AT527172A1

AT527172A1 - Maropitantformulierung

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Publication number: AT527172A1
Application number: ATA50310/2023A
Authority: AT
Original assignee: Vetviva Richter Gmbh
Priority date: 2023-04-25
Filing date: 2023-04-25
Publication date: 2024-11-15
Also published as: IL324083A; MX2025012499A; WO2024221029A1; AU2024262341A1; EP4701623A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wässrige Lösung mit 8 mg/mL bis 12 mg/mL Maropitant oder 12 mg/mL bis 16 mg/mL eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 55 mg/mL bis 70 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und 18 mg/mL bis 30 mg/mL N-Butanol, de ren Verwendung sowie ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zu sammensetzung umfassend die Schritte: (i) Zugabe von Sulfobutylether-ß-cyclo dextrin und Maropitant, insbesondere Maropitantcitrat Monohydrat, zu Wasser, um eine wässrige Lösung zu erhalten, (ii) Auflösen von Maropitant, insbesondere Mar- opitantcitrat Monohydrat, in der wässrigen Lösung,(iii) Zugabe von N-Butanol zur Lösung und (iv) gegebenenfalls Einstellen des pH-Werts auf einen Wert zwischen 3,5 und 5,5, insbesondere 4,0 bis 5,0, vorzugsweise 4,3 bis 4,7, durch Zugabe ei ner pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure zur wässrigen Lösung.

Description

Maropitant ist ein hochselektiver NK-1 Rezeptorantagonist, ist eine schwache Base und lipophil und gehört zur Klasse der Chinuclidine. Maropitant wird als Arzneistoff in der Veterinärmedizin verwendet.

NK1-Rezeptoren für Substanz P sind in Körperzellen weit verbreitet. Sie kommen im zentralen und peripheren Nervensystem von Säugern, im Verdauungstrakt, im Kreislaufsystem, in hämatopoetischen und entzündlichen und/oder Immunreaktionszellen sowie im vaskulären Endothel vor. Es sind mehrere biologische Prozesse bekannt, an deren Regulation NK1-Rezeptoren beteiligt sind.

NK-1 Rezeptorantagonisten hindern die Substanz P, ein wichtiger Neurotransmitter, der am Erbrechen beteiligt ist, daran an Neurokinin-1 Rezeptoren, zu binden, und blockieren im zentralen Nervensystem die NK-1 Rezeptoren. Diese Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Zellen in dem Teil des Gehirns, der Übelkeit und Erbrechen steuert. Wenn die Substanz P an diese Rezeptoren bindet, hat dies Übelkeit und Erbrechen zur Folge. Durch die Hemmung der Rezeptoren können NK-1 Rezeptorantagonisten Übelkeit und Erbrechen vorbeugen bzw. vermindern oder verhindern.

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im Rahmen einer Chemotherapie in der Humanmedizin eingesetzt.

Die EP587723B beschreibt Chinuclidin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung und Vorbeugung von entzündlichen Erkrankungen

und Erkrankungen des zentralen Nervensystems sowie mehreren anderen Erkran-

kungen.

Die EP773026A bezieht sich auf die Verwendung von NK1 Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Krebs bei Säugetieren.

Die EP1713504B1 beschreibt die Verwendung von 10mg/mL Maropitanteitrat in Kombination mit 61 bis 72 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und 3,2 bis 4,2 mg/mL meta-Cresol zur Behandlung von Emesis und zur besseren Erholung nach einer Anästhesie. Nach subkutaner Injektion kann es, insbesondere bei Formulierungen mit dem Konservierungsstoff Metacresol, zu einer leichten bis moderaten Schmerzreaktion kommen. Bei Katzen kann eine Applikation zu Mineralisierung der Infiltrate in der Unterhaut führen.

Die EP3173071B1 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Maropitantceitrat, eine pharmazeutisch akzeptables ß-Cyclodextrin, und 7-18 mg/mL Phenylmethanol. Auch hier werden bei subkutaner Applikation vorübergehende Schmerzreaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Übelkeit und/oder Erbrechen zur Verfügung zu stellen sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, wo Lokalreaktionen, insbesondere Schmerzreaktionen, der Tiere an der Injektionsstelle reduziert werden oder sogar ausbleiben.

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Die Aufgabe der Erfindung wird jeweils eigenständig durch eine pharmazeutische Zusammensetzung sowie einem Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen

Zusammensetzung gelöst.

Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine wässrige Lösung enthaltend 8 mg/mL bis 12 mg/mL Maropitant oder 12 mg/mL bis 16 mg/mL eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 55 mg/mL bis 70 mg/mL Sulfobutyletherß-cyclodextrin und 18 mg/mL bis 30 mg/mL N-Butanol. Vorteilhaft bei dieser pharmazeutischen Zusammensetzung zeigt sich, dass an der Injektionsstelle keine bzw. sehr geringe Schmerzen gemäß visueller Analogskala (VAS) und einfacher deskriptiver Skala (SDS) auftreten und somit die Injektionstoleranz an der Einstichstelle sehr hoch ist. Die Werte des VAS- als auch des SDS-Scores sind für die erfindungsgemäße Zusammensetzung niedriger als im Vergleich zu einem aus dem Stand der Technik bekannten Vergleichspräparat. Zudem ist die antimikrobielle Wirkung von N-Butanol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthal-

tend Maropitant und Sulfobutylether-ß-cyclodextrin ausgesprochen gut.

Vorzugsweise liegt N-Butanol in einer Konzentration von 20 mg/mL bis 25 mg/mL, insbesondere 21 mg/mL bis 24 mg/mL, vorzugsweise 22 mg/mL vor, wodurch einerseits eine gute Toleranz an der Injektionsstelle erreicht werden kann aber andererseits keine Komplexbildung mit dem Löslichkeitsvermittler Sulfobutylether-ßcyclodextrin erfolgt, und daher keine Inaktivierung des Konservierungsmittels NButanol erfolgt. Es zeigte sich, dass N-Butanol als Konservierungsmittel in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung an der Injektionsstelle wesentlich besser verträglich ist als handelsübliche injizierbare Maropitant-Zusam-

mensetzungen.

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als auch für die SDS-Beobachtung gemessen und beobachtet.

Das pharmazeutisch annehmbare Salz von Maropitant ist vorzugsweise Maropitantcitrat Monohydrat und liegt in einer Konzentration von 13,5 mg/mL bis 15,5 mg/mL, vorzugsweise 14,48 mg/mL, vor, womit eine optimale antiemetische Wirkung bei Säugetieren, insbesondere Hunde und Katzen beobachtet wird. Der Wirkstoff kommt hauptsächlich zur Prophylaxe und Therapie des akuten Erbrechens - verursacht durch zentrale und periphere Noxen - zur Anwendung, z.B. während oder kurz nach einem operativen Eingriff oder zur Verbesserung der Er-

holung von einer Vollnarkose.

Sulfobutylether-ß-cyclodextrin liegt in einer Konzentration von 60 mg/mL bis 65 mg/mL, vorzugsweise 63 mg/mL, vor, um eine ausreichende Löslichkeit von Maropitant in der pharmazeutischen Zusammensetzung zu erzielen. Es hat sich gezeigt, dass Sulfobutylether-B-Cyclodextrin die Löslichkeit von Maropitant verbessert. Sulfobutylether-B-Cyclodextrin ist polyanionisch und interagiert in dieser Konzentration besonders gut mit Maropitant. Darüber hinaus wird mit dem ausgewählten Konzentrationsbereich von Sulfobutylether-Bß-Cyclodextrin eine außergewöhnliche Löslichkeit und parenterale Sicherheit erzielt. Die erfindungsgemäße wässrige Lösung ist frei von weiteren Lösungsmitteln, welche womöglich die Injektionstole-

ranz verringern würden.

Die pharmazeutische Zusammensetzung weist einen pH-Wert zwischen 3,0 und 6,0 auf, insbesondere zwischen 4,0 und 5,0, vorzugsweise zwischen 4,3 und 4,7, auf um in einem pharmazeutisch akzeptablen Bereich zu liegen, der für die paren-

terale Verabreichung, insbesondere subkutane Injektion, verträglich ist.

Die spezifische Dichte der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt zwischen 1,010 g/cm® und 1,040 g/cm®, insbesondere 1,015 g/cm3 und 1,030 g/cm®, vorzugsweise zwischen 1,021 g/cm*® und 1,025 g/cm®. Die spezifische Dichte bildet bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer

wässrigen Lösung einen Bestandteil der Fertigproduktspezifikation.

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In einer Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung parenteral durch Injektion oder Infusion verabreicht. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös, subkutan und intramuskulär verabreicht werden. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung subkutan oder intravenös verabreicht. Die vorliegende Erfindung hat den Vorteil, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wenn überhaupt, nur zu einer minimalen Schmerzreaktion führt, wie auf einer 10 mm visuellen Analogschmerzskala oder einer deskriptiven Schmerzskala bestimmbar ist.

In einem dritten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, umfassend die Schritte:

(i) Zugabe von Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und Maropitant, insbesondere Maropitantcitrat Monohydrat, zu Wasser, um eine wässrige Lösung zu erhalten,

(ii) Auflösen von Maropitant, insbesondere Maropitantcitrat Monohydrat, in der wässrigen Lösung,

(iii) Zugabe von N-Butanol zur Lösung sowie Mischen der Zusammensetzung und (iv) Einstellen des pH-Werts auf einen Wert zwischen 3,5 und 5,5, insbesondere 4,0 bis 5,0, vorzugsweise 4,3 bis 4,7, durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure zur wässrigen Lösung. Durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt eine optimale Abstimmung des Herstellungsprozesses auf das herzustellende Produkt, ohne dass einerseits das Herstellungsverfahren wirtschaftlich zu optimieren und dennoch die Anforderungen an die Zusammensetzung nicht zu gefährden.

Zum besseren Verständnis der Erfindung wird diese anhand der nachfolgenden Figuren näher erläutert.

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Fig. 2 Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS) in Bezug auf Verabreichungstage und Injektionsstellen;

Fig. 3 Ergebnisse der einfachen deskriptiven Skala (SDS) der Testformulierung (M-BA) und der Referenzformulierung (MM).

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung umfasst enthaltend Maropitant oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ein pharmazeutisch annehmbares Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin, sowie N-Butanol als pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmit-

tel.

Im Speziellen umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine wässrige Lösung mit 8 mg/mL bis 12 mg/mL Maropitant oder 12 mg/mL bis 16 mg/mL eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 55 mg/mL bis

70 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und 18 mg/mL bis 30 mg/mL N-Butanol.

Die Konzentration von N-Butanol beträgt in der pharmazeutischen Zusammensetzung einen Wert ausgewählt aus einem Bereich von 18 mg/mL bis 30 mg/mL, bzw. 20 mg/mL bis 25 mg/mL, insbesondere 21 mg/mL bis 24 mg/mL, vorzugsweise 22 mg/mL.

N-Butanol, auch 1-Butanol, Propylmethanol, Butylalkohol oder Butylhydroxid, ist

eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Alkanole.

Ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Formulierung zur parenteralen Verabreichung ist die Festlegung eines geeigneten Konservierungssystems. Verschiedene Klassen von Konservierungsmitteln wurden auf ihre Eignung für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geprüft. Eine Übersicht der getesteten Substanzen ist in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Sie sind den folgenden Substanzklassen zugeordnet: Benzoate, Phenole, quaternäre Ammoniumsalze und Alkohole mit

Molekulargewichten zwischen 74,1 und 448,1 g/mol.

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. MolekularSubstanz- Chemische . Substanzname gewicht Strukturformel klasse Formel [g/mol] Da EL rt CH Methyl-p-hydro- EZ xybenzoat CaHsO3 152,5 8 Benzoate Sp Propyl-p-hydroxy- CaoHa20s 180.2 Eh benzoat Phenole Chlorocresol C-H7CIO 142.6 { - EI \ CHa ci HE , EN PC a as BenzethoniUm- ee CNO 448.1 | 8 chlorid Se % & NL Quartäre Am- A monium-salze HLCINR ® Can Benzalkonium- SS , 283.9 - HC CH eP . {R=CaHı7 bis 3 3 chlorid 424.1 CuaHaz} n= 8, 10, 12, 14, 16, 18 OH Benzylalkohol CrHsQ 108.1 A Ku Alkohole OHM Propylenglykol CzHeQz 188.2 A OHM HC" ser N-Butanol CaHl100 74.1 He > SO

Es wurden Proben im Labormaßstab hergestellt, und alle Proben wurden auf ihre

konservierende Wirkung gemäß Ph. Eur.11 Kapitel 5.1.3-1 geprüft. Die European

Pharmacopoeia (Ph. Eur.) ist das Referenzwerk für die Qualitätskontrolle von Arzneimitteln in Europa. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung muss den Standards der Ph. Eur. entsprechen. Besitzt ein pharmazeutisches Präparat selbst keine ausreichende antimikrobielle Aktivität, können antimikrobielle

Konservierungsmittel zugesetzt werden, insbesondere bei wässrigen Zubereitun-

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Der Test besteht darin, die Formulierung mit einem vorgeschriebenen Inokulum geeigneter Mikroorganismen anzusetzen, die Formulierung bei einer vorgeschriebenen Temperatur zu lagern, in bestimmten Zeitabständen eine Probe der Formulierung zu entnehmen und die Organismen in den so entnommenen Proben zu

zählen.

Die Monografie verlangt die Einhaltung von Kriterium A bei Arzneimitteln, die zur parenteralen Anwendung bestimmt sind. Die A-Kriterien geben an, welche Wirksamkeit erreicht werden soll. In begründeten Fällen, in denen diese A Kriterien nicht erfüllt werden können, z. B. aus Gründen eines erhöhten Risikos unerwünschter Reaktionen, müssen nur die B Kriterien erfüllt werden.

Die Kriterien für die Bewertung der antimikrobiellen Aktivität sind in Tabelle 1 in Form der logarithmischen Reduktion der Anzahl lebensfähiger Mikroorganismen

gegenüber dem für das Inokulum erhaltenen Wert angegeben.

Tabelle 2: Mikrobielle Aktivität

Log Reduktion

6h 24h 7d 14d 28d Bakterien A 2 3 - - nf B - 1 3 - kS Pilze A - - 2 - kS B - - - 1 kS

nf: nicht feststellbar

kS: keine Steigerung

Die A-Kriterien drücken die empfohlene Wirkung aus, die erreicht werden soll. In begründeten Fällen, in denen die A-Kriterien nicht erreicht werden können, zum Beispiel wegen eines erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, müssen die B-Kriterien erfüllt sein.

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Zunächst wurden die verschiedenen Konservierungssysteme, die häufig in parenteralen Formulierungen verwendet werden, auf ihre konservierende Wirkung in Kombination mit dem Lösungsvermittler Sulfobutylether-B-cyclodextrin (SBECD) geprüft. Es soll geprüft werden, ob SBECD einen negativen Einfluss auf die konservierende Wirkung der jeweiligen Substanzen hat. Im Labormaßstab wurden Muster von Kombinationen von SBECD mit verschiedenen Konservierungsmitteln hergestellt. Die verschiedenen Konservierungssysteme wurden in festgelegten Konzentrationen verwendet und der Lösungsvermittler SBECD wurde in einer für die Auflösung des pharmazeutischen Wirkstoffs Maropitantcitrat Monohydrat geeigneten Konzentration eingesetzt. Bei den ersten Proben handelt es sich um Placebolösungen ohne den pharmazeutischen Wirkstoff Maropitant. Die Laborproben A - E enthalten die Konservierungsstoffe Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-phydroxybenzoat, Benzylalkohol, Chlorocresol, Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid. Lediglich die Probe mit Benzylalkohol erfüllt das Kriterium A bei der Prüfung der konservierenden Wirkung. Die anderen Konservierungsmittel wurden ebenfalls in bewährten Konzentrationen verwendet, aber das Vorhandensein von

SBECD in der Lösung behinderte die konservierende Wirkung dieser Substanzen.

Die Konzentration von Benzylalkohol wie in Laborprobe B von 20 mg/mL ist aus der EP1713504B1 in einer pharmazeutischen Formulierung mit Maropitant bekannt. Es wurde weiter auch geprüft, ob eine niedrigere Konzentration als 20 mg/mL Benzylalkohol in Kombination mit SBECD eine geeignete konservierende Wirkung erzielt, da einige auf dem Markt befindliche parenterale Zubereitungen niedrigere Benzylalkoholkonzentrationen enthalten. In der Kombination mit SBECD war die konservierende Wirkung niedrigerer Benzylalkoholkonzentrationen jedoch nicht ausreichend, wie u.a. bei Laborprobe B2 festgestellt wurde.

Zusätzlich wurden Kombinationen verschiedener Konservierungsmittel getestet. Die Laborproben F1, F2 und G enthalten Kombinationen aus Benzylalkohol, Propylenglykol und N-Butanol. Überraschenderweise zeigt sich, dass beide Proben

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mit N-Butanol das Kriterium A der Prüfung der Konservierungswirkung erfüllen. Die Probe, die Propylen und Benzylalkohol enthält, besteht den Test nicht.

Es wurde daher weiter getestet, ob ausschließlich N-Butanol für den Konservierungseffekt in den Laborproben F1 und F2 verantwortlich sein kann. Um dies zu bestätigen, wurden Laborproben, die N-Butanol als Konservierungsmittel enthielten, hergestellt. Beide Proben, BO und W, erfüllen das Kriterium A gemäß Ph. Eur. 5.1.3-1. Während es sich bei der Laborprobe BO wiederum um eine Placeboprobe ohne den pharmazeutischen Wirkstoff handelt, enthält die Laborprobe W den Wirkstoff Maropitantcitrat Monohydrat. Diese Ergebnisse zeigen überraschenderweise, dass eine Formulierung von Maropitanteitrat Monohydrat mit N-Butanol als Konservierungsmittel und SBECD als Lösungsvermittler die Kriterien für die antimikrobielle konservierende Wirkung der European Pharmacopoeia für parenterale Zubereitungen erfüllt. Es kann gezeigt werden, dass der Lösungsvermittler SBECD die Konservierungswirkung von N-Butanol in dem verwendeten Konzent-

rationsbereich nicht beeinträchtigt.

Um auch die Anforderungen des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), früher bekannt als Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Committee for Veterinary Medicinal Products CPMP/CVMP/QWP/115/95 zu erfüllen, muss die Notwendigkeit des Zusatzes eines Konservierungsmittels zum Fertigprodukt in der gewählten Konzentration nachgewiesen werden. Dazu werden Laborproben mit verschiedenen Konzentrationen von N-Butanol hergestellt und getestet. Proben mit bis zu 20 mg/mL N-Butanol erfüllten das Kriterium A, während Proben mit 18 mg/mL N-Butanol den Grenzwert nicht einhielten (Lab sample I). Daher wird eine Konzentration von 20 mg/mL als untere Spezifikationsgrenze für N-Butanol festgelegt, um das Kriterium A zu erfüllen. Diese Konzentrationsgrenze muss während der gesamten vorgesehenen Haltbarkeitsdauer und Lagerung des Arzneimittels eingehalten werden. Eine Verringerung des Konservierungsstoffgehalts um 10 % ist während der gesamten Haltbarkeitsdauer akzeptabel. Daher wird eine nominale N-Butanol-Konzentration von 22 mg/mL in der fertigen Lösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als am

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besten geeignet gewählt. Dies ist die niedrigste mögliche Menge des Konservierungsmittels in der Formulierung, die eine ausreichende konservierende Wirkung erzielt. Unter Berücksichtigung der Sicherheit des behandelten Tieres ist also eine N-Butanol-Konzentration von 22 mg/mL die günstigste Konservierungsmittelkonzentration. Zum einen gewährleistet diese Konzentration eine ausreichende Konservierung des Arzneimittels auch während seiner Haltbarkeit. Andererseits erhält

der Patient keine vermeidbaren Mengen an Konservierungsmittel.

Um nur das Kriterium B zu erfüllen, reicht aber bereits eine Konzentration von 18 mg/mL N-Butanol in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenset-

zung.

Die konservierende Wirkung von N-Butanol in einer SBECD-haltigen Lösung ist unabhängig von der Anwesenheit des pharmazeutischen Wirkstoffs, da die Laborproben BO und W eine vergleichbare konservierende Wirkung zeigten. Daher ist es für die Konservierung der Formulierung unerheblich, ob der pharmazeutische Wirkstoff als Base (Maropitant) oder als pharmazeutisch akzeptables Salz davon, z. B. Maropitantcitrat Monohydrat, eingesetzt wird.

Die Experimente zeigen, dass viele Konservierungssysteme, die häufig in parenteralen Zubereitungen verwendet werden, nicht für die Verwendung in einer Formulierung mit dem Lösungsvermittler SBECD geeignet sind. Es kann gezeigt werden, dass die konservierende Wirkung dieser Substanzen durch SBECD blockiert wird, wenn sie in gängigen Konzentrationen angewendet werden. Im Gegensatz dazu wird die konservierende Wirkung von N-Butanol durch SBECD nicht behindert, sondern die Formulierungen erreichen das erforderliche Maß an antimikrobieller konservierender Wirkung. Bei einer Konzentration von 22 mg/mL N-Butanol wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ausreichend konserviert, ohne dass das behandelte Tier unnötig hohen Mengen des Konservierungsmittels ausgesetzt wird. Insgesamt wird eine Formulierung aus 63 mg/mL SBECD und 14,48 mg/mL Maropitantcitrat Monohydrat, das 10 mg/mL Maropitant entspricht, in wässriger Lösung durch die Zugabe von 22 mg/mL N-Butanol erfolgreich konserviert.

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Die Ergebnisse der Prüfung der antimikrobiellen konservierenden Wirkung sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Antimikrobielle konservierende Wirkung unterschiedlicher Konservie-

rungsmittel Proben- | Konservierungs- Konzentration | Maropitant- SBECD pH Antimikrobielle konname mitte! [mg/mL)] citrate Mono- | [mg/L] servierende Wirkung hydrate Kon- gem. Ph. Eur. 5.1.3-1 zentration [mg/mL] Lab xypenzoat 18 sample 0.0 63.0 4.20 | entspricht nicht Propyl-p-hydroxyA 0.2 benzoat Lab . en sample | Benzylalkohol 20.0 0.0 63.0 4.22 ntspricht Kriterium B Lab sample | Chlorocresol 2.0 0.0 63.0 4.23 | entspricht nicht C Lab Benzethoniumsample . 0.2 0.0 63.0 4.25 | entspricht nicht D chlorid Lab Benzalkoniumsample . 0.2 0.0 63.0 4.25 | entspricht nicht E chlorid Lab sample | Benzylalkohol 15.0 0.0 63.0 4.36 | entspricht Kriterium B B1 Lab . en sample | Benzylalkohol 18.1 0.0 63.0 4.36 entspricht Kriterium A+B B2 Lab N-Butanol 30.0 . en sample 0.0 63.0 | 4.28 Entspricht Kriterium F1 Benzylalkohol 5.0 Lab N-Butanol 30.0 . nr sample 0.0 63.0 | 4.29 Entspricht Kriterlum F2 Propylenglykol 10.0 Lab Benzylalkohol 5.0 sample 0.0 63.0 4.27 | entspricht nicht G Propylenglykol 10.0 Lab . en sample | N-Butanol 30.0 0.0 63.0 4.66 | entspricht Kriterium A+B BO Lab N-Butanol 30.0 14.48 63.0 4.38 | entspricht Kriterium sample A+B W

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Lab N-Butanol 27.0 14.48 63.0 4.44 | entspricht Kriterium sample A+B

H

Lab N-Butanol 18.0 14.48 63.0 4.48 | entspricht Kriterium B sample I

Lab N-Butanol 20.0 14.48 63.0 4.43 | entspricht Kriterium sample A+B

B20

Das pharmazeutisch annehmbare Salz von Maropitant ist vorzugsweise Maropitantcitrat Monohydrat, dessen Konzentration aus einem Bereich mit einer unteren Grenze von 12 mg/mL und einer oberen Grenze von 16 mg/mL ausgewählt ist und vorzugsweise zwischen 13,5 mg/mL und 15,5 mg/mL liegt und insbesondere 14,48 mg/mL beträgt.

Vorzugsweise liegt Maropitant in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, z. B. Citrat, vor. Alternativ kann die freie Base von Maropitant in Kombination mit einer Zitronensäurelösung verwendet.

Es kann Maropitant-Citrat-Monohydrat verwendet werden, das ein Molekulargewicht von 678,81 aufweist.

Die Konzentration von Sulfobutylether-ß-cyclodextrin beträgt in der pharmazeutischen Zusammensetzung einen Wert ausgewählt aus einem Bereich mit einer unteren Grenze von 55 mg/mL und einer oberen Grenze von 70 mg/mL, insbeson-

dere 60 mg/mL bis 65 mg/mL, vorzugsweise 63 mg/mL.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist das pharmazeutisch akzeptable Sulfobutylether-B-Cyclodextrin vorzugsweise Sulfobutylether-B-Cyclodextrin-Nat-

rium.

Der pH-Wert der pharmazeutischen Zusammensetzung weist einen Wert von 3,0 bis 6,0, insbesondere 4,0 bis 5,0, vorzugsweise von 4,3 bis 4,7, auf und wird bei Bedarf mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder Säure eingestellt.

In einer Ausführungsform ist die pharmazeutisch akzeptable Base Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumhydroxid, vorzugsweise Natrium-

hydroxid. Es hat sich gezeigt, dass es keine nachteiligen Nebenwirkungen gibt,

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wenn Natriumhydroxid in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist.

In einer Ausführungsform ist die pharmazeutisch verträgliche Säure ausgewählt aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Zitronensäure, vorzugsweise Zitronensäure. Es hat sich gezeigt, dass sowohl anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, als auch organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure und Zitronensäure, verwendet werden können, um die Zusammensetzung auf den gewünschten pH-Wert zwischen 3 und 6 einzustellen. Vorzugsweise wird Zitronensäure verwendet, da diese auch eine Quelle für Citratanionen darstellt, die das bevorzugte Anion sind, wodurch eine gute physiologische Verträglichkeit und Verwer-

tung erreicht wird.

Die spezifische Dichte der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt zwischen 1,010 g/cm® und 1,040 g/cm®, insbesondere 1,015 g/cm* und 1,030 g/cm®, vorzugsweise zwischen 1,021 g/cm* und 1,025 g/cm®.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird als Medikament verwendet. Sie wird zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Nausea und Emesis bei Säugetieren, insbesondere Hunden und Katzen verabreicht.

Die Verabreichung erfolgt besonders bevorzugt parenteral durch Injektion oder Infusion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise intravenös oder subkutan verabreicht wird, aber auch eine orale Einnahme oder eine in-

tramuskuläre Administration möglich ist.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst die Schritte:

(i) Zugabe von Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und Maropitant, insbesondere Mar-

opitanteitrat Monohydrat, zu Wasser, um eine wässrige Lösung zu erhalten,

(ii) Auflösen von Maropitant, insbesondere Maropitantcitrat Monohydrat, in der

wässrigen Lösung,

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(ii) Zugabe von N-Butanol zur Lösung und Mischen der wässrigen Lösung und

(iv) gegebenenfalls Einstellen des pH-Werts auf einen Wert zwischen 3,5 und 5,5, insbesondere 4,0 bis 5,0, vorzugsweise 4,3 bis 4,7, durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure zur wässrigen Lösung.

Das wässrige Medium ist vorzugsweise Wasser, aber auch jedes andere geeignete Medium. Das Wasser kann zusätzliche Lösungsmittel enthalten, die z. B. Hilfsstoffe in der Lösung sein können. Dem Fachmann sind geeignete Lösungsmittel bekannt, die in der Lösung verwendet werden können. Vorzugsweise wird aber

ein wässriges Medium verwendet, das frei von organischen Co-Lösungsmitteln ist.

Das Mischen der oben genannten Substanzen führt dazu, dass sie sich im Me-

dium auflösen.

Die Zugabe der Substanzen in das Medium erfolgt in der oben genannten Reihenfolge. Für Schritt (i) wird zuerst Sulfobutylether-B-cyclodextrin in Wasser zugesetzt, gemischt und unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur gelöst wird. Anschließend wird Maropitanteitrat Monohydrat der wässrigen Lösung zugefügt, um die Maropitant-Kationen zu komplexieren und so die Löslichkeit der MaropitantKationen zu verbessern. Sobald Maropitantcitrat Monohydrat gelöst ist, wird ein pharmazeutisch akzeptables N-Butanol zugegeben und bei Bedarf der pH-Wert der wässrigen Lösung, insbesondere der pharmazeutischen Zusammensetzung durch Titration mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base auf den gewünschten pH-Wert zwischen 3,0 und 6,0, insbesondere 4,3 bis 4,7, eingestellt.

In einer Studie wird der Vergleich der lokalen Schmerzreaktion nach subkutaner Injektion der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Maropitantformulierung enthaltend N-Butanol in Vergleich zu einer Maropitantformulierung enthaltend Metacresol, die einerseits bei gekühlter Temperatur (ca. 4° C) und andererseits bei Raumtemperatur (ca. 25° C) an Hunde verabreicht wird, gezeigt. Zweiunddreißig gesunden Beagle-Hunden, 8 Hunden pro Gruppe, wird viermal eine subkutane Injektion verabreicht.

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Die Verabreichung der Testformulierung (erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Maropitantformulierung mit N-Butanol) und der Referenzformulierung (Maropitantformulierung mit Metacresol) an Beagle-Hunde erfolgt subkutan (sc).

Figur 1 zeigt den Mittelwert und die Standardabweichung der Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS) in mm im Vergleich zwischen Beobachter Nr. 1 und Beobachter Nr. 2. Statistisch signifikante Unterschiede wurden beim Vergleich der geometrischen Mittelwerte der beiden Beobachter für die Visuelle Analogskala (VAS) zwischen den Formulierungen der Testformulierung und der Referenzformulierung festgestellt (p=0,003).

Figur 2 zeigt den Mittelwert und die Standardabweichung der Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS) in mm im Vergleich der Verabreichungstage und Injektionsstellen. Keine Unterschiede konnten in Bezug auf Verabreichungszeiträume oder -sequenzen festgestellt werden. Auch bezüglich Temperatur wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen 4°C und 25°C innerhalb der jeweiligen Testund Referenzformulierung festgestellt. Es war aber immer jeweils die Testformulie-

rung weniger schmerzhaft als die Referenzformulierung.

Figur 3 zeigt Ergebnisse der einfachen deskriptiven Skala (SDS) der Testformulierung (M-BA) und der Referenzformulierung (MM) in Bezug auf die Temperatur und die Beobachter. Auch statistisch signifikante Unterschiede beim Vergleich der Formulierungen zwischen Testformulierung und Referenzformulierung wurden festgestellt, wenn die Mediane der der beiden Beobachter für die deskriptive Beobach-

tungen (SDS) verglichen werden (p=0,004). Beispiele

Das für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung erforderliche Maropitantecitrat Monohydrat, Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und N-Butanol entspricht den Qualitätsanforderungen für die Herstellung eines Tierarzneimittels. Die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung werden ohne weitere

Aufreinigungsschritte eingesetzt.

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Beispiele 1 bis 7

Beispiele 1 bis 3 enthalten 63 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin in einem wässrigen Medium, vorzugsweise Wasser, sowie als Konservierungsmittel N-Butanol oder eine Kombination aus N-Butanol sowie einem weiteren Konservierungsmittel, wie z.B. Benzylalkohol oder Propylenalkohol. Der Wirkstoff Maropitant ist nicht enthalten.

Bei Beispiel 4 bis 7 werden 63 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin einem wässrigen Medium, vorzugsweise Wasser, zugefügt. Anschließend werden 14,48 mg/mL Maropitanteitrat Monohydrat sowie N-Butanol in unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben. Die Formulierung wird mit Natriumhydroxid und Zitronensäure titriert, um den optimalen pH-Wert von 4,3 bis 4,7 zu erhalten.

Proben- | Konservierungs- Konzentration | Maropitant- SBECD pH Antimikrobielle konname mitte! [mg/mL)] citrate Mono- | [mg/L] servierende Wirkung hydrate Kon- gem. Ph. Eur. 5.1.3-1 zentration [mg/mL] Sample N urano 0 0.0 63.0 4.28 Antspricht Kriterium 1 Benzylalkohol 5.0 sample N urane 90 0.0 63.0 | 4.29 anspricht Kriterium 2 Propylenglykol 10.0 Lab . en sample | N-Butanol 30.0 0.0 63.0 4.66 entspricht Kriterium 3 Lab N-Butanol 30.0 14.48 63.0 4.38 | entspricht Kriterium sample A+B 4 Lab N-Butanol 27.0 14.48 63.0 4.44 | entspricht Kriterium sample A+B 5 Lab N-Butanol 18.0 14.48 63.0 4.48 | entspricht Kriterium B sample 6 Lab N-Butanol 20.0 14.48 63.0 4.43 | entspricht Kriterium sample A+B 7

In weiteren Beispielen der pharmazeutischen Zusammensetzung wird anstelle von 14,48 mg/mL Maropitanteitrat Monohydrate 10 mg/mL Maropitantbase und 4,1

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mg/mL Zitronensäure eingesetzt. Die übrigen Komponenten 63 mg/mL Sulfobutylether-ß-cyclodextrin und das Konservierungsmittel N-Butanol in den in der oben angeführten Tabelle verwendeten Konzentration bleiben gleich. Der pH-Wert

wird mit Salzsäure und Natriumhydroxid auf einen Wert von 4,4 bis 4,7 eingestellt.

Es zeigte sich, dass unabhängig von der verwendeten Maropitantquelle, entweder Maropitantcitrat Monohydrate oder Maropitantbase, die gleiche Injektionstoleranz an der Einstichstelle in Bezug auf den Schmerzscore festgestellt werden konnte. Daraus wird gefolgert, dass die Komponente, die die Verträglichkeit an der Injektionsstelle beeinflusst, das antimikrobielle Konservierungsmittel ist und somit die

Auswahl und die Konzentration von N-Butanol erfindungswesentlich ist.

Studie

In einer Studie wird die lokale Schmerzreaktion nach subkutaner Verabreichung einer aus dem Stand der Technik bekannten Formulierung enthaltend Maropitant und als Konservierungsmittel Metacresol (Referenzformulierung) und der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Maropitant und

als Konservierungsmittel N-Butanol (Testformulierung) verglichen.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die lokale Schmerzreaktion nach subkutaner Injektion von zwei Maropitant-Formulierungen zu vergleichen, die bei gekühlter Temperatur (ca. 4 °C) und bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) an gesunde BeagleHunde verabreicht wurden. Bei den beiden Maropitant-Formulierungen handelte es sich um die Test- und die Referenzformulierung. Bei der Testformulierung handelte es sich um die antiemetische erfindungsgemäße Maropitant Formulierung mit N-Butanol als Konservierungsmittel (Maropitant-BA) und bei der Referenzformulierung um die antiemetische Maropitant-Formulierung mit Metacresol als Kon-

servierungsmittel (Maropitant-M).

Die Verabreichung der Testformulierung, welches die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit Maropitant und N-Butanol umfasst, und der Referenzsubstanz (Maropitantformulierung mit Metacresol) an Beagle-Hunde erfolgte subkutan (sc).

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Die Vergleiche erfolgten durch Messung der lokalen Schmerzen nach subkutaner Injektion der beiden Formulierungen bei gekühlter Temperatur (ca. 4 °C) und bei

Raumtemperatur (ca. 25 °C) an Hunden.

Zweiunddreißig gesunde Beagle-Hunde, 8 Hunde pro Gruppe, erhielten viermal eine subkutane Injektion. Jeder Hund erhielt vier subkutane Verabreichungen von 1 mg/kg Maropitant mit einem Zeitraum von 7 Tagen zwischen den Behandlungen.

Am Studientag DO wurde den Studientieren der Gruppe 1 (Hund 1 bis Hund 8) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 4 °C, den Studientieren der Gruppe 2 (Hund 9 bis Hund 16) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 4 °C, den Studientieren der Gruppe 3 (Hund 17 bis Hund 24) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 25 °C und den Versuchstieren der Gruppe 4 (Hund 25 bis Hund 32) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 25 °C verabreicht.

Am Studientag D7 wurde den Versuchstieren der Gruppe 1 (Hund 1 bis Hund 8) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 25 °C, den Versuchstieren der Gruppe 2 (Hund 9 bis Hund 16) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 25 °C verabreicht. Versuchstiere der Gruppe 3 (Hund 17 bis Hund 24) erhielten die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 4 °C und den Versuchstieren Gruppe 4 (Hund 25 bis Hund 32) wurde die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 4 °C verabreicht.

Am Studientag D14 wurde den Versuchstieren der Gruppe 1 (Hund 1 bis Hund 8) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 4 °C, den Versuchstieren der Gruppe 2 (Hund 9 bis 16) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 4 °C verabreicht, den Versuchstieren der Gruppe 3 (Hund 17 bis Hund 24) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 25 °C und den Versuchstieren der Gruppe 4 (Hund 25 bis Hund 32) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 25 °C verabreicht.

Am Studientag D21 wurde den Versuchstieren der Gruppe 1 (Hund 1 bis Hund 8) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 25 °C, den Versuchstieren der Gruppe 2 (Hund 9 bis Hund 16) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 25 °C,

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den Versuchstieren der Gruppe 3 (Hund 17 bis Hund 24) die Referenzformulierung (Maropitant-M) bei 4 °C und den Versuchstieren der Gruppe 4 (Hund 25 bis Hund 32) die Testformulierung (Maropitant-BA) bei 4 °C verabreicht.

Körpergewichtskontrollen erfolgen an Tag -1 (D-1) und vor der Verabreichung am Tag DO, D7, D14 und D21 an die Versuchstiere.

Vor der Verabreichung und 24 Stunden nach jeder Verabreichung wurden klinische Untersuchungen durchgeführt und die Injektionsstellen auf lokale Reaktionen untersucht.

Die klinischen Untersuchungen umfassten die Messung der Rektaltemperatur und der Herzfrequenz, allgemeine Beobachtungen (Appetitlosigkeit, allgemeines Erscheinungsbild, körperliche Verfassung, Wachsamkeit, Hydratationszustand, Kapillarauffüllzeit (CRT), Haut, Augen, Ohren, Verdauungssystem (Erbrechen, Durchfall, Polidypsie), Harnsystem (Polyurie) und Kreislaufsystem (Epistaxis). Der Gesundheitszustand aller Tiere war während des Untersuchungszeitraums gut.

Bei allen Tieren wurde die lokale Schmerzbeurteilung unmittelbar nach der Verabreichung und innerhalb von 2 Minuten nach der Verabreichung untersucht. Der Schmerz wurde anhand von zwei Skalen bewertet und eingestuft: Werte der Visuellen Analogskala (VAS) wurde unmittelbar nach der Verabreichung bestimmt und Werte für eine einfache deskriptive Skala (SDS) wurden während 2 Minuten nach der Verabreichung bestimmt.

Im Allgemeinen war der Gesundheitszustand der Tiere während der Studie gut und sie zeigten einen guten körperlichen und normalen Verhaltensstatus. Die Studie wurde ohne nennenswerte Abweichungen durchgeführt. Die Dosierung, die lokale Schmerzbeurteilung und alle anderen Aktivitäten im Zusammenhang mit dieser Studie wurden wie im Studienplan beschrieben durchgeführt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die statistischen Ergebnisse einen Trend zu höheren Werten für die Referenzformulierung (MM) im Vergleich zur Testformulierung (M-BA) bei arithmetischen Mittel (Mittelwert), Standardabweichungen (SD), Mediane, Minima, Maxima und Variationskoeffizienten der SDS-

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und VAS-Werte, sortiert nach Formulierung, Temperatur innerhalb jeder Formulierung, Verabreichungszeitraum innerhalb jeder Formulierung und Verabreichungs-

sequenz innerhalb jeder Formulierung aufweisen.

Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Formulierungen wurden festgestellt, wenn die geometrischen Mittelwerte der zwei Beobachter für die VAS-Bewertungen verglichen wurden (p=0,003). Es wurden keine Unterschiede zwischen

den Temperaturen, Verabreichungszeiträumen oder -sequenzen festgestellt.

Statistisch signifikante Unterschiede wurden zwischen den Formulierungen gefunden, wenn die Mediane der beiden Beobachter für die SDS-Werte verglichen wurden (p=0,004). Es wurden keine Unterschiede zwischen den Temperaturen, Zeit-

räumen oder Verabreichungssequenzen gefunden.

Studiendesign und -methoden

Es werden 2/3-mL-Spritzen mit 25G-Nadeln (0,50 x 16 mm) verwendet.

Tiergruppen

Insgesamt 32 Hunde (16 Rüden und 16 Hündinnen) werden in vier Gruppen zu je acht Tieren aufgeteilt. Jeder Hund wird nach dem Zufallsprinzip einer der vier Gruppen zugewiesen. Nach der Randomisierung werden die Tiere von 1 bis 32 durchnummeriert.

Angaben zur Dosierung

Bei der Test- und Referenzformulierung handelt es sich um zwei unterschiedliche Formulierungen von Maropitant 10 mg/mL Lösung zur Injektion. Jeder Hund erhält vier subkutane Verabreichungen von 1 mg/kg Maropitant in einem Volumen von

0,1 mL/kg mit einem Abstand von 7 Tagen zwischen den Behandlungen.

Jede Formulierung wird bei gekühlter Temperatur (ca. 4°C) und bei Raumtemperatur (ca. 25°C) verabreicht. Etwa 1,5 bis 2 Stunden vor der Verabreichung wird jeweils ein Fläschchen der Test- und der Referenzformulierung in ein Eisbad (ca. 4°C) und ein weiteres Fläschchen der Test- und der Referenzformulierung in ein vorgewärmtes Wasserbad (ca. 25°C) gestellt.

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Bei allen vier Verabreichungen wurde die gleiche Dosis verabreicht, basierend auf dem an Tag -1 gemessenen Körpergewicht.

Die Tiergruppen wurden auf die folgenden Verabreichungstage wie in Tabelle 4 dargestellt verteilt.

Tabelle 4: Formulierung, Verabreichungstage und Temperatur

Tag der Verabreichung Gruppe DO D7 D14 D21 G1 (Hund 1-8) Maropitant + Maropitant + Maropitant + Maropitant + N-Butanol N-Butanol Metacresol Metacresol 4°C 25°C 4°C 25°C G2 (Hund 9 — 16) Maropitant + Maropitant + Maropitant + Maropitant + Metacresol Metacresol N-Butanol N-Butanol 4°C 25°C 4°C 25°C G3 (Hund 17-24) Maropitant + Maropitant + Maropitant + Maropitant + N-Butanol N-Butanol Metacresol Metacresol 25°C 4°C 25°C 4°C G4 (Hund 25-32) Maropitant + Maropitant + Maropitant + Maropitant + Metacresol Metacresol N-Butanol N-Butanol 25°C 4°C 25°C 4°C

Insgesamt 32 Hunde (8 pro Gruppe) wurden nach Geschlecht und Körpergewicht randomisiert in jede der vier homogenen Studiengruppen zugeteilt.

Art der Verabreichung

Die Verabreichung der Test- und Referenzformulierung an die Beagle-Hunde er-

folgte subkutan Verabreichung (sc).

Verfahren für die subkutane Verabreichung

Für die subkutane Verabreichung wurde das Tier auf einem Untersuchungstisch in sternaler Rückenlage fixiert. Nach Desinfektion des Bereichs mit Alkohol wurden die Test- und die Referenzformulierung mit einer 2/3-mL-Spritze und einer 25-GNadel in den Skapularbereich injiziert. Die Verabreichung erfolgte zwischen den Schulterblättern (ca. 2,5 cm von der Wirbelsäule des Schulterblatts entfernt). Jeweils zwei Formulierungen wurden bei gekühlter Temperatur (ca. 4°C) und bei Raumtemperatur (ca. 25°C) verabreicht. Eine Nadel verblieb in der temperierten

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Durchstechflasche zur Entnahme des Produkts. Für die Verabreichung der Testund Referenzformulierung wurde jeweils eine neue Nadel verwendet.

Die Nadel wurde subkutan eingeführt und nach etwa zwei Sekunden wurde die Test- oder Referenzformulierung injiziert.

Die Sequenz der Injektionen war: kranial rechts, kaudal rechts, kaudal links und kranial links entsprechend an Tag DO, D7, D14 und D21.

Unmittelbar nach der Verabreichung wurde das Tier während der lokalen Schmerzbeurteilung von 2 Minuten nach der Verabreichung einzeln gehalten.

Nach der Verabreichung wurde die Injektionsstelle nicht massiert. Beobachtungen während der Anwendung

Klinische Untersuchung

Die Tiere, die die Formulierungen erhielten, wurden während des Versuchszeitraums beobachtet. Die Beobachtungen umfassten eine vollständige Liste der klinischen Anzeichen und wurden unmittelbar vor der Verabreichung (pre-dose) und

24 Stunden nach der Verabreichung bei jedem Versuchstier durchgeführt.

Die folgenden Anzeichen wurden bewertet:

- Allgemeine Beobachtungen: Allgemeines Erscheinungsbild, körperliche Verfassung, Wachsamkeit, Hydratationszustand

- Verdauungssystem: Erbrechen, Diarrhöe

- Kreislaufsystem: Epistaxis

Es wurden keine abnormalen Beobachtungen gemacht.

Die Rektaltemperatur lag bei allen Tieren während der Studie im normalen Bereich von 37,5°C bis 39,5 °C.

Die Werte der individuellen Herzfrequenz aller Tiere lagen während der gesamten Studie innerhalb des Normalbereichs.

Untersuchung der lokalen Reaktion

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Die Tiere wurden während des Versuchszeitraums untersucht. Die Beobachtun-

gen wurden zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt:

DO vor der Verabreichung und 24 Stunden (D1) nach Abschluss der subkutan-Verabreichung. Zeigte ein Hund an D1 eine lokale Reaktion, wurden die täglichen Untersuchungen der lokalen Reaktion bei dem einzelnen Hund fortgesetzt, solange bis die Anzeichen verschwanden.

Die folgenden Anzeichen wurden bewertet:

- Lokale Reaktion: Ödeme, Schwellungen oder Knötchen

- Pruritus (Juckreiz) Bei den Versuchstieren wurden keine Auffälligkeiten beobachtet.

Bewertung lokaler Schmerzen

Die Tiere wurden während des Versuchszeitraums untersucht. Die Beobachtungen wurden an den folgenden Zeitpunkten DO, D7, D14 und D21 jeweils unmittelbar nach der Verabreichung und während 2 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt.

Der Schmerz wurde anhand der folgenden Skalen bewertet und eingestuft. Die Ergebnisse der visuellen Analogskala (VAS) wurden unmittelbar nach der Verabreichung und jene der einfachen deskriptiven Skala (SDS) innerhalb von 2 Minuten

nach der Verabreichung aufgezeichnet.

Unmittelbar nach der Verabreichung

Visuelle Analogskala (VAS): Auftragen einer vertikalen Linie, die eine 10 cm lange Skala durchquert, wobei 0 für keinen Schmerz und 10 für der schlimmstmögliche Schmerz ist. Die 10 cm Linie wurde in das entsprechende Kontrollblatt eingetra-

gen.

Während 2 Minuten nach der Verabreichung

Einfache deskriptive Skala (SDS): hier wurde die Punktezahl von 0 (keine Schmerzen) bis 3 (schwere Reaktion) ermittelt (Tabelle 5).

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Tabelle 5: Einfache deskriptive Skala (SDS)

Punkte Beschreibung 0 Keine Schmerzen 1 Leichte Reaktion (z. B. Zucken der Haut, Blick auf die Injektions-

stelle, einmaliger Versuch an der Injektionsstelle zu lecken oder zu

kratzen)

2 Mäßige Reaktion (z. B. wiederholtes Lecken oder Kratzen, kurzzeitige Lautäußerungen, Springen oder Zittern)

3 Schwere Reaktion (z. B. lang anhaltendes Kläffen, Verstecken oder Umkreisen mit eingezogener Rute oder Aggression)

Beobachter Nr. 1 und Beobachter Nr. 2 notierten die Punkte in zwei verschiede-

nen Formularen, unabhängig voneinander und zur gleichen Zeit.

Das an der lokalen Schmerzbeurteilung beteiligte Personal war gegenüber der Be-

handlungsgruppe verblindet.

Die Ergebnisse der Bewertung der lokalen Schmerzreaktionen anhand der visuellen Analogskala (VAS) und der einfachen deskriptiven Skala (SDS) jeweils der Beobachter 1 und 2 sind in den nachfolgenden Tabellen 6 bis 9 enthalten.

Tabelle 6: Resultate der Visuellen Analogskala (VAS) in mm von Beobachter No. 1 an Tag 0, 7, 14 und 21 in allen Gruppen

Visuelle Analogskala (in mm)

DO D7 D14 D21 kranial kaudal kaudal kranial rechts rechts links links

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Mittelwert 0 1,9 4 4,5

SD 0 5,3 9,1 8

MM/4°C MM/25°C | M-BA/4°C | M-BA/25°C

9 0 0 0 0

10 0 0 0 0

11 0 16 0 0

2 12 0 0 0 0

13 0 0 0 0

14 8 0 0 0

15 0 0 0 0

16 0 21 4 0

Mittelwert 1 4,6 0,5 0

SD 2,8 8,7 1,4 0

M-BA/25°C M-BA/4°C MM/25°C MM/4°C

17 0 0 0 0

18 0 0 2 26

19 13 0 0 0

3 20 0 0 47 0

21 0 0 6 0

22 0 0 0 3

23 0 0 0 1

24 0 0 0 0 Mittelwert 1,6 0 6,1 3,8 SD 4,6 0 16,5 9,1

MM/25°C MM/4°C M-BA/25°C | M-BA/4°C

25 0 30 0 2

26 0 0 0 0

27 0 0 0 0

4 28 0 0 0 0

29 0 0 6 0

30 0 0 0 0

31 0 0 0 2

32 6 19 0 1 Mittelwert 0,8 6,1 0 0,6 SD 2,1 11,7 0 0,9

Tabelle 7: Resultate der Visuellen Analogskala (VAS) in mm von Beobachter No. 2 an Tag 0, 7, 14 und 21 in allen Gruppen

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Visuelle Analogskala (in mm)

DO D7 D14 D21 kranial kaudal kaudal kranial rechts rechts links links

Gruppe | Tiernummer | M-BA/4°C | M-BA/25°C | MM/4°C | MM/25°C 1 0 0 70 0 2 0 38 8 3 3 0 4 0 0 1 4 0 0 0 35 5 0 0 9 0 6 0 0 0 0 7 0 0 0 0 8 - 0 0 2 Mittelwert 0 5,3 10,9 5 SD 0 13,3 24,2 12,2 MM/4°C MM/25°C M-BA/4°C | M-BA/25°C 9 0 0 0 0 10 0 0 0 0 11 0 10 0 0 „ 12 0 0 0 0 13 0 5 0 0 14 13 0 0 0 15 0 0 0 0 16 0 63 0 0 Mittelwert 1,6 9,8 0 0 SD 4,6 21,8 0 0 M-BA/25°C M-BA/4°C MM/25°C MM/4°C 17 0 0 0 0 18 0 0 8 43 19 0 0 0 0 3 20 0 0 74 0 21 0 0 6 0 22 0 0 0 3 23 0 0 0 1 24 0 0 0 0 Mittelwert 0 0 10,3 5,6 SD 0 0 25,9 15,1 MM/25°C MM/4°C M-BA/25°C | M-BA/4°C 25 0 72 0 1 26 0 0 0 0 4 27 0 0 0 0 28 0 0 0 0 29 3 0 6 0

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30 0 0 0 0

31 0 0 0 1

32 15 58 0 1 Mittelwert 2,3 16,3 0 0,4 SD 5,3 30,3 0 0,5

Tabelle 8: Resultate der einfachen deskriptive Beobachtung (SDS) in mm von Be-

obachter No. 1 an Tag 0, 7, 14 und 21 in allen Gruppen

Deskriptive Skala

DO D7 D14 D21 kranial kaudal kaudal kranial rechts rechts links links

1 0 0 1 0

2 0 0 0 0

3 0 1 1 0

1 4 0 0 0 0 5 0 0 0 2

6 2 0 2 1

7 0 0 0 0

8 0 0 2 1

MM/4°C MM/25°C M-BA/4°C | M-BA/25°C

9 0 0 0 0

10 0 1 0 0

11 0 2 0 0

’ 12 0 0 0 0 13 1 2 0 0

14 0 0 0 0

15 0 0 0 0

16 0 3 0 0

M-BA/25°C M-BA/4°C MM/25°C MM/4°C

17 0 0 0 0

18 0 0 0 0

19 0 0 0 0

3 20 1 0 0 2 21 0 1 0 0

22 0 0 0 0

23 0 0 2 0

24 0 0 0 0

MM/25°C MM/4°C M-BA/25°C | M-BA/4°C 4 25 1 2 0 0

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26 0 0 0 0 27 0 0 0 0 28 0 - 0 0 29 0 0 0 0 30 0 0 0 0 31 0 0 0 1 32 0 1 0 0

Tabelle 9: Resultate der einfachen deskriptive Beobachtung (SDS) in mm von Beobachter No. 2 an Tag 0, 7, 14 und 21 in allen Gruppen

Deskriptive Skala

DO D7 D14 D21 kranial kaudal kaudal kranial rechts rechts links links

1 0 0 2 0

2 0 0 0 0

3 0 2 2 0

1 4 0 0 0 0 5 0 0 0 2

6 2 0 2 1

7 0 0 0 0

8 1 0 1 1

MM/4°C MM/25°C M-BA/4°C | M-BA/25°C

9 0 0 0 0

10 0 1 0 0

11 0 2 0 0

’ 12 0 1 0 0 13 1 2 0 0

14 0 0 0 0

15 0 0 0 0

16 0 1 0 0

M-BA/25°C M-BA/4°C MM/25°C MM/4°C

17 1 0 0 0

18 0 0 0 0

19 0 0 0 0

3 20 2 0 0 1 21 0 1 0 0

22 0 0 0 0

23 0 0 1 0

24 0 0 0 0

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MM/25°C MM/4°C M-BA/25°C | M-BA/4°C

25 1 2 0 0 26 0 0 0 0 27 0 0 0 0 4 28 0 0 0 0 29 0 0 1 0 30 0 0 0 0 31 0 0 0 0 32 0 2 0 0

Messung des Körpergewichts

Das Körpergewicht wurde vor der Verabreichung (vor der Dosis) zu folgenden Zeitpunkten gemessen: D-1, DO vor Verabreichung, D7 vor Verabreichung, D14

vor Verabreichung und D21 vor Verabreichung.

Deskriptive Statistik

Arithmetische Mittel, geometrische Mittel (Mittelwert), Standardabweichungen, Mediane, Minima, Maxima und Variationskoeffizienten (VK%) wurden für die Werte der visuellen Analogskala (VAS) unmittelbar nach Verabreichung berechnet. Die deskriptiven Statistiken wurden nach Produkt (Referenz, Test) und Temperatur innerhalb jedes Produkts (4° und 25°C) sowie nach Produkt (Referenz, Test), Tem-

peratur (4° und 25°C) und Verabreichungszeitraum (Gruppe) sortiert berechnet.

In ähnlicher Weise wurden die Mittelwerte, Mediane und Messbereiche der einfachen deskriptiven Skalenwerte, die während 2 Minuten nach der Verabreichung aufgezeichnet wurden, sortiert nach denselben Variablen wie die VAS, berechnet.

Es wurden die Programme SPSS ver25 und Phoenix-WinNonlin verwendet.

Statistische Vergleiche

Der Vergleich der logarithmierten Werte der VAS-Scores (geometrische Mittelwerte der beiden Beobachtermessungen) zwischen den Produkten und den Temperaturen wurde mit einem parametrischen statistischen Ansatz (Varianzanalyse) unter Verwendung des GLM-Verfahrens durchgeführt.

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SDS-Vergleiche (Median von zwei Beobachtermessungen) wurden mittels eines logistischen Regressionsmodells durchgeführt. In beiden Fällen wurden das Tier, Produkt, Temperatur, Zeitraum und Sequenz als feste Faktoren verwendet. Wenn statistisch signifikante Unterschiede festgestellt wurden, wurden paarweise Vergleiche mit einem zweiseitigen Student-t-Test durchgeführt. Die statistische Signifikanz wurde in allen Fällen auf 0,05 festgelegt. Es wurde das Programm SPSS

ver25 verwendet.

Während der Studie wurden keine begleitenden Behandlungen durchgeführt. Es

wurden keine Krankheiten oder Störungen bei den Tieren beobachtet.

Die Beispiele zeigen mögliche Ausführungsvarianten, wobei an dieser Stelle bemerkt sei, dass die Erfindung nicht auf die speziell dargestellten Ausführungsvarianten derselben eingeschränkt ist, sondern vielmehr auch diverse Kombinationen der einzelnen Ausführungsvarianten untereinander möglich sind und diese Variationsmöglichkeit aufgrund der Lehre zum technischen Handeln durch gegenständliche Erfindung im Können des auf diesem technischen Gebiet tätigen Fachmannes liegt.

Der Schutzbereich ist durch die Ansprüche bestimmt. Die Beschreibung und die Zeichnungen sind jedoch zur Auslegung der Ansprüche heranzuziehen. Einzelmerkmale oder Merkmalskombinationen aus den gezeigten und beschriebenen unterschiedlichen Ausführungsbeispielen können für sich eigenständige erfinderische Lösungen darstellen. Die den eigenständigen erfinderischen Lösungen zugrundeliegende Aufgabe kann der Beschreibung entnommen werden.

Sämtliche Angaben zu Wertebereichen in gegenständlicher Beschreibung sind so zu verstehen, dass diese beliebige und alle Teilbereiche daraus mitumfassen, z.B. ist die Angabe 1 bis 10 so zu verstehen, dass sämtliche Teilbereiche, ausgehend von der unteren Grenze 1 und der oberen Grenze 10 mit umfasst sind, d.h. sämtliche Teilbereiche beginnen mit einer unteren Grenze von 1 oder größer und enden bei einer oberen Grenze von 10 oder weniger, z.B. 1 bis 1,7, oder 3,2 bis 8,1, oder 5,5 bis 10.

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Der Ordnung halber sei abschließend darauf hingewiesen, dass zum besseren Verständnis des Aufbaus Elemente teilweise unmaßstäblich und/oder vergrößert

und/oder verkleinert dargestellt wurden.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wässrige Lösung mit 8 mg/mL bis 12 mg/mL Maropitant oder 12 mg/mL bis 16 mg/mL eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 55 mg/mL bis 70 mg/mL Sulfobutylether-b-cyclodextrin und 18 mg/mL bis 30 mg/mL N-Butanol.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass N-Butanol in einer Konzentration von 20 mg/mL bis 25 mg/mL,

insbesondere 21 mg/mL bis 24 mg/mL, vorzugsweise 22 mg/mL vorliegt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch annehmbare Salz von Maropitant Maropitantecitrat Monohydrat ist und in einer Konzentration von 13,5 mg/mL

bis 15,5 mg/mL, vorzugsweise 14,48 mg/mL, vorliegt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Sulfobutylether-b-cyclodextrin in einer Konzentration von 60 mg/mL bis 65 mg/mL, vorzugsweise 63 mg/mL, vorliegt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert von 3,0 bis 6,0 aufweist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0, vorzugsweise von 4,3 bis 4,7, aufweist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die spezifische Dichte der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 1,01 g/cm® und 1,04 g/cm®, insbesondere 1,015 g/cm®

und 1,030 g/cm®, vorzugsweise zwischen 1,021 g/cm® und 1,025 g/cm3, liegt.

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8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung in der Behandlung und Vorbeugung von Nausea und Emesis bei Säugetieren, insbesondere Hunden und Katzen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung parenteral durch Injektion oder Infusion verabreichbar ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung subkutan verabreichbar ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte: (i) Zugabe von Sulfobutylether-b-cyclodextrin und Maropitant, insbesondere Maropitantceitrat Monohydrat, zu Wasser, um eine wässrige LöSUung zu erhalten, (ii) Auflösen von Maropitant, insbesondere Maropitantcitrat Monohydrat, in der wässrigen Lösung, (ii) Zugabe von N-Butanol zur Lösung und (iv) gegebenenfalls Einstellen des pH-Werts auf einen Wert zwischen 3,5 und 5,5, insbesondere 4,0 bis 5,0, vorzugsweise 4,3 bis 4,7, durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure zur wässrigen Lösung.

13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Sulfobutylether-b-cyclodextrin in Wasser gelöst wird und anschließend Maropitantecitrat Monohydrat der wässrigen Lösung zugefügt wird und gemischt wird.

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