill)- und Mn(Il)}-Komplexen (Pan D et al. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2011; 3(2):162-73; Islam MK et al. J Med Chem. 2017; 60(7):2993-3001; Gale EM et al. Inorg Chem. 2014 Oct 6:53(19):10748-61; Borodin OY et al. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2019: 53(7): 635-637).
Komplex Refiaxivität (2037/40 °C}, [Hm sec] Magnetische Feldstärke, [1] Gd-DIPA,_ (Magnewist®} 94
TIP SalR, O1 JTIPSEGOESEN I H.O)] : (MaDPDPM- {(Teslascan®) : 280
MEDIA BTA 350 BF MRS NO Pe 73
Mn OOTAS 508 047 Mn EDTAS 20 Gd7 Mn-DIPAF 15 087
Bemerkenswerterweise enthalten Gd(Ill)-Salinomycinat und Mn(Il)-Salinomycinat drei bzw. zwei Wassermoleküle in deren inneren Koordinationssphären, was vermutlich zu höheren Relaxivitätswerten und damit zu höheren Relaxivitätswerten und einem verstärkten Kontrast im MRT beiträgt. Es ist bekannt, dass die Wechselwirkungsdynamik zwischen Wasser und Ga(Ill)- oder Mn(Il)}-Komplexen die Relaxivität in MRT stark beeinflusst, während deren Mechanismus unklar bleibt. Basierend auf der Solomon-Bloembergen-Morgan (SBM)Theorie ist die direkte Wasserkoordination an die paramagnetischen Metallzentren der Hauptbeitrag zu der sogenannten „Innere-Sphäre“ -T1-Relaxivität. (Borodin OY et al. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2019: 53(7): 635-637).
Interessanterweise übten die Komplexe von Salinomycin mit Mn(Il) und Ga(Ill) eine überlegene Zytotoxizität auf A549 im Vergleich zu allen herkömmlichen Pt-haltigen klinischen Chemotherapeutika aus (Varbanov HP et al. Journal of medical chemistry, 2014; 57(15): 6751—- 6764; Varbanov HP et al. Dalton Trans. 2012; 41:14404-14415; Banfıc J et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2014; 2014:484-492). Beide Komplexe zeigten eine viel höhere Antitumoraktivität gegen SW480 im Vergleich zu Satraplatin, Cisplatin, Carboplatin und eine messbare Zytotoxizität gegenüber Oxaliplatin (Varbanov HP et al. Joumal of medical chemistry, 2014; 57(15): 6751-6764; Varbanov HP et al. Dalton Trans 2012; 41:14404-14415; Banfıc J et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2014; 2014:484-492). Die
Zytotoxizität von Salinomycin mit Mn(Il) gegen CH1/PA-1 war messbar mit der von Oxaliplatin und Satraplatin und
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stärker ausgeprägt im Vergleich zu Carboplatin und geringer im Vergleich zu Cisplatin. Die Zytotoxizität des Ga(Ill)Komplexes von Salinomycin gegenüber CH1/PA-1 war im Vergleich zu klinischen Chemotherapeutika (Carboplatin, Oxaliplatin) entweder deutlich ausgeprägter oder gleich stark effizient (Satraplatin, Cisplatin) (Varbanov HP et al. Journal of medicinal chemistry, 2014; 57(15): 6751-6764; Varbanov HP et al. Dalton Trans. 2012; 41:1440414415; Banfic Jet al. Eur. J. Inorg. Chem. 2014; 2014:484-492).
Die antiproliferative Aktivität von Mn(Il)-Salinomycinat gegen die chemoresistentere AS49-Zelllinie ist viel ausgeprägter im Vergleich zu der für Mn(Il) mit anderen Liganden (Uivarosi V et al. Flavanoid complexes as promising anticancer metallodrugs. Chapther 14 in „Flavanoids — from biosynthesis to human health“, 2017; 305-333; Andelkovic K et al. Joumal of Inorganic Biochemistry. 2017;174:137-149; Wang FY et al. J Inorg Biochem. 2017; 169:23-31; Icsel C et al. Eur J Med Chem. 2020; 202:112535, Kovala-Demertzi D et al. J Inorg Biochem. 2011; 105(9):1187-95). Der ICso-Wert für [Mn(Sal) (H,O);] ist 8 bis 984 mal niedriger im Vergleich zu den ICso-Werten für die anderen Mn(Il) Komplexen. Dieser enorme Unterschied in der Zytotoxizität von Mn(Il)-Komplexen gegen die A549-Zelllinie konnte nicht auf Unterschiede in den experimentellen Protokollen zurückgeführt werden. Die Erfinder haben nur eine Studie gefunden, in der Zytotoxizitätsdaten für Gd(Ill)}-Komplexe mit anderen Liganden gegen A549 berichtet wurden (Kaur J et al. Chem Biol Drug Des. 2017; 89(2):269-276). Die Zytotoxizität des SalGa(Ill)-Komplexes gegen die A549-Zelllinie Ist im Vergleich zu dem in der Literatur beschriebenen Gd(Ill}-Komplex weitaus überlegen (der ICso-Wert ist 7/33-mal niedriger als der Wert für den veröffentlichten Komplex) (Kaur J et al. Chem Biol Drug Des. 2017; 89 (2): 269-276).
Die Kombination von MRT-Kontrastmitteln mit hochwirksamen Krebsmedikamenten in einer einzigen chemischen Verbindung wie die theranostischen Komplexen auf Sal-Basis gilt als leistungsstarkes „All-in-One“-Tool für das Aufsuchen, die Bildgebung und Diagnose sowie für die Behandlung und Therapie-Überwachung verschiedener
Krebsarten.
Somit haben die Erfinder, wie oben beschrieben, zum ersten Mal einen Gd(Ill)}-Komplex von Salinomycin synthetisiert und charakterisiert. Sie liefern neue Daten zur Struktur und Zytotoxizität von Mn(Il)-Salinomycinat. Nach ihrem besten Wissen ist dies die erste Studie, die das Potenzial von Salinomycin-Komplexen mit Gd(Ill) und Mn(Il) als theranostische Mittel demonstriert. Dies ist der erste Bericht über ein natürliches lonophor-Antibiotikum, das gleichzeitig als Chelatbildner für paramagnetische Metalle und als Antikrebsmedikament wirken kann, mit einer überlegenen zytotoxischen Wirkung und günstige MRT-Eigenschaften. Des Weiteren wird durch die Beladung der Sal-Komplexe in leere bakterielle Geisterzellen (BGs) eine andere Formulierung bzw. Transportvesikel der
Theranostika durch die Erfindung bereitgestellt.
Der Gd(Ill)-Salinomycinat und Mn(Il)-Salinomycinat sowie die Salinomycinsäure und der Salinomycin-Natriumsalz wurden erfolgreich in die BGs geladen. Die Herstellung erfolgte durch einfache Resuspendierung und Inkubation
von BGs-Suspensionen, die aus zwei verschiedenen nicht-pathogenen Bakterienstämmen (Escherichia coli Nissle
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1917 und Escherichia coli NM522) stammen, mit den Metallkomplexen von Salinomycin, gelöst in Methanol-AcetatPuffer (65:35). Eine Untersuchung der Einschlusseffizienz durch schnelle Proteinflüssigkeitschromatographie nach Extraktion von beladenen BGs mit 96 % Ethanol hat gezeigt, dass über 58 % sowohl des Sal-Gd(Ill) als auch des Sal-Mn(Il) Komplexes in den Partikeln eingefangen geblieben worden war (siehe auch Abbildung 5). Auf diese Weise wird einerseits eine höhere Beladung mit paramagnetischen Metallionen und Krebsmedikamenten in den BGs erreicht und andererseits eine bessere Biokompatibilität, geringe/keine Toxizität oder unerwünschte Nebenwirkungen durch die BGs als Transportvesikel bereitgestellt. Dadurch eignen sich beide Theranostika
besonders gut für biomedizinische Anwendungen. Die Erfinder bedanken sich für die finanzielle Unterstützung der bulgarischen Wissenschaftsfond (Projekt-Nr.: KP-
06-Austria-6/6.08.2019), des österreichischen Bundesministeriuum für Bildung, Wissenschaft und Forschung
(BMBWF) (Projekt-Nr.: BG 07/ 2019) und der FWF (Österreichischer Wissenschaftsfonds: T 1145-B).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Theranostisches Mittel zur Verwendung in der diagnostischen MRT-Bildgebung und für die Behandlung solider Krebsarten. Das "theranostisches Mittel" dient daher dem Screening, Abbilden, Messen und Vergleichen, sowie der Identifizierung von Anomalien, der Behandlung und der Therapie-Überwachung eines soliden Krebses, wobei es eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen
    Metallkation, ausgewählt aus Gadolinium, Mangan, Kupfer und Eisen, umfasst:
    in dem:
    A aus R', -OR?, -NR2R3, -N(-R#-CO-R3, und -N(-R#)-OR3 ausgewählt wird;
    R', R? and R? sind jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C;.6-Alkyl, C.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, -(Co-sAlkylen)-Carbocyclyl und -(Co.e-Alkylen)-Heterocyclyl ausgewählt, wobei ein oder mehr -CH2 Einheiten, die in dem Alkyl, dem Alkenyl, dem Alkinyl, in der Alkylengruppe in dem -(Co-s-Alkylen)-Carbocyclyl oder in der Alkylengruppe in dem -(Co.e-Alkylen)-Heterocyclyl enthalten sind, jeweils optional ersetzt durch eine Gruppe, die unabhängig aus -O-, -NH-, -N(C+.6-Alkyl)-, -CO-, -S-, -SO- und -SO2- ausgewählt ist. Wobei ferner das Carbocyclyl in dem -(Co.s-Alkylen)-Carbocyclyl und das Heterocyclyl in dem -(Co.6-
    Alkylen)-Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R® substituiert sind;
    jedes R* ist unabhängig ein Wasserstoff oder ein C+.6-Alkyl;
    jedes RS ist unabhängig aus C+.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, -(Co-s-Alkylen)-OH, -(Co-s-Alkylen)-O(C+4.
    e-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-O(C+.6-Alkylen)-OH, -(Co-e-Alkylen)-O(C+1.6-Alkylen)-O(C1.6-Alkyl), -(Co-e-Alkylen)SH, -(Co-s-Alkylen)-S(C+.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-S(C+1.-Alkylen)-SH, -(Co.s-Alkylen)-S(C15-Alkylen)-S (CC. e-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-NH2, -(Co-s-Alkylen)-NH(C+-6-Alkyl), -(Co-e-Alkylen)-N(C +.6-Alkyl)(C1-6-Alkyl), -(Coe-Alkylen)-NH-OH, -(Co.s-Alkylen)-N(C+5-Alkyl)-OH, -(Cos-Alkylen)-NH-O(C+.5Alkyl), -(Co-s-Alkylen)N(C+.6-Alkyl)-O(C:+.5 Alkyl), Halogen, C+.5-Haloalkyl, -(Co-s-Alkylen)-O-(C+.5-Haloalkyl), -(Co-s-Alkylen)-CN, -(Co-s-Alkylen)-CHO, -(Co-s-Alkylen)-CO(C1.-Alkyl), -(Cos-Alkylen)-COOH, -(Co.s-Alkylen)-COO(C 1.6Alkyl), -(Cos-Alkylen)-O-CO(C 4.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-CO-NH2, -(Co-s-Alkylen)-CO-NH(C 4.6 -Alkyl), -(Coe-Alkylen)-CO-N(C+.5-Alkyl)(C1.5-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-NH-CO(C+.5-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-N(C1.6-Alkyl)CO(C4.6-Alkyl), -(Co-e-Alkylen)-NH-COO(C4.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-N(C1.6-Alkyl)-COO(C15.Alkyl), -(Co-6Alkylen)-O-CO-NH(C+.6-Alkyl), -(Co.e-Alkylen)-O-CO-N(C4.6-Alkyl)(C1.6-Alkyl), -(Coe-Alkylen)-SO-NH, (C-Alkylen)-SO2-NH(C+6-Alkyl), -(Cos-Alkylen)-SO2-N(C+.6-Alkyl)(C1.-Alkyl), -(Coe-Alkylen)- NH-SO>(Ci.6-Alkyl), -(Co.e- Alkylen)-N(C+1.5- Alkyl)-SO2-(C1.6- Alkyl), -(Co-s- Alkylen)-SO2-(C1.6- Alkyl), -(Co.6Alkylen)-SO-(C1.6-Alkyl), -(Co-s-Alkylen)-Cycloalkyl, and -(Cos-Alkylen)-Heterocycloalkyl ausgewählt;
    und
    B ist ein Wasserstoff oder ein C+.6 -Alkyl.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei A -OH ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei B ein Wasserstoff oder ein Methyl ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei A -OH ist und B ein Wasserstoff ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der
    Formel (I) die folgende Konfiguration hat:
    11.
    12.
    40
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das paramagnetische Metallkation Gd$*+ ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das theranostische Mittel ein Komplex mit der Formel [Gd(Sal)3(H»O)3] ist, wobei Sal eine Verbindung der Formel (I), A eine -OH und B ein Wasserstoff ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das paramagnetische
    Metallkation Mn** ist. Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 8, wobei das theranostische Mittel ein Komplex mit der Formel [Mn(Sal)z(H2O)2] ist, wobei Sal eine Verbindung der
    Formel (I), A eine -OH und B ein Wasserstoff ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das paramagnetische
    Metallkation Fe?* oder Fe ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das paramagnetische
    Metallkation Cu?+ ist.
    Theranostikum zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Theranostikum in Form
    einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt wird, die das Theranostikum und ein
    14.
    15.
    16.
    41
    pharmazeutisch zulässiger Hilfsstoff umfasst.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das theranostische Mittel in Form von beladenen bakteriellen Geisterzellen bereitgestellt wird, die das theranostische Mittel
    enthalten.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das theranostische Mittel in Form von beladenen Nanopartikel oder Nanoemulsionen bereitgestellt wird, die das
    theranostische Mittel enthalten.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der solide Krebs aus Lungenkrebs, Magen-Darm-Krebs, Darmkrebs, Dickdarmkrebs, Analkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Urogenitalkrebs, Blase Krebs, Gallenwegskrebs, hepatobiliärer Krebs, Hodenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Endometriumkrebs, Vaginalkrebs, Vulvakrebs, bösartiges Mesotheliom, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Hirntumor, Neuroblastom, Ewing-Sarkom, osteogenes Sarkom, Nierenkrebs, Oberhautkrebs, Hautkrebs, Melanom, Kopf- und/oder Halskrebs, Mundkrebs, Hymom, Merkelzellkrebs und
    neuroendokriner Krebs ausgewählt ist.
    Theranostisches Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der solide Krebs aus
    nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Dickdarmkrebs und krebsartigem Eierstockteratom ausgewählt ist.
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Non-Patent Citations (6)

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