AT5379U1 - Aspartatderivat von amlodipin - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Ein Amlodipinderivat mit der folgenden Formel ist nützlich entweder allein oder in Kombination mit Amlodipin als Arzneimittel beim Behandeln von Angina und Bluthochdruck.
Description
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, Verfahren zum Herstellen derselben und ihre Verwendung zur Behandlung von medizinischen Funktionsstörungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Derivat des Amlodipins.
Ca1ciumkanalblocker (Ca1ciurnantagonisten) können für die Behandlung kardialer Erkrankungen wie Angina und/oder Hochdruck verwendet werden. Dicarboxylat-dihydropyridinderivate sind allgemein dafür bekannt, Calciumkanal-blockierende Wirkung zu besitzen.
Beispielsweise offenbaren EP 0 089 167 und das entsprechende US 4, 572, 909 eine Klasse von 2-Amino-3, 5-dicarboxylat-dihydropyridin-derivaten als brauchbare Calciumkanalblocker. In diesen Patenten wird als eine der am meisten bevorzugten Verbindungen das
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2- [ (2-Aminoethoxy) methyl]-4- (2-ch ! orphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6- methyl-1, 4-dihydropyridin angegeben. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die nachfolgende Strukturformel :
EMI2.1
Amlodipin hat eine gute Bioverfügbarkeit und eine lange Halbwertszeit im Körper. Während in den genannten Patenten eine Vielzahl von Säureadditionssalzen als geeignet gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben.
Das kommerziell erhältliche Amlodipin-Produkt (NORVASC von Pfizer) umfasst jedoch Amlodipinbesylat (Benzolsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich wird in den nachfolgenden Patenten EP 0 244 944 und dem entsprechenden US 4, 879, 303 angegeben, dass das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung. Offensichtlich litt Amlodipinmaleat unter Tabletier- un Stabilitätsproblemen, so dass während der Entwicklung auf das Besylatsalz umgeschwenkt wurde. (Siehe Review of Original NDA"für NDA# 19- 787 vom 10. 10. 1990, das von der FDA gemäss dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Stabilitäts- und Tablettieraspekte sind nicht in den von der FDA erhältlichen Informationen öffentlich offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden eines neuen Amlodipinderivats, die Verwendung desselben und Verfahren zum Herstellen desselben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel (1) :
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EMI3.1
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Verbindung der Formel (1) ist als Ca1ciumkanalblocker geeignet und folglich betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Des weiteren kann der Wirkstoff gemäss der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Amlodipin als eine pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusammensetzung verwendet werden.
Figur 1 zeigt ein lH-NMR der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
Figur 2 zeigt ein'C-NMR der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
EMI3.2
zeichnet werden. Es versteht sich, dass die durch Formel (l) repräsentierte Verbindung in Form der freien Säure oder in Form des korrespondierenden Zwitterions existieren kann und der Einfachheit halber nur die Form der freien Säure gezeigt ist. während beide Formen von dieser Strukturformel umfasst sind. Ferner versteht es sich, dass obwohl von der
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meren auftreten kann. Die einzelnen Enantiomeren sowie deren Mischungen werden von dem Singulus. Verbindung" umfasst.
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Die Verbindung der Formel (1) kann in Form eines Salzes vorliegen und ist typischerweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Die Salze umfassen solche, die mit einem Metallion, wie etwa einem Alkalimetallkation, gebildet werden und solche, die mit Ammoniak oder einer Aminverbindung, einschliesslich Mono-, Di- oder Tri-Alkylaminverbindungen und ringförmigen Aminverbindungen, oder mit Säuren gebildet werden. Insbesondere umfassen die Metallsalze Natrium-, Kalium-und Lithium-Salze der Verbindung der Formel (1). Die Ammonium- und Amin-Salze umfassen Salze, die mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Pyridin und Amlodipin gebildet werden.
Geeignete Säuresalze umfassen anorganische und organische Säuren, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Salze können auch mit ambivalenten Verbindungen, wie etwa Aminosäuren, z. B. Glycin oder Alanin, gebildet werden. Das Salz der Verbindung der Formel (1) kann ein Monosalz, ein Disalz oder ein gemischtes Salz sein. Bevorzugte Salze umfassen Salze, die aus einer pharmazeu- tisch akzeptablen Säure, insbesondere Maleinsäure, hergestellt wird.
Die Verbindung der Formel (1) und ihre Salze sind üblicherweise bei Raumtemperatur fest und können kristallin oder amorph sein. Die kristallinen Formen umfassen Anhydratformen, hydratisierte Formen und Solvatformen. Die Verbindung kann isoliert werden und folglich eine relativ hohe Reinheit aufweisen, typischerweise eine Reinheit von mehr als
50 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 75 Gew.-% und bevorzugter mehr als 90 Gew.-% Reinheit.
Die Verbindung der Formel (1) kann hergestellt werden durch Umsetzung von Amlodipin oder dessen Salzen mit Maleinsäure. Die Reaktion wird unten veranschaulicht.
EMI4.1
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Allgemein kann die Bildungsreaktion der Verbindung der Formel (1) ausgeführt werden, indem die freie Amlodipinbase oder deren Salz und Maleinsäure in engen Kontakt miteinander gebracht werden. Blosses Inkontaktbringen des Amlodipins und der Maleinsäure unter milden Bedingungen, wie etwa guten Bedingungen zur Säureadditionssalzbildung, kann jedoch zu niedrigen Umwandlungsgeschwindigkeiten und sehr niedrigen Ausbeuten führen, wegen zu kurzer Kontaktzeiten z. B. zu gar keiner Bildung. Die Reaktion ist im wesentlichen eine Michael-Addition und wird folglich gefördert durch Verwendung von Bedingungen mit höherem pH-Wert, höherer Temperatur und längerer Reaktions- oder Kontaktzeit.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Schmelzphase oder in Lösung durchgeführt. "Schmelzphase" bedeutet, dass das Amlodipin zumindest vorübergehend in der Gegenwart der Maleinsäure geschmolzen ist. Bei Durchführung in Lösung beträgt die Temperatur vorzugsweise mindestens 60 C, bevorzugter mindestens 80 C und liegt typischerweise im Bereich von 85 C-110 C. Für die Additionsreaktion geeignete Lösungmittel sind u. a. polare aprotische Lösungsmittel, z. B. N, N-Dimethylformamid, Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Ester wie Ethylacetat und Kohlenwasserstoffe wie Toluol.
Amlodipin und Maleinsäure werden üblicherweise in näherungsweise stöchiometrischem Verhältnis, nämlich 0, 9 : 1 bis 1 : 0, 9 kombiniert. Für die Durchführung der Reaktion ist es zweckmässig, das Amlodipinmaleat zu schmelzen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Möglichkeit, dass die Maleinsäure mit dem Amlodipin vorkombiniert ist. Zur Reak- tionsdurchführung können alternativ die freie Amlodipinbase und das Amlodipinmaleat in einem Lösungsmittel zusammengegeben werden oder als Trockenmischung geschmolzen werden.
In einigen Ausführungsformen ist es wünschenswert, einen Überschuss an Amlodipin zu verwenden, wie etwa in dem Fall, bei dem eine Mischung aus Amlodipin und einer Ver- bindung der Formel (1) gewünscht ist. Wie später ausführlicher diskutiert, kann zur Bil- dung der gewünschten Mischung ein grosser Überschuss an Amlodipin gegenüber Malein- säure verwendet werden, z. B. bis zu 50 : 1. typischerweise bis zu 20 : 1 und im allgemeinen
2 : 1 bis 10 : 1, bezogen auf Amlodipin zu Maleinsäure auf molarer Basis.
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Die freie Amlodipinbase kann gemäss den in US 4, 572, 909 allgemein dargestellten Vorgehensweisen hergestellt werden. Ein anderes geeignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder dessen Salzen in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoamlodipin-Intermediat wird in der Provisional Application Nummer 60/258, 613, angemeldet am 29. Dezember 2000, und in der US-Patentanmeldung Nummer 08/809, 351, angemeldet am 16. März 2001. der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel Process For Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor", beschrieben. Maleinsäure ist kommerziell erhältlich.
Die Verbindung (1) kann aus dem Reaktionsmedium durch herkömmliche Verfahren wie etwa Eindampfen, Ausfällen, Extraktion oder Kristallisation isoliert werden. Ebenso kann die Verbindung der Formel (1) durch Umkristallisieren aus einer Lösung oder einer heissen Aufschlämmung gereinigt werden, z. B. bei Rückflusstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ester, wie Ethylacetat, einem Alkohol wie Ethanol, Propan-2- ol oder Butanol oder einem Keton wie Aceton.
Die Enantiomere können mit allgemein bekannten Verfahren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, optio-
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Maleinsäure, gegebenenfalls gefolgt von einem Isolationsschritt, wie etwa Ausfällen, Eindampfen oder Lyophilisieren, führt zu einem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (l) mit der Säure. Andere Salze der Verbindung (1) können durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge an einer Base, wie etwa z. B. Natriumhydroxid zur Bildung des Natriums oder Dinatriumsalzes der Verbindung der Formel (1), gebildet werden.
Die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind geeignete Calciumkanalblocker und können folglich zur Behandlung jeder kardialen Funktionsstörung, die durch Verabreichung eines Calciumkanalblockers gebessert werden kann, verwendet werden.
Die Calciumkanal-blockierende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindung (die Fähigkeit, das Einwandern von Caiciumionen in eine Zelle zu verhindern) wurde in vitro durch
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Messen des Ausmasses der Reduktion der durch Zugabe von Calciumionen induzierten Kontraktion von isoliertem Herzgewebe gezeigt.
Insbesondere kann die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Behandlung oder Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die spezifische Angina-Form ist nicht irgendwie begrenzt und schliesst insbesondere die chronische stabile Angina Pectoris und die vasospastische Angina (Prinzrnetal-An-
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weise oral oder parenteral. Die zu behandelnden "Patienten" sind Menschen und nichtmenschliche Tiere, insbesondere Menschen und nicht-menschliche Säugetiere. Die Verbindung wird üblicherweise als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht.
Demgemäss betrifft ein weitere Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, die eine wirksame Menge an der Verbindung der Formel (1) oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Trägerstoffe schliessen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schliessen Tabletten-Trägerstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapseln können die Verbindung der Formel (1) oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen.
Flüssige Darreichungsformen sind ebenfalls vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten : Trägerstoffe, Streckmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in Form einer Einzeldosiseinheit zur Verfügung gestellt. Eine Einzeldosiseinheit wird üblicher- weise einmal oder zweimal tag-
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lich verabreicht, insbesondere einmal täglich. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einzeldosiseinheit (1 Pflaster) im allgemeinen mindestens einmal im Monat aufgebracht, üblicherweise mindestens einmal in 14 Tagen und insbesondere einmal in der Woche. Eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einer Einzeldosiseinheit zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 1 bis 100 mg, typischerweise 1 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 50 mg und üblicherweise 1 bis 20 mg.
In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln etc. ) enthält die pharmazeutische Zusammensetzung typischerweise etwa 1, 2, 5, 5, 0 oder 10 mg der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Zur Vereinfachung beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge an freier Amlodipinbase in der Zusammensetzung.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Mischung der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit Amlodipin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salzes. Die Kombination dieser beiden pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe kann eine geeignete pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusan1mensetzung bilden. Im allgemeinen umfasst die pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusammensetzung (a)
100 Gewichtsanteile Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und (b) etwa 0, 1 bis etwa 1000 Gewichtsanteile, üblicherweise 0, 5 bis 500 Gewichtsanteile, insbe- sondere 2 bis 100 Gewichtsanteile einer Verbindung der Formel (l) oder deren pharma- zeutisch annehmbares Salz.
Das Amlodipin liegt vorzugsweise in Form eines Säureaddi- tionssalzes, insbesondere des Maleatsalzes, vor. Die Verbindung der Formel (l) ist vor- zugsweise eine freie Base oder ein Säureadditionssalz, insbesondere das Maleatsalz. Die
Mischung kann direkt durch Kontrolle der Reaktionsbedingungen und-dauer der Bildung der Verbindung der Formel (1) erhalten werden, z. B. durch Verwendung erhöhter Tempe- raturen, eines verlängerten Kontaktes, geeigneter Verhältnisse von Maleinsäure zu Amlo- dipin usw. Alternativ kann die pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusammensetzung durch
Mischen der Amlodipinverbindung mit der Verbindung der Formel (l) (oder ihrer ent- sprechenden Salzformen, usw. ) im gewünschten Verhältnis gebildet werden.
Die pharmazeutisch aktive Wirkstoff zusammensetzung kann in ähnlicher Weise wie die
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Behandlung von Hochdruck und Angina verwendet werden. Insbesondere umfasst eine solche pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge an pharmazeutisch aktiver Wirkstoffzusammensetzung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie oben beschrieben. Entsprechend umfasst die Einzeldosiseinheit zwischen 0, 1 und 100 mg, typischerweise 1 bis 100 mg, noch typischer 1 bis 50 mg, wie etwa 1 bis 20 mg und insbesondere umfasst die feste orale Darreichungsform (Tabletten, Kapseln etc.) typischerweise 1, 2, 5, 5, 0 oder 10 mg an pharmazeutisch aktiver Wirkstoffzusammensetzung. Zur Vereinfachung beziehen sich die aufgeführten Mengen auf das entsprechende Gewicht der Summe der freien Base des Amlodipins und der Verbindung der Formel (1).
Die pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusammensetzung kann per se oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf.
Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten mittels trockener Granulation/Direktverpressung oder durch ein klassisches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. Üblicherweise werden Kapseln durch Vermischen der Wirkstoffe und Abfüllen in Kapseln hergestellt. Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung für die oben beschriebene pharmazeutisch aktive Wirkstoffzusammensetzung mit guter Stabilität kann erhalten werden durch Auswahl der Träger derart, dass sie einen pH-Wert von weniger als 7 haben, gemessen als eine 20 Gew.-%-ige wässrige Aufschlämmung, wie es detaillierter in der US-Patentanmeldung Nummer 09/809, 346 der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird. die am 16.
März 2001 angemeldet wurde und den Titel Pharmaceutical Compositions Comprising Amlodipine Maleate" trägt.
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dard oder Referenzmarker zur Auswertung der Reinheit des Amlodipinmaleats und pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat, wie es detaillierter in der
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<Desc/Clms Page number 10>
wird, die am 16. März 2001 angemeldet wurde und den Titel "Reference Standard For Determining The Purity or Stability of Arnlodipine Maleate and Processes Therefor" hat.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 16 g Amlodipin und 12 g Amlodipinmaleat wurden in einem 300 ml Kolben geschmolzen.
Die geschmolzene Substanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml Dichlormethan gelöst. Die Mischung wurde mit 300 ml einer IM NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase mit 55 ml einer 6M HCl-Lösung angesäuert. Die Mischung wurde mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und der resultierende wachsartige Feststoff aus Ethanol umkristalli- siert. Der erhaltene klebrige Feststoff wurde im Vakuumofen bei 40 C getrocknet, wobei 4, 7 g eines gebrochenen weissen Produktes zurückblieben.
Ausbeute : 4, 7 g (39 %)
Schmelzpunkt : 178 C-183 C (zersetzt) Reinheit : grösser als 90 %
EMI10.1
EMI10.2
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Das'H-NMR-Spektrum wurde bei 303, 2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen. Es ist in Figur 1 gezeigt.
5 Zuordnung
1. 12 (t, 3H, J1l. 12=7.0Hz, 3xH-12); 2. 36 (s, 3H, 3xH-15) ; 2.87 (m,#2H,2xH-3");
3. 24 (m,-2H, 2xH-9) ;
3. 52 (s,-3H, 3xH-14) ; 3. 76 (bs, 2H, 2xH-8) ; 4. 00 (m, 3H, 2xH-11+H-2");
EMI11.1
Das 13C-NMR-Spektrum wurde bei 303, 2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 100, 6 MHz gemessen. Es ist in Figur 2 gezeigt.
<Desc/Clms Page number 12>
8 Zuordnung 5 Zuordnung
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18 (C-12) ; 66. 64, 66. 69170. 55, 171. 49 (C-1", C-4").
Beispiel 2 - Mischung aus Amlodipinmaleat und der Verbindung der Formel (1) 2, 00 g Amlodipinmaleat wurden in 80 ml 2-Propanol bei 92 oc gelöst Die klare, leicht gelblich gefärbte Lösung wurde 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf Raumtemperatur ohne Rühren abgekühlt. Es bildete sich ein Feststoff und die Suspension wurde auf 4 C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 5 ml kaltem 2-Propanol gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur für eine Stunde getrocknet.
Ausbeute : 1, 86 g der Mischung umfassend 1 % der Verbindung der Forme ! (l) und 99 % Amlodipinmaleat.
Beispiel 3 Pharmazeutische Zusammensetzungen (Tabletten) umfassend die Verbindung der Formel (1)
<Desc/Clms Page number 13>
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<tb>
<tb> Pro <SEP> 5 <SEP> mg-Tablette <SEP> Pro <SEP> 10 <SEP> mg-Tablette
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> (l) <SEP> (Amlodipinaspartat)
<tb> Calciumhydrogenphosphat <SEP> 63, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 126, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> wasserfrei
<tb> Magnesiumoxid <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 126, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 252, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Gesamt204, <SEP> 0 <SEP> mg408, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
Herstellungsverfahren :
Das Arnlodipinaspartat wird durch ein 500 11m Sieb gesiebt.
- Das wasserfreie Calciumhydrogenphosphat, das Magnesiumoxid, die mikrokristal-
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ein 850 11m Sieb gesiebt.
- Das Amlodipinaspartat, das Magnesiumoxid und etwa 30 % der Menge an mikro- kristalliner Cellulose (MCC) werden in einem Freifallmischer für 10 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt.
- Die verbleibende Menge an MCC, wasserfreies Calciurnhydrogenphosphat und
Natriumstärkeglykolat werden zugegeben und die Mischung wird für 15 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt.
Das Magnesiumstearat wird zugegeben und die Pulvermischung wird für weitere 5
Minuten bei 25 U/min gemischt.
Amlodipinaspartat-Tabletten werden gepresst.
<Desc/Clms Page number 14>
Beispiel 4 Pharmazeutische Zusammensetzungen (Tabletten) umfassend die Verbindung der Formel
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EMI14.2
<tb>
<tb> Pro <SEP> 5 <SEP> mg-Tablette <SEP> Pro <SEP> 10 <SEP> mg-Tablette
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> (1) <SEP> (Amlodipinaspartat)
<tb> Calciumhydrogenphosphat <SEP> 63, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 126, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> wasserfrei
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 126, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 252, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Gesamt <SEP> 200, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 400, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
EMI14.3
:- Das Amlodipinaspartat wird durch ein 500 Am Sieb gesiebt.
Das wasserfrei Calciumhydrogenphosphat, das Magnesiumoxid, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumstärkeglykolat und das Magnesiumstearat werden durch ein 850 m Sieb gesiebt.
- Das Amlodipinaspartat, die mikrokristalline Cellulose, das wasserfreie Calciumhydrogenphosphat und das Natriumstärkeglykolat werden in einen Freifallmischer überführt und die Mischung wird für 15 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt.
Das Magnesiumstearat wird zugegeben und die Pulvermischung wird für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt.
Amlodipinaspartat-Tabletten werden gepresst.
Claims (21)
- Ansprüche : l. Eine Verbindung der Formel (1) EMI15.1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
- 2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Alkalimetallsalz, ein Aminsalz, oder ein Säureadditionssalz ist.
- 3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ein Aminsalz ist-
- 4. Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei das Aminsalz ein Amlodipinsalz der genannten Verbindung ist.
- 5. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ein Maleatsalz ist.
- 6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von Angina oder Bluthochdruck, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) EMI15.2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
- 7. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (1) ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist und dass die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
- 8. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Maleatsalz und die Verbindung der Formel (1) in einer Menge entsprechend 0, 1 bis 100 mg enthalten ist.
- 9. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die genannte Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist und die <Desc/Clms Page number 16> Verbindung der Formel (1) in einer Menge entsprechend 1, 0 bis 100 mg enthalten ist.
- 10. Ein Verfahren, bei dem Amlodipin oder einem Salz derselben mit Maleinsäure umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (1) oder ein Salz derselben zu bilden : EMI16.1
- 11. Das Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Reaktionsstufe bei einer Temperatur über 600C ausgeführt wird.
- 12. Das Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem die Reaktionsstufe bei einem pH-Wert von mehr als 7 ausgeführt wird.
- 13. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem die Reaktionsstufe in Schmelzphase ausgeführt wird.
- 14. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei dem die Reaktionsstufe in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.
- 15. Eine Zusammensetzung pharmazeutisch aktiver Inhaltsstoffe, umfassend eine Mischung aus Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz desselben und einer Verbindung der Formel (1) EMI16.2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
- 16. Die Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Zusammensetzung 100 Gew.-Teile Amlodipin und 0, 1 bis 1000 Gew.-Teile der Verbindung der Formel (1) enthält.
- 17. Die Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Zusammensetzung die Verbindung der Formel (1) in einer Menge von 0, 5 bis 500 Gew.-Teile enthält.
- 18. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei <Desc/Clms Page number 17> die Zusammensetzung 100 Teile Amlodipinmaleat und 2 bis 100 Teile der Verbindung der Formel (1) oder das Maleatsalz derselben enthält.
- 19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen von Angina oder Bluthochdruck, enthaltend eine Zusammensetzung pharmazeutisch wirksamer Inhaltsstoffe gemäss einem der Ansprüche 15 bis 18 und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
- 20. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.
- 21. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die im Bereich von 1 bis 20 mg der Zusammensetzung pharmazeutisch aktiver Inhaltsstoffe enthält.
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