BE1000952A3

BE1000952A3 - Nouveaux antagonistes de l'aldosterone.

Info

Publication number: BE1000952A3
Application number: BE8701447A
Authority: BE
Inventors: Giuseppe Ghielmetti; Tiberio Bruzzese; Marco Rognoni; Den Heuvel Holger Hans Van
Original assignee: Prodotti Antibiotici Spa
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1989-05-23
Also published as: IT1213564B; IT8622736A0

Abstract

Concerne des composés répondant à la formule générale décrite dans la figure dans laquelle R1 représente un radical carboxyle COOH et R2 représente un radical hydroxyle OH, ou bien R1 (R2) représentent un radical lactonique -CO (-O), dans laquelle R3, R4 et R5 qui peuvent etre identiques ou différents entre eux, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C3 ou un radical alcényle en C2-C3; et dans laquelle n représente un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 3 ; et les sels d'un composé de la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical COOH et/ou R5 = H, avec des bases inorganiques ou organiques pharmacologiquement acceptables.

Description


  Nouveaux antagonistes de l'aldostérone

RESUME

  
La présente invention concerne de nouveaux com-

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
et R2 représente un radical hydroxyle OH, ou bien

  
Ri-.. 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
significations identiques ou différentes les uns par rapport aux autres , représentent chacun un atome

  
 <EMI ID=5.1> 

  
dical alcényle en C2 à C3 ; et

  
dans laquelle n représente un nombre entier qui varie de 1 à 3.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
les composés de la formule (I) peuvent exister sous forme salifiée avec une base inorganique ou organique pharmacologiquement compatible et atoxique.

  
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation chimique de ces composés, se rapportant aussi bien à la préparation des composés

  
de la formule I qu'à celle de leurs sels, et l'invention concerne également leur possibilité d'emploi thérapeutique dans des conditions pathologiques caractérisées par un hyperaldostéronisme primaire ou secondaire.

DESCRIPTION

  
La présente invention concerne une série de nouveaux composés antagonistes de l'aldostérone.

  
Il faut noter que l'aldostérone, le plus puissant minéralocorticolde produit par la glande corticosurrénale, joue un rôle fondamental dans la régulation physiologique de l'équilibre hydrique-salin : il agit, de manière plus particulière, sur la résorption dans les tubules rénaux distaux des ions sodium et chlorure , déterminant en même temps une excrétion de potassium.

  
La sécrétion de l'aldostérone dans l'organisme augmente en premier lieu à cause d'états pathologiques tels que l'hyperplasie ou l'adénome de la glande cortico-surrénale (hyperaldostéronisme primaire), ou bien dans le cas le plus général, consécutivement à des altérations de l'équilibre hydro-électrolytique, principalement par suite d'hypovolémie , d'hyponatriémie et d'hyperkaliémie.

  
Au surplus, un autre aiguillon de la production de l'aldostérone est formé par l'angiotensine consé-cutive à la libération de rénine par une partie des cellules rénales juxtaglomérulaires, cette libération de rénine étant stimulée par des facteurs qui diminuent le volume hématique, la pression de perfusion rénale et la concentration plasmatique du sodium.'

  
De nombreuses situations cliniques sont, en effet, caractérisées par une hypersécrétion d'aldostérone, comme la cirrhose hépatique, le syndrome néphrotique et l'insuffisance cardiaque congestive : par exemple, chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la circulation réduite et le flux hématique rénal réduit favorisent, comme on l'a dit, une activation du système rénine-angiotensine, avec une stimulation de l'activité surrénale et de la production de l'aldostérone et, par conséquent, entraînent l'augmentation,mais aussi la résorption inappropriée du sodium dans les tubules distaux.

   Quand on en vient à instaurer une thérapeutique diurétique, celle-ci induit toujours un équilibre négatif en ce qui concerne le potassium et, pour prévenir la perte de celui-ci, des antagonistes spécifiques de l'aldostérone doivent être ajoutés au régime thérapeutique à titre de diurétiques "d'épargne potassique*'.

  
Parmi les plus récents médicaments, on constate que les plus amplement utilisés sont la spironolactone
(II), la canrénone (III) et le canrénoate de potassium
(IV), composés dotés d'une notable activité diurétique associée à une action d'épargne potassique et,

  
par conséquent, indiqués pour le traitement de toutes les pathologies précédemment spécifiées , comme aussi pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Ces stéroïdes sont considérés comme des antagonistes compétitifs de l'aldostérone, d'autant plus que, par leur affinité structurelle pour l'hormone naturelle , ils sont en état d'entrer en compétition avec l'aldostérone par leurs sites réceptifs spécifiques.

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Ces composés ne sont toutefois pas, à leur tour, privés d'effets toxiques , malheureusement pas toujours réversibles , entraînant la suspension du traitement thérapeutique. Ainsi, par exemple, la spironolactone en particulier, peut induire des effets collatéraux du type anti-androgène, comme la gynécomastie. Plus fréquemment encore, tous ces produits peuvent favoriser l'hyperkaliémie, soit lorsqu'ils sont employés seuls pour leur action spécifique antialdostéronique , soit quand ils sont employés en'association avec d'autres.diurétiques plus puissants en raison de leur action d'épargne potassique.

   Pour tous ces motifs, la découverte de nouveaux dérivés dotés d'une plus forte activité et/ou de meilleures caractéristiques pharmacocinétiques ( et néanmoins utilisables en doses inférieures ou de manière plus espacée dans le temps) et d'une action plus fortement sélective (en vue de limiter leurs effets simili-androgènes), est certainement la bien venue.

  
.Nous avons découvert à présent que les produits de la formule générale (I)indiquée ci-dessous , qui représentent de nouveaux dérivés stéroldes , non encore, jusqu'ici, décrits dans la littérature chimique, sont dotés d'une activité anti-aldostéronique élevée, d'une notable sélectivité d'action et, en même temps, d'une toxicité modérée.

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
R-&#65533; -0

  
 <EMI ID=10.1> 

  
tiques ou différentes les uns par rapport aux autres, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical

  
 <EMI ID=11.1> 

  
n représente un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 3.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sous forme salifiée avec une base inorganique ou organique pharmacologiquement acceptable ou compatible et atoxique.

  
De manière plus particulière, le composé de

  
 <EMI ID=13.1>  
 <EMI ID=14.1> 
 possède , ainsi que cela résulte de nombreux essais expérimentaux, un meilleur coefficient thérapeutique par rapport aux médicaments déjà cités (II), (III) et
(IV) et déjà utilisés en pratique clinique.

  
Ainsi, par exemple, on a procédé à des essais in vitro dans le but de vérifier l'affinité vis-à-vis des récepteurs de l'aldostérone, en utilisant, à titre de source réceptrice, les reins de rats surrénalectomisés et, comme traceur, la <3>H-aldostérone,en incubant ensuite des échantillons de la préparation avec des concentrations croissantes (1-1000 nM) de (Ia), comme aussi des médicaments de référence. Des valeurs égales de la diminution de la <3>H-aldostérone des récepteurs ont été obtenues avec des concentrations de
(Ia) 2,5 à 12,5 fois plus petites en comparaison de celles des composés de référence, à savoir la spironolactone (II) et la canrénone (III), mettant ainsi en évidence une affinité supérieure pour de tels récepteurs.

  
Au cours d'autres essais in vitro réalisés pour vérifier l'affinité pour les récepteurs des androgènes, on a utilisé, à titre dé source réceptrice les reins de rats'castrés et, à titre de traceur, l'hormone de synthèse R 1881 marquée (<3>H-méthyl-triénolone). Après l'incubation avec des quantités croissantes des produits soumis à l'examen (1-1000 nM), on a constaté qu'il fallait des concentrations de (la) 8 à 80 fois supérieures en comparaison de celles de la spironolactone (II) et de la canrénone (III) pour obtenir des valeurs identiques de la diminution de l'hormone de synthèse, ce qui démontre ainsi la plus faible affinité de (Ia) pour les récepteurs des androgènes.

  
Au cours d'une série d'essais in vivo, on a testé le nouvel antagoniste de l'aldostérone (la) par administration par la voie orale à des rats rendus hyperaldostéroniques par l'apport d'aldostérone exogène (10 mcg/kg, par voie sous-cutanée). On a évalué l'efficacité du produit par son action antagoniste des symptômes dus au minéralocorticolde administré, à savoir de la réduction de l'excrétion urinaire et du sodium et de l'augmentation de l'excrétion du potassium.

  
En fait, administré à la dose de 50 à 100 mg/kg sous forme du sel potassique, le composé (la) est capable d'augmenter la diurèse du rat rendu hyperaldostéronique, comme aussi l'excrétion du sodium et la rétention du potassium, avec augmentation de l'indice d'excrétion Na+/K+. L'efficacité du produit au cours des diverses expériences s'est révélée être quantitativement similaire à celle de la spironolactone (II) et fréquemment supérieure à celle de la canrénone
(III) et du canrénoate de potassium (IV), administrés à la môme dose.

  
En ce qui regarde la préparation des composés suivant la présente invention (I), on y a procédé, suivant une méthode préférée, par la réaction de la ylactone de l'acide 7-mercapto-17-hydroxy-3-céto-17prégn-4-ène-21-carboxylique de la structure (V), un dérivé déjà décrit dans la littérature, sur le réactif

  
 <EMI ID=15.1> 

  
possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et 
 <EMI ID=16.1> 
 X représente un atome d'halogène, comme, par exemple, le chlore ou le brome.

  
On obtient ainsi les composés de la structure

  
 <EMI ID=17.1> 

  
mêmes significations , avec des rendements élevés.

  
Bien évidemment, la structure stérique de (V) sera en accord avec la structure souhaitée de (Ib), qui correspond habituellement à celle de la y-lactone

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ène-21-carboxylique (Va).

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  
La réaction décrite ci-dessus se déroule facilement dans des solvants organiques, comme, par exemple, les alcools inférieurs, l'acétone et d'autres encore, même partiellement aqueux, et se met en oeuvre en présence d'un équivalent molaire d'alcali, afin de transformer le radical mercapto en sel correspondant,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
me d'hydrogène - en présence de deux équivalents molaires d'alcali , les alcalis préférés étant l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium. Une variante évidente du procédé consiste en l'utilisation des sels de potassium ou de sodium de (V) et de (VI) préformés.

  
Dans de nombreux cas, la réaction se déroule rapidement déjà à la température ambiante, mais peut être de toute manière accélérée par chauffage du solvant au reflux, et parvient, quoi qu'il en soit, à son achèvement en l'espace de 12 à 24 heures. Après la fin de la réaction , le produit formé (Ib) peut être isolé tel quel, ou bien après acidification appropriée (pour

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tenir le produit de la manière précédemment décrite par l'emploi direct de l'halogéno-alcanoate correspondant (VI), ou bien par un autre procédé, en faisant

  
 <EMI ID=22.1> 

  
présence d'agents de condensation , afin d'obtenir le produit voulu.

  
Une phase de réaction ultérieure nécessaire consiste à faire réagir les produits lactoniques de la structure (Ib) sur des alcalis aqueux dans des conditions modérées ou douces , de façon à ainsi obtenir le sel alcalin du y-hydroxyacide correspondant, en une brève période. L'acidification successive en milieu aqueux provoque ensuite la précipitation du com-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
été précédemment attribuées.

  

 <EMI ID=24.1> 


  
(le)

  
Il est intéressant d'observer qu'alors que le composé de la structure (le) est tout à fait stable en milieu alcalin , il est, bien au contraire, peu stable, se décomposant dans des solvants organiques en milieu acide, pour donner le produit de départ (Ib) par fermeture du cycle lactonique .

  
Cette conversion aisée des produits lactoniques
(Ib) en la structure ouverte correspondante (le) et vice-versa, entraîne comme conséquence évidente que la synthèse entière déjà décrite, qui mène du composé (V) au produit (Ib) et donc, si nécessaire, au composé
(Ic) , peut encore s'effectuer selon un autre procédé :
ainsi, à titre d'exemple, on peut faire réagir le composé (Vb) /que l'on peut obtenir, par exemple, à par-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
aqueux (ou en milieu solvant aqueux-organique) et en présence d'un excès d'alcali pour donner d'abord le composé (le), sous forme de sel ou d'acide libre et conduisant donc, si nécessaire, à la lactone (Ib)

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Tous les produits de la structure (I) et de leurs sels éventuels sont des solides incolores et cristallins, possédant des points de fusion relativement élevés. On donne ci-dessous quelques exemples de préparation qui n'ont toutefois aucun caractère limitatif , afin de mieux illustrer les particularités de la présente invention .

Exemple 1

  
 <EMI ID=27.1> 

  
xylique (Va) en suspension dans 100 ml d'éthanol et

  
on les a traités, sous agitation, par une solution de

  
1 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. Il se produisit une. réaction exothermique modérée et une entrée complète en solution. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a ajouté une solution de 5,27 g de chloracétate de sodium dans 10 ml d'eau , de façon

  
à obtenir une réaction exothermique ; ensuite, on a tenu le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante et on l'a évaporé jusqu'à siccité sous vide. On a traité le résidu par 150 ml d'eau et on a lavé le mélange avec de l'éther. On a amené le pH de la solution ainsi obtenue (pH de 7,4) à une valeur de 4 par l'intermédiaire d'HCl 1N, sous bonne agitation et refroidissement, de façon à obtenir un précipité que l'on a recueilli par filtration , lavé avec de l'eau et séché à 50[deg.]C sous vide. On a provoqué la cyclisation de l'éventuel produit sous forme ouverte (y-hydroxyacide) en y-lactone par dissolution dans du tétrahydrofuranne contenant une petite quantité d'HCl à 37 % (0,2 ml), agitation pendant 30 minutes et évaporation jusqu'à siccité. A la fin, on a cristallisé le produit dans 300 ml d'isopropanol, de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
que).

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=29.1> 

  
trouvé % : C 66,35 ; H 7,57 ; S 7,39

Exemple 2

  
On a mis 9,37 g de 7a-mercapto-lactone (Va) en suspension dans 100 ml d'eau et on les a traités , sous agitation, par un excès d'alcali, à savoir par une solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau.

  
Après environ 0,5 heure à la température ambiante, on a obtenu une solution complète, contenant le  <EMI ID=30.1> 

  
céto-17a-prégn-4-ène-21-carboxylique correspondant, sous forme ouverte. On a ensuite ajouté 5,27 g de chloracétate de sodium, puis on a maintenu le tout pendant une nuit à la température ambiante. Finalement, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
agitation et refroidissement à 0-5[deg.]C. On a ainsi obtenu un abondant précipité que l'on a recueilli par filtration et qui était constitué d'acide 7a-carboxy-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
carboxylique. Après cyclisation totale sous forme lactonique par dissolution dans du tétrahydrofuranne en présence d'acides, réalisée de la manière décrite à l'exemple 1, on a fini par obtenir 4,2 g de (la), identique par ses caractéristiques physicochimiques et sa pureté au produit décrit à l'exemple 1.

Exemple 3

  
 <EMI ID=33.1> 

  
forme de y-lactone , (la), en suspension dans 50 ml d'eau et on a traité la suspension (pH de 3,9) refroidie à 0-5[deg.]C, sous forte agitation , par une solution

  
à 10 % d'hydroxyde de potassium, ajoutée par l'intermédiaire d'un lent goutte à goutte , jusqu'à un pH de

  
8. Finalement, on a éliminé la matière non dissoute par filtration et on a évaporé la solution jusqu'à siccité, par exemple par lyophilisation ( ou bien on l'a soumise à un traitement approprié par des solvants) pour parvenir à un rendement élevé en sel de potassium de (la). Le produit se présentait sous forme d'un solide incolore et cristallin, fondant à 233-235[deg.]C et possédant une valeur Rf = 0,25 par chromatographie en couche mince sur gel de silice 60 F 254, éluant : n- <EMI ID=34.1> 

  
cm-1 (C=0 cétonique) et 1584 cm -1 (C=0 carboxylique ionisé).

Exemple 4

  
On a mis 5 g de y-lactone de l'acide 7a-carboxyméthylthio-17&#65533;-hydroxy-3-céto-17a-prégn-4-ène-21-carboxylique (la) en suspension.dans 59 ml d'eau et on l'a traité , goutte à goutte et sous agitation, par une solution aqueuse contenant 1,3 g d'hydroxyde de potassium, c'est-à-dire une quantité molaire double par rapport à (la). On a laissé le mélange reposer en récipient fermé à la température ambiante jusqu'à ce que l'analyse par chromatographie révélât l'achèvement de la réaction , puis on a isolé le produit par lyophilisation ou par traitement par des solvants organiques appropriés , de façon à obtenir un rendement quantitatif en sel bipotassique de l'acide 7a-carboxyméthyl-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
que, c'est-à-dire le composé lactonique sous forme ouverte.

  
Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=36.1> 

  
trouvé % : C = 54,87; H = 6,15;S=6,06.

  
La chromatographie en couche mince, réalisée de la manière décrite à l'exemple 3, a donné un Rf = 0,06.

Exemple 5

  
Conformément au mode opératoire décrit à l'exem-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ml d'éthanol , par traitement par 1 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On a ensuite ajouté une so-lution de 4,7 g de chloracétate de méthyle dans 20 ml d'éthanol, de façon à obtenir une réaction exothermique et une formation graduelle d'un précipité. Après

  
4 heures sous agitation à la température ambiante, on a récolté le précipité par filtration et on l'a traité par du chlorure de méthylène, de façon à parvenir à une solubilisation partielle. On a éliminé la fraction insoluble, constituée de chlorure de sodium, par filtration et on a évaporé la solution jusqu'à siccité. On a ensuite cristallisé le produit brut dans du méthanol de façon à donner 5,8 g de la y-lactone du

  
 <EMI ID=38.1> 

  
a donné une tache unique, Rf 0,6 . Analyse élémentaire :

  
 <EMI ID=39.1> 

  
trouvé % : C 67,85; H 7,68; S 7,15.

Exemple 6

  
On a mis 5 g de y-lactone de l'acide 7a-carboxy-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
xylique (la) en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène. On a refroidi le mélange et on l'a traité par une solution éthérée de diazométhane, ajoutée goutte à goutte jusqu'à faible excès, comme démontré par la persistance de la couleur jaune, de manière à obtenir ainsi une solution complète. On a laissé reposer le tout pendant 0,5 heure, puis on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a cristallisé le résidu dans du méthanol, de façon à obtenir, avec un rendement élevé, un produit identique à celui préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5 et constituant toute-fois l'ester méthylique de (la).

Exemple 7

  
On a dissous 5 g de (la) dans 50 ml de diméthylformamide et on a traité la solution par 2,95 g de diisopropyléthylamine et 3,25 g d'iodure de méthyle. On a agité le mélange pendant 5 heures à la température ambiante et on l'a ensuite traité par un excès d'eau. On a isolé le précipité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a cristallisé dans du méthanol de manière à obtenir ainsi 3,5 g de l'ester méthylique de (la), identique au produit obtenu par mise en oeuvre du procédé décrit aux exemples 5 et 6.

Exemple 8

  
On a traité 5 g de (la) selon le procédé décrit à l'exemple 7, avec la seule différence que l'agent de méthylation était représenté par le sulfate de diméthyle (2,9 g),en parvenant ainsi au même produit de réaction avec des rendements similaires.

Exemple 9 

  
On a dissous 5 g de (la) dans 50 ml d'un mélange de CH2C12 : CH&#65533;OH 9:1. On a ajouté 3 g de N,N'-dicyclo-hexyl-carbodiimide à titre d'agent de condensation et on a procédé à l'agitation de la solution pendant 1 heure. Après l'isolement de la N,N'-dicyclohexylurée formée, on a cristallisé le produit dans du méthanol de façon à obtenir l'ester méthylique de (la) souhaité . 

Exemple 10

  
On a mis la y-lactone de l'acide 7a-mercapto-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
(Va) en suspension dans de l'éthanol, on l'a solubi-lisée avec de l'hydroxyde de sodium et on l'a traitée par du 2-bromopropionate de sodium, suivant le procédé de l'exemple 1. En procédant de la manière qui s'y trouve décrite, on a obtenu un produit final qui peut être ultérieurement purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant, à titre d'éluant,

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Le produit se présentait comme un solide incolore et cristallin possédant un point de fusion de 228-229[deg.]C

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tre d'éluant, a donné une tache unique à Rf 0,64. Analyse élémentaire: 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
trouvé%: C 67,74; H 7,73 ; S 7,25 .

Exemple 11

  
Suivant le procédé décrit à l'exemple 5, on a fait réagir le composé (Va) sur le 2-bromopropionate de méthyle, ce qui a finalement donné la y-lactone de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
17oc-prégn-4-ène-21-carboxylate de méthyle, avec un rendement élevé. Le produit fondait à 138-142[deg.]C et

  
 <EMI ID=46.1> 

  
CH2C12 : CH&#65533;OH 98:2).

  
Analyse élémentaire:

  
 <EMI ID=47.1> 

  
trouvé % : C 68,03 ; H 7,78 ; S 6,88 

Exemple 12

  
Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on a fait réagir le composé (Va) sur le 3-bromopropionate de sodium de façon à obtenir , avec un rendement élevé, la y-lactone de l'acide 7a-(2-carboxy-éthylthio)-
17&#65533;-hydroxy-3-céto-17a-prégn-4-ène-21-carboxylique.

  
Le produit obtenu possédait un point de fusion de 226-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
(CH2C12 : C2H50H 8:2) et un Rf = 0,66 suivant la chromatographie en couche mince sur gel de silice

  
 <EMI ID=49.1> 

  
trouvé% : C 67,36 ; H 7,71 ; S 7,15 . 

REVENDICATIONS

  
1. Composés répondant à la formule générale

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
et dans laquelle n représente un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 3 ;

  
 <EMI ID=53.1> 

  
avec des bases inorganiques ou organiques pharmacologiquement acceptables.

Claims

2. Composé suivant la revendication 1, constitué <EMI ID=54.1>

hydroxy-3-céto-17a-prégn-4-ène-21-carboxylique de la structure (la) <EMI ID=55.1> 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel potassique de la y-lactone de l'acide 7a-carboxyméthylthio-

<EMI ID=56.1>

4. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (Vc),

<EMI ID=57.1>

<EMI ID=58.1>

fications qui leur ont été précédemment attribuées, en présence d'alcalis, sur un acide halogéno-alcanolque substitué de la formule (VI), dans laquelle R3, R. ,

<EMI ID=59.1> précédemment attribuées et X représente un atome dt halogène , et on traite ensuite éventuellement le composé de la formule (I) dans laquelle R1.....R2 représentent le radical CO-0 , par des alcalis , de façon à obtenir, après acidification en phase aqueuse,

<EMI ID=60.1>

5. Procédé de préparation suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de la formule

<EMI ID=61.1>

COOH, R2 = OH) ou sa y-lactone correspondante (R1....R2 représentent le groupe CO-0) et la même configuration stérique est conservée à travers la totalité de la synthèse.

6. Compositions pharmaceutiques contenant des doses efficaces d'au moins un des composés suivant la revendication 1, intéressantes en thérapie humaine et vétérinaire.