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Nouvelles cétones tricycliques utiles comme médicaments, procédé et intermédiaires pour leur préparation
La présente invention concerne des cetones tricycliques, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation médicale. En particulier, l'invention concerne des composés qui agissent sur les récepteurs a la 5-hydroxytryptamine (5-HT) tels que ceux situés sur les terminaisons des nerfs afférents principaux.
Des composés ayant une activité d'antagonisme au niveau des récepteurs"neuronaux" la 5-HT du type situé sur les nerfs afférents principaux ont été précédemment décrits.
Par exemple, le brevet britannique publié n" 2 153 821 A et le brevet européen publié n* 191 562, décrivent des tétrahydrocarbazolones de formule générale
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en
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C1-10'un cycloalkyle en C,uncycloalkyl(C} en alkylealcényle en C3-6, un alcynyle en C3-10, un phényle ou un phenylalkyle en cet un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C e, cycloalkyle en
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Cg, en ou phényl-alkyle en C.,, chacun des deux autres groupes, qui peuvent être semblables ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-6.
La demanderesse a découvert un nouveau groupe de composes qui diffèrent par leur structure de ceux précédemment decrits et qui sont des antagonistes puissants de l'effet de la 5-HT sur les récepteurs "neuronaux" à la 5-HT.
Donc, selon un de ses aspects, l'invention fournit des cétones tricycliques répondant à la formule générale (I) :
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dans laquelle Im représente un groupe imidazolyle de formule
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Ru un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi alkyle en C, en C, en en C-Tcycloalkyl(Cj) en C < , en Cl-3'-C02R5, et R, qui peuvent :être semblables ou differents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-6 ou un groupe cycloalkyle en C3-7 ou un groupe phényle ou phenyl-alkyle en Cl, dont le groupe phényle est facultativement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C , alcoxy en Cl-4 ou hydroxy, ou atomes d'halogène, sous réserve que R5 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque que Rl représente un groupe -CO2R5 ou -SO2R5) ;
un des groupes
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2 3 4 représentés par et est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en en C, , en ou
R2,phényl-alkyle en C1-3 et chacun des deux autres groupes, qui peuvent être semblables ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl¯6 ,
Q représente un atome d'hydrogene ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy en C1-4, phényl-alcoxy en C1-3 ou alkyle en clou un groupe -NR7R8 ou -CONR7R8 (où R7 et R8, qui peuvent etre semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-4 ou alcényle en C3-4 OU, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un cycle saturé à 5 ä 7 chainons) ;
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n représente 1, 2 ou 3 ; et A-B représente le groupe CH-CH2 ou C=CH ; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.
Les sels physiologiquement acceptables des composes de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, alkyl-ou arylsulfonates (comme méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate), phosphates, acétates, citrates, succinates, tartrates, fumarates et maléates.
Les solvates peuvent par exemple etre des hydrates.
Il convient de noter que lorsque A-B représente CH-CH2, l'atome de carbone A est asymétrique et peut exister sous les configurations R ou S. De plus, selon la nature des substituants A-B, R, R2, R3, R4 et Q, des centres d'isoméris optique et géométrique peuvent exister ailleurs dans la molécule. Tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, et tous les isomères géométriques des composés de formule (I) entrent dans le cadre de l'invention.
En ce qui concerne la formule générale (I), les groupes
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1 2 3 4 5 6 7 8 alkyles représentes par R, etre des groupes alkyles à chaine droite ou à chaine ramifie, par exemple méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, butyle, but-2-yle ou 2-méthylprop-2-yle et, dans le cas de R-R'et Q, pentyle, pent-3-yle ou hexyle. Un groupe alcényle peut être par exemple un groupe propényle ou butényle. Un groupe alcynyle peut être par exemple un groupe prop-2-ynyle ou oct-2-ynyle.
Il est sous-entendu que lorsque R1 ou R3 représentent un groupe alcényle en C3-6 ou R represente un groupe alcynyle en C3-10 ou R7 ou R8 représentent un groupe alcényle en cula double ou triple liaison ne peut pas être adjacente à l'atome d'azote.
Un groupe phenyl-alkyle en Cl-3 (tel quel ou faisant partie d'un groupe phényl-alcoxy en Co) peut par exemple etre un groupe benzyle, phénéthyle ou 3-phénylpropyle. Un groupe cycloalkyle (tel quel ou faisant partie d'un groupe cycloalkylalkyle) peut par exemple être un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Lorsque R'represente un groupe
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cycloalkyl (C3-7) alkyle en C1-4, le fragment alkyle peut par exemple être un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle ou butyle.
Lorsque Q représente un groupe alcoxy en Cl-41 il peut etre par exemple un groupe méthoxy. Lorsque Q représente un atome d'halogene, il peut etre par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Le substituant Q peut etre en la position a, b, c ou d du fragment indole :
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Une catégorie préférée des composés de formule (I) est celle dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
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en (comme méthyle), alcényle en (comme prop-2-ényle), alcynyle en (comme prop-2-ynyle), cycloalkyle en (comme cyclopentyle), cycloalkyl(CEg) (comme cyclopentylméthyle), phényl-alkyle en (comme benzyle),alcoxy(Ci,) (comme méthoxycarbonyle), N,N-di-alkyl(C < j) (comme N. ou phénylsulfonyle.
Plus préférablement, représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en (comme méthyle), aicenyle en (comme prop-2-ényle), alcynyle en C3-4 (comme prop-2-ynyle), cycloalkyl(Cess) (comme cyclopentylméthyle), phényl-alkyle en (comme benzyle), alcoxy(C < ) nyle (comme méthoxycarbonyle) ou N-N-di-alkyl(C1-3) carboxamido (comme N,N-diméthylcarboxamido). Tout préférablement, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3 (comme méthyle),
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alcényle en (comme prop-2-ényle), alcynyle en (comme prop-2-ynyle), cycloalkyl(Css) phenyl-alkyle en (comme benzyle) ou N,N-di-alkyl(C.. ) mido (comme N, Une autre catégorie préférée de composes de formule (I) est celle dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3 (comme méthyle), plus préférablement un atome d'hydrogène.
Une autre categorie préférée de composés de formule (I) est
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celle dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-3 (comme méthyle), plus préférablement un atome
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d'hydrogène.
Une autre categorie préférée de composés de formule (I) est celle dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-3 (comme méthyle). Plus préférablement, R4 represente
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un groupe méthyle.
Une autre catégorie préférée de composés de formule (I) est celle dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (comme le fluor) ou un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-3 (comme methoxy) ou alkyle en C1-3 (comme méthyle). Plus préférablement, Q représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogene (comme le fluor) ou un groupe hydroxy. Encore plus préférablement, Q représente un atome d'hydrogène ou de fluor.
Lorsque Q représente un substituant autre qu'un atome d'hydrogène, Q est de préférence en la position b ou c du fragment indole.
Une autre catégorie préférée de composés de formule (I) est celle dans laquelle A-B représente CH-CH2.
Une autre catégorie préférée de composés de formule (I) est celle dans laquelle n représente 2 ou 3, plus particulièrement 2.
Un groupe préféré des composes de formule (I) est celui dans
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lequel représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C. , en ., en C,,cycloalkyl(Cee) phenyl-alkyle en Ci,,alcoxy(Cj) ou N,N-di-alkyl(Cj) carboxamido ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3 ; Q représente un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un groupe hydroxy ; A-B représente CH-CH2 ou C=CH ; et n représente 2 ou 3.
Un groupe particulièrement prefere de composés de formule (I) est celui dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, prop-2-ényle, prop-2-ynyle, cyclopentylméthyle, benzyle ou N,N-diméthylcarboxamido ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 représente un groupe méthyle ; Q représente un atome d'hydrogène ou de fluor ; A-B represente CH-CH2 ; et n représente 2 ou 3.
Dans les groupes préférés et particulièrement préférés
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ci-dessus de composés, un groupe particulièrement important de composés est celui dans lequel n représente 2.
Les composés préférés selon l'invention sont :
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la 6-fluoro-l, zole-4-yl) ; la 1, carbazole-4-one ; la 9- imidazole-4-yl) la l,
2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (5-méthyle-lH-imida-(2-propynyl)-4H-carbazole-4-one ; un autre compos préféré selon l'invention est la 6, 7, 8, 9tétrahydro-5-méthyl-9- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]cyclohept [b]indole-10 (5H) -one ; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.
Un composé particulièrement préféré selon l'invention est
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la 1, 2, méthyl]-4H-carbazole-4-one et ses sels physiologiquement acceptables et ses solvates (par exemple hydrates).
Les formes préférées de ce composé sont le chlorhydrate et le maléate. Une forme particulièrement préférée est le chlorhydrate monohydrat6.
11 convient de noter que l'invention s'étend A d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-à-dire les composés physiologiquement acceptables qui sont transformes in vivo en le composé parent de formule (I).
Les composés de l'invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des reactions induites par la 5-HT de la préparation de nerf pneumogastrique isolé du rat, et agissent ainsi comme des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs"neuronaux"a la 5-HT situés sur les nerfs afférents principaux. Les récepteurs de ce type sont maintenant appelés récepteurs 5-HT3'Ces récepteurs sont également présents dans le système nerveux central. La 5-HT est abondamment présente dans les voies neuronales du système nerveux central et on sait que les perturbations de ces voies contenant de la 5-HT modifient les syndromes comportementaux, tels que l'humeur, l'activité psychomotrice, l'appétit et la mémoire.
Les composés de
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formule (I), qui s'opposent à l'effet de la 5-HT au niveau des récepteurs 5-HT3'sont uti1es dans le traitement d'états tels que les troubles phychotiques (comme la schizophrénie et la manie) ; l'anxiété ; et les nausees et les vomissements, en particulier ceux associés à la chimiothérapie et la radiothérapie anti-cancéreuses.
Les composés de formule (I) sont également utiles dans le traitement de la stase gastrique ; les symptomes de troubles fonctionnels gastro-intestinaux, tels qu'ils sont produits dans la dyspepsie, l'ulcer gastro-duodénal, l'oesophagite par reflux, le météorisme et le syndrome d'irritabilité intestinale ; la migraine et la douleur.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés également dans le traitement de l'assuétude aux médicaments et aux drogues, de la dépression et de la démence, et d'autres troubles cognitifs.
Contrairement aux médicaments existants utilisés pour le traitement de certains des tats ci-dessus, les composes de l'invention, en raison de leur forte sélectivité pour les récepteurs 5-HT3'ne sont pas susceptibles de produire des effets secondaires indésirables. Ainsi-par exemple, les médicaments neuroleptiques peuvent provoquer des effets extrapyramidaux, tels qu'une dyskinésie tardive, et les benzodiazépines peuvent entrainer une assuétude.
Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé de traitement d'un sujet humain ou d'un animal atteint d'un trouble psychotique, tel que la schizophrénie ou la manie ; d'anxiété ; de nausées ou de vomissements, en particulier de ceux associés à la chimiothérapie et à la radiotherapie anticancéreuses ; de stase gastrique ; de symptomes de troubles fonctionnels gastro-intestinaux, tels que la dyspepsie, l'oesophagite par reflux, l'ulcère gastro-duodénal, le météorisme et le syndrome d'irritabilité intestinale ; de migraines ; ou de douleurs, qui comprend l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel physiologiquement acceptable ou solvate de celui-ci.
L'invention fournit donc une composition pharmaceutique, qui comprend au moins un compos6 choisi parmi les cétones tricycliques de formule générale (I), leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates (comme les hydrates), pour l'emploi en médecine humaine ou veterinaire, et présentée pour l'administration selon une voie appropriée quelconque.
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Ces composition peuvent etre présentées de façon classique par emploi d'un ou plusieurs supports et/ou excipients physiologiquement acceptables.
Les composés selon l'invention peuvent donc etre présentés pour l'administration orale, buccale, parentérale, rectale ou transdermique ou sous une forme appropriée A l'administration par inhalation ou insufflation (par la bouche ou le nez).
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent etre sous forme par exemple de comprimes ou
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de capsules préparés de façon classique avec des excipients convenant en pharmacie, tels que des liants (comme de l'amidon de mais prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxy- propylméthylcellulose) ; des charges (comme le lactose, la cellulose microcristalline ou l'hydrogenophosphate de calcium) ; des lubrifiants (comme le stéarate de magnésium, le talc ou la silice) des désintégrant (comme l'amidon de pomme de terre ou l'amidonglycollate de sodium) ou des agents mouillants (comme le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus dans l'art.
Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent être par exemple sous forme de solutions, de sirops ou de suspensions ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec destine à être reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule approprie avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent etre préparées de facon classique avec des additifs convenant en pharmacie, tels que des agents de suspension (comme un sirop de sorbitol, des dérivés de la cellulose ou des graisses comestibles hydrogénées) ; des agents émulsifiants (comme la lécithine ou la gomme arabique) ; des véhicules non-aqueux (comme l'huile d'amande, des esters huileux, l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées) ; et des conservateurs (comme les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).
Les préparations peuvent également contenir des sels tampon et des agents d'aromatisation, de coloration et d'édulcoration, à la demande.
Les preparations pour l'administration orale peuvent de facon appropriée etre présentées pour assurer une libération contrôlée du composé actif.
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Pour l'administration buccale, les compositions peuvent etre sous forme de comprimés ou de pastilles présentés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent etre présentés pour l'administration parentérale par injection, par exemple par injection en embol ou par perfusion. Les compositions injectables peuvent ètre sous forme de doses unitaires, comme des ampoules, ou de doses multiples avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent etre sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de preparation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Sinon, l'ingredient actif peut être sous forme d'une poudre destinée z etre reconstituée avec un véhicule approprie, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi.
Les composés de l'invention peuvent être également sous forme de compositions rectales, telles que des suppositoires ou d'injections rectales" contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires, telles que le beurre de cacao ou d'autres glycerides.
En plus des compositions précédemment décrites, les composes de l'invention peuvent également etre présentés sous forme de preparations retard. Ces compositions à action prolongée peuvent etre administrées par implantation (par exemple sous-cutanée, transcutanée ou instramusculaire) ou par injection intramusculaire.
Ainsi par exemple, les composes de l'invention peuvent être associés A des matières polymeres ou hydrophobes appropriées (par exemple sous forme d'une émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou peuvent etre sous forme de dérivés peu solubles, par exemple d'un sel peu soluble.
Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont de façon pratique délivrés sous forme d'un aérosol, à partir d'un récipient sous pression ou d'un nébuliseur, A l'aide
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d'un propulseur approprie, comme le dichlorodifluorométhane, le trich1orofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut etre déterminée A l'aide d'une valve délivrant une quantité mesurée.
Des capsules et des cartouches, par exemple en gélatine, pour l'emploi dans un inhalateur ou un
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dispositif d'insufflation, peuvent etre présentées pour contenir un mélange en poudre d'un composé de l'invention et d'une base en poudre appropriée, telle que le lactose ou l'amidon.
Pour l'administration intranasale, les composés selon l'invention peuvent etre présentés sous forme de solutions destinées A etre administrées avec un dispositif doseur ou unitaire approprié, ou sinon sous forme d'un mélange en poudre avec un support approprié A l'administration à l'aide d'un distributeur approprié.
Les composés de formule (I) peuvent également etre administrés en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques.
Ainsi par exemple, dans le traitement de la stase gastrique, des symptomes de troubles fonctionnels gastro-intestinaux et des nausées et vomissements, les composes de formule (I) peuvent être administrés en association avec des agents antisecretoires, tels que des antagonistes des récepteurs H2 A l'histamine (comme la ranitidine, la sulfotidine ou la loxtidine) ou des inhibiteurs de
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l'H+K+ATPase
Une posologie proposée des composés de l'invention pour l'administration A l'homme (ayant un poids corporel d'environ 70 kg) est de 0, 001 à 100 mg, par exemple de 0, 01 à SO Mg, et plus préférablement de 0, 1 Åa 20 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire,
que l'on peut administrer par exemple 1 a 4 fois par jour.
La posologie dépend de la voie d'administration et de l'état à traiter. Il convient de noter qu'il peut etre nécessaire de modifier, comme il est habituel, la posologie selon l'age et le poids du patient ainsi que la gravite de l'état à traiter.
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule generale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables ou leurs solvates peuvent être préparés selon les procédés généraux
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1 2 décrits ci-après. Dans la-description qui suit, les groupes R1,
R2, R3, R4, A, B, Q, n et Im ont la meme définition que pour les composés de formule generale (I) sauf indication contraire.
Selon un premier procédé général (A) on peut prepareer un composé de formule générale (I) dans laquelle A-B représente le groupe C=CH par deshydratation d'un composé de formule (II) :
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ou d'un derive protégé de celui-ci, suivie au besoin d'une Elimination des groupes protecteurs.
L'opération de déshydratation peut etre effectuée selon des procédés classiques, par exemple par emploi d'un acide organique ou minéral (comme les acides p-toluenesulfonique, methanesulfonique, trifluoroacétique ou chlorhydrique) dans un solvant approprié tel qu'un éther (comme le tétrahydrofuranne), un alcool (comme le méthanol) ou l'acide acétique glacial, à une temperature dans la
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gamme de 0 a lOO'C.
Selon un mode de realisation particulier de ce procédé, on peut preparer directement un composé de formule générale (I), dans laquelle A-B représente le groupe C=CH, par reaction d'un composé de formule (III) :
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ou d'un derive protégé de celui-ci, avec un composé de formule (IV) :
OHC-Im (IV) ou un dérivé protégé de celui-ci, en présence d'une base, telle qu'un amidure de métal alcalin (comme le diisopropylamidure de lithium) dans un solvant inerte, tel qu'un ether (comme le tétrahydrofuranne). La déshydratation est ensuite effectuée in situ en utilisant les conditions appropriées décrites ci-dessus et elle est suivie au besoin d'une déprotection. Les composés de formule (II) peuvent être isolés comme intermédiaires dans ce mode
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particulier de réalisation du procédé (A).
Selon un autre mode de réalisation de ce procédé, on peut préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle A-B représente le groupe C=CH, par conversion du groupe hydroxy d'un
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composé de formule (II) en un groupe labile, tel qu'un hydrocarbylsulfonate (comme un mésylate ou un trifluorométhanesulfonate) en utilisant des procédées classiques, en présence d'une base (comme la triethylamine ou l'hydroxyde de sodium aqueux) dans un solvant tel qu'un éther (comme le tétrahydrofuranne) ou un alcool (comme le méthanol).
Selon un autre procédé général (B), on peut transformer un composé de formule generale (I) en un autre composé de formule (I) selon des techniques classiques. Ces techniques classiques comprennent l'hydrogénation, l'alkylation, l'acylation et le clivage catalysé par un acide, avec au besoin une protection et une deprotection.
Donc, selon un mode de realisation du procédé (B) d'interconversion, on peut prepareer des composes de formule (I), dans laquelle A-B représente le groupe CH-CH2 et zest autre qu'un
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groupe alcényle en ou alcynyle en et/ou Q est autre qu'un groupe benzyloxy, par hydrogénation des composes correspondants dans lesquels A-B représente le groupe C=CH. L'hydrogénation peut également etre utilisée pour transformer un substituant alcényle ou alcynyle en un substituant alkyle, ou un substituant alcynyle en un substituant alcényle, ou un substituant benzyloxy en un groupe hydroxyle.
L'hydrogenation selon le procédé général (B) peut etre effectuée selon des modes opératoires classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à métal noble (comme le palladium, le nickel de Raney, le platine ou le rhodium).
Le catalyseur peut par exemple etre fixé sur un support, tel que le charbon ou l'alumine, ou sinon on peut utiliser un catalyseur homogene, tel qu'un chlorure de tris (triphenylphosphine) rhodium.
L'hydrogénation est généralement effectuée dans un solvant, tel
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qu'un alcool (comme le méthanol ou l'ethanol), un ether (comme le dioxanne), un hydrocarbure halogéne (comme le dichlorométhane) ou un ester (comme l'acétate d'éthyle) ou un de leurs melanges, et à une
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température dans la gamme de-20 A +100'C, de préférence de 0 à 50'C.
Selon un autre mode de réalisation du procédé d'interconversion (B), on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle
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R représente un groupe alkyle en en C, , alcényle en Cc, en C.Q,cycloalkyl(Cg) en ou phenyl-alkyle en C1-3 ou un composé dans lequel au moins un de
R2 et R3 représente un groupe alkyle en C, cycloalkyle en C3-7, alcényle en C3-6 ou phenyl-alkyle en C1-3 ou un composé dans lequel Q représente un groupe alcoxy en Cl-4 ou phényl-alcoxy en Cl-3 ou
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7 R un composé dans lequel et/ouR un groupe alkyle en ou alcényle en alkylation d'un composé de formule (I) 1 2 3 7 8 dans laquelle un ou plusieurs de R, R2, R, R7 et R représentent un atome d'hydrogene ou Q représente un groupe hydroxyle.
Le terme "alkylation" selon le procédé général (B) comprend
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donc egalement l'introduction d'autres groupes, tels que cycloalkyle, alcényle ou phénalkyle.
Les réactions d'alkylation ci-dessus peuvent etre effectuées par emploi de l'agent d'alkylation approprié choisi parmi les 0 q composés de formule dans laquelle représente un groupe alkyle en en C,.,, en Css, en C,,Q,cycloalkyKCialkyleenC < < ou phenyl-alkyle en Z représente un atome ou groupe labile, tel qu'un atome d'halogène (comme le chlore, le brome ou l'iode), un groupe acyloxy (comme trifluoroacétyloxy ou acétoxy) ou un groupe sulfonyloxy (comme trifluorométhanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthaneQ sulfonyloxy) ; ou un sulfate de formule (R),
La réaction d'alkylation est, de facon pratique, effectuée dans un solvant organique inerte, tel qu'un amide substitue (comme le diméthylformamide), un ether (comme le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (comme le toluène), de préférence en presence d'une base.
Les bases appropriées comprennent pas exemple les hydrures de métaux alcalins (comme l'hydrure de sodium), les amidures de métaux alcalins (comme l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium), les carbonates de métaux alcalins (comme le carbonate de sodium) ou un alcoolate de metal alcalin (comme le méthylate, l'éthylate ou le tert-butylate de sodium ou de
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potassium). La réaction peut de façon pratique être effectuée à une temperature dans la gamme de -80 à +lOO'C, de preference de -80 à +50'C.
Selon un autre mode de réalisation du procédé général (B), on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R
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represente-COR,-COR,-COMRRou-SOR, par acylation d'un compos6 de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène. Les reactions d'acylation peuvent être effectuées par emploi d'un agent d'acylation approprié selon des modes opératoires classiques.
Les agents d'acylation appropriés comprennent les halogenres d'acyle (tels qu'un chlorure, bromure ou iodure d'acyle, d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle), des anhydrides mixtes ou symétriques (comme un anhydride symétrique de formule (R5CO)2O), des halogénoformiates d'alkyles inférieurs (comme les chloroformiates d'alkyles inférieurs), des sulfonates (comme des hydrocarbylsulfonates tels que les p-toluenesulfonates), des halogénures de carbamoyle (par exemple des chlorures de carbamoyle de formule R5R6NCOCl), des carbonates et des isocyanates (comme des isocyanates de formule R5NCO).
La reaction peut, de façon pratique, être effectuée en présence d'une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin (comme l'hydrure de sodium ou de potassium), un carbonate de métal alcalin (comme le carbonate de sodium ou de potassium), un alcoolate de métal alcalin (comme le tert-butylate de potassium), le butyllithium, le diisopropylamidure de lithium ou une amine tertiaire (comme la triethylamine ou la pyridine).
Des solvants appropriés que l'on peut employer dans l'acylation du procédé généra1 (B) comprennent des amides (comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide), des éthers (comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des hydrocarbures halogénés (comme le chlorure de méthylène), des nitriles (comme l'acéto- nitrile) et des esters (comme l'acétate d'éthyle). La réaction peut, de façon pratique, etre effectuee à une température de-10 a +150'C.
Selon un autre mode de réalisation du procédé général (B), on peut préparer un compose de formule (I) dans laquelle Q représente un groupe hydroxyle, à partir du composé correspondant
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dans lequel Q représente un groupe alcoxy ou benzyloxy, par clivage catalysé par un acide.
La réaction peut etre effectuée par emploi d'un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore ou le trichlorure d'aluminium, dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné (comme le dichlorométhane). La température de réaction peut de façon
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pratique etre dans la gamme de -80
Selon un autre procédé general (C), on peut préparer un compose de formule générale (I), dans laquelle A-B représente le groupe CH-CHo, par réaction d'un compose de formule (III) ou d'un dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule (V) :
LCH2-Im (V) dans laquelle L représente un atome ou groupe labile, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe acyloxy ou sulfonyloxy, comme précédemment défini pour Z, ou un dérivé protégé corespondant, en présence d'une base, suivie au besoin de l'élimination des groupes protecteurs. Les bases appropriées comprennent les hydrures de métaux alcalins (comme l'hydrure de sodium ou de potassium), les alcoolates de métaux alcalins (comme le tert-butylate de potassium) ou les amidures de metaux alcalins (comme le diisopropylamidure de lithium).
La réaction peut de façon pratique etre effectuée dans un solvant inerte, tel qu'un éther (comme le tetrahydrofuranne), un amide substitué (comme le diméthylformamide) ou un hydrocarbure aromatique (comme le toluène), et à une température dans la gamme de
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-
Selon un autre procédé général (D), on peut préparer un composé de formule generale (I), dans laquelle A-B représente le groupe CH-CH2'par oxydation d'un compose de formule (VI) :
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dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, suivie au besoin de l'élimination des groupes protecteurs.
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L'operation d'oxydation peut etre effectuée selon des procédés classiques et les composés réagissant et les conditions réactionnelles doivent etre choisis de façon h ne pas provoquer d'oxydation du fragment indole ni d'autres groupes fonctionnels.
Donc, l'Operation d'oxydation est de préférence effectuée avec un agent oxydant modéré.
Pour l'oxydation d'un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, les agents oxydants appropries
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comprennent des quinones en présence d'eau (par exemple la 2, ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l, le dioxyde de sélénium, des agents oxydants au cérium (IV) (comme le nitrate crique ammoniacal) et des agents oxydants au chrome (VI) (comme une solution d'acide chromique dans l'acétone, par exemple le réactif de Jones ou le trioxyde de chrome dans la pyridine).
Pour l'oxydation d'un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe hydroxyle, des agents oxydants appropries comprennent des quinones en présence d'eau (par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2, 3, 5, 6-tétra- chloro-l, 4-benzoquinone), des cétones (comme l'acétone, la methyl- ethylcetone ou la cyclohexanone) en presence d'une base (comme le tert-butylate d'aluminium), des agents oxydants au chrome (VI) (comme une solution d'acide chromique dans l'acétone, par exemple le réactif de Jones ou le trioxyde de chrome dans la pyridine), des N-halogenosuccinimides (comme le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide), des dialkylsulfoxydes (comme le diméthylsulfoxyde) en présence d'un agent activateur, tel que le N,
N'-dicyclohexylcarbo- diimide ou un halogénure d'acyle (comme le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de tosyle), le complexe pyridine-trioxyde de soufre et des catalyseurs de déshydrogénation (par exemple le chromite de cuivre, l'oxyde de zinc, cuivre ou argent).
Les solvants appropriés peuvent être choisis parml les cétones (comme l'acétone ou la butanone), les éthers (comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), les amides (comme le dimethylformamide), les alcools (comme le méthanol), les hydrocarbures (comme le benzène ou le toluène), les hydrocarbures halogénés (comme le dichlorométhane) et l'eau ou leurs mélanges.
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Le procédé est de façon pratique realise à une temperature de -70 à +50. C. 11 convient de noter que le choix de l'agent oxydant influe sur la température préférée de réaction.
Les composes de formules (II) et (VI) sont de nouveaux composés et constituent un autre aspect de l'invention.
Selon un autre procédé général (E), on peut prepareer un compos6 de formule générale (I) dans laquelle A-B représente le groupe CH-CH, par cyclisation d'un composé de formule (VII) :
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ou d'un sel ou derive protégé de celui-ci, suivie au besoin d'une élimination des groupes protecteurs.
Il convient de noter que les composés de formule (VII) peuvent exister sous la forme tautomère de l'hydrazone énolique.
La cyclisation peut être effectuée dans des milieux aqueux ou non-aqueux en présence d'un catalyseur acide. Lorsqu'on emploie un milieu aqueux, ce peut etre l'eau ou un solvant organique aqueux, tel qu'un alcool aqueux (comme le méthanol, l'ethanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne), ainsi que des mé1anges de tels solvants, et le catalyseur acide peut par exemple etre un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide sulfurique (dans certains cas, le catalyseur acide peut également agir comme solvant de la réaction).
Dans un milieu réactionnel anhydre, qui peut comprendre un ou plusieurs alcools ou éthers (comme décrit ci-dessus), acides carboxyliques (comme l'acide acétique) ou esters (comme l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est généralement un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. La réaction de cyclisation peut de façon pratique etre
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effectuée à des températures de 20 z 200. de préférence de 50 à C,125'C.
Sinon, l'operation peut être effectuée en présence d'un
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ester de type polyphosphate dans un milieu réactionnel qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénées, tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dich1oroéthane, le dichlorodifluoromethane ou leurs mélanges. L'ester de type polyphosphate est un melange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde de phosphore, d'éther diéthylique et de chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser et Fieser, John Wiley et Sons 1967).
Selon un mode de réalisation particulier du procédé (E), on peut préparer un composé de formule generale (I) directement par reaction d'un composé de formule (VIII) :
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ou d'un sel de celui-ci avec un composé de formule (IX) :
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ou un dérivé protégé de celui-ci, en utilisant des conditions appropriées comme décrit ci-dessus, suivie au besoin de l'élimination des groupes protecteurs. Les composés de formule (VII) peuvent être isolés comme intermédiaires dans ce mode de réalisation particulier.
Un dérivé protégé de formule (IX) peut par exemple avoir l'un des groupes carbonyles ou les deux protégés (par exemple sous forme d'un éther oenolique). 11 convient de noter que, lorsqu'on utilise un composé de formule (IX) dont le groupe carbonyle en position 3 est protégé, il peut être necessaire d'éliminer le groupe protecteur pour que la réaction se produise avec le composé de formule (VIII). La déprotection peut être effectuée selon des procédés classiques, comme décrit ci-après. Si on le désire, la
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déprotection peut etre effectuée in situ.
11 convient de noter que, dans les transformations ci-dessus, il peut etre nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles de la molécule du composé en question pour éviter des reactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut etre nécessaire de protéger le groupe céto, par exemple sous forme d'un cétal ou d'un thiocétal ou d'un éther enolique.
Il peut également être necessaire de protéger les atomes d'azote du fragment carbazo-
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lone et/ou imidazole, par exemple avec un groupe arylméthyle (comme benzyle ou trityle), alkyle (comme tert-butyle), alcoxyméthyle (comme méthoxyméthyle), acyle (comme benzyloxycarbonyle) ou sulfonyle (comme N, N-dimethylaminosulfonyle ou p-toluènesulfonyle).
Lorsque Q représente un groupe hydroxyle, il peut etre nécessaire de protéger le groupe hydroxyle, par exemple avec un groupe arylmethyle (comme benzyle ou trityle).
Donc, selon un autre procédé général (F), on peut préparer un compose de formule générale (I) par élimination des groupes protecteurs d'une forme protégée d'un composé de formule (I). La déprotection peut être effectuée par emploi de techniques classiques, telles que celles décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis" par Theodora W. Greene (John Wiley et Sons, 1981).
Par exemple, un cétal, tel qu'un groupe alkylènecétal, peut etre éliminé par traitement avec un acide mineral, tel que l'acide chlorhydrique. Un groupe thiocétal peut être clive par traitement avec un sel mercurique (comme le chlorure mercurique) dans un solvant approprié tel que l'éthanol. Un éther énolique peut être hydrolysé en présence d'un acide aqueux (comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique dilués). Un groupe arylméthyle N-protecteur peut être clivé par hydrogenolyse en présente d'un catalyseur (tel que le charbon palladié) et un groupe trityle peut également etre clivé par hydrolyse acide (par exemple par emploi d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique dilués).
Un groupe alcoxyalkyle peut être éliminé par emploi d'un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore. Un groupe acyle peut etre éliminé par hydrolyse dans des conditions acides ou basiques (par exemple par emploi de bromure d'hydrogène ou d'hydroxyde de sodium). Un groupe sulfonyle
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peut être éliminé par hydrolyse alcaline. Un groupe arylméthyle OH-protecteur peut être clivé dans des conditions acides (par exemple avec de l'acide acétique, de l'acide bromhydrique ou du tribromure de bore dilues) ou par hydrogenolyse en présence d'un catalyseur (par exemple du charbon pa11adié).
Les composés de formule (II) peuvent etre prepares par condensation d'un composé de formule (III), ou d'un dérivé protégé de celui-ci, avec un composé de formule (IV), ou un dérivé protégé de celui-ci, en présence d'une base telle qu'un amidure de métal alcalin (comme le diisopropylamidure de lithium) dans un solvant inerte tel qu'un éther (comme le tétrahydrofuranne).
Les composés de formule (111) peuvent etre préparés par exemple selon un ou plusieurs procédés analogues à ceux décrits par Oikawa et Yonemitsu dans J. Orq. Chem., 1977,42, 1213.
Les composes de formule (IV) peuvent etre préparés par exemple par oxydation de l'hydroxyméthy1imidazole correspondant de formule (XI) : HOCH2-Im (XI) ou d'un dérivé protégé de celui-ci, avec un agent oxydant tel que le dioxyde de manganèse.
Les composes de formule (V), dans laquelle L représente un atome d'halogene, peuvent etre obtenus par réaction d'un composé de formule (XI) ou d'un dérivé protégé de celui-ci, avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle ou un trihalogénure de phosphore (comme le trichlorure de phosphore). Les composés de formule (V), dans laquelle L représente un groupe acyloxy ou un groupe sulfonyloxy, peuvent être préparés par réaction d'un compose de formule (XI) avec un agent approprié d'acylation ou de sulfonylation, tel qu'un anhydride ou un halogénure de sulfonyle (comme le chorure de méthanesulfonyle), facultativement en presence d'une base (comme la triethylamine ou la pyridine).
Les composes de formule (VI) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un compose de formule (I) avec un agent réducteur approprie. On peut donc préparer un composé de formule (VI) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, par reaction d'un composé de formule (I) avec un agent réducteur de type hydrure, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium ou le borohydrure de
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sodium. Lorsqu'on utilise l'hydrure de diisobutylaluminium, il peut etre nécessaire de faire suivre la réaction d'un stade additlonnel d'hydrogénation.
L'hydrogénation peut etre effectuée selon des modes opératoires classiques, par exemple comme décrit dans le procédé (B).
Un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe hydroxyle, peut être préparé par exemple par réaction d'un composé de formule (I) avec un hydrure de métal alcalin (comme l'hydrure de lithium).
Les composés de formule (VII) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule (VIII), ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (IX), ou un dérivé protégé de celui-ci, dans un solvant approprié tel qu'un alcool et à une température par exemple de 20 A lOO C.
Les composes de formule (IX) peuvent être prepares par réaction d'un composé de formule (V), ou d'un dérivé protégee de celui-ci, avec une 1, 3-dicétone appropriée, ou un dérivé protégé de celle-ci, dans les conditions indiquées dans le procédé (C) ci-dessus.
Les composes de formule (VIII) et (XI) sont connus ou peuvent etre préparés à partir de composés connus, selon des modes opératoires classiques.
Lorsqu'on désire isoler un compose de l'invention sous forme d'un sel, par exemple d'un sel physiologiquement acceptable, on peut pour cela faire réagir le compose de formule (I) sous forme de la base libre avec un acide approprié, de préférence en une quantité équivalente, dans un solvant approprié, tel qu'un alcool (comme l'ethanol ou le méthanol}, un alcool aqueux (comme l'ethanol aqueux), un ester (comme l'acétate d'éthyle) ou un éther (comme le tétrahydrofuranne).
Les sels physiologiquement acceptables peuvent également être préparés & partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule (I) selon des procédés classiques.
Les enantiomeres individuels des composés de l'invention peuvent etre obtenus par dédoublement d'un mélange d'enantiomeres
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(par exemple un melange racémique) de facon classique, par exemple avec un acide optiquement actif de dédoublement ; voir par exemple "Stereochemistry of Carbon Compounds"par E. L. Eliel (McGraw Hill 1962) et "Tables of Resolving Agents" par S. H. vilen.
Des exemples d'acides optiquement actifs de dédoublement, que l'on peut utiliser pour former les sels avec les composés racémiques, comprennent les formes (R) et (S) d'acides organiques carboxyliques et sulfoniques, tels que l'acide tartrique, l'acide di-p-toluoyltartrique, l'acide camphosulfonique et l'acide lactique.
Le melange obtenu des sels isomères peut être séparé, par exemple par cristallisation fractionnée, en les diastéréo-isomères et, si on le désire, l'isomère optiquement actif peut etre transformé en la base libre.
Les procédés indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernier stade principal de la sequence de préparation. Les memes procédées généraux peuvent etre utilises pour l'introduction des groupes desires en une étape intermédiaire de la formation graduelle du composé requis, et il convient de noter que ces procédés généraux peuvent etre combinés de façon différente dans de tels procédés en plusieurs étapes.
L'ordre des réactions des procédés en plusieurs étapes doit bien sur être choisi pour que les conditions réactionnelles utilisées n'aient pas d'effet sur les groupes de la molécule qui doivent être présents dans le produit final.
L'invention est de plus illustrée par les exemples suivants.
Toutes les températures sont en'C. La chromatographie en couche mince (CCM) a ete effectuée sur silice, et la chromatographie éclair sur colonne (CEC) et la chromatographie sur colonne courte (CCC) ont été effectuées sur silice (respectivement Merck 9385 et Merck 7747).
Le Systeme solvant A utilisé pour la chromatographie est constitue de dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d 0, 88. Les spectres de H-RMN ont été obtenus à 250 MHz (intégration, multiplicité) ; légende de la multiplicité : s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, 1 = large. On sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium ou sulfate de sodium. On utilise les' abréviations suivantes : THF = tétrahydrofuranne ; DMF = dimethylformamide ; ADI = alcool dénaturé industriel.
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Intermédiaire 1 5-méthyl-l- On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 13, de triphénylchlorométhane dans 80 ml de DMF anhydre à une solution agitée de 7, 0 g de chlorhydrate de 4-méthyl-5-inidazoleméthanol et 9, 52 g de triethylamine dans 75 ml de DMF anhydre a la température ordinaire sous azote, et on poursuit l'agitation pendant 2, 5 heures. On verse la suspension sur 600 ml de glace, on agite pendant 30 minutes et on filtre. On triture deux fois le solide obtenu (12, 0 g) avec de l'acétone (2 x 250 ml) pour obtenir 8, 4 g de composé du titre, CCM (Systeme A 94,5/5/0,5) Rf : 0, 19.
Intermédiaire 2 5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-1h-imidazole-4-carboxaldéhyde
On agite à la température ordinaire pendant 1 nuit un mélange de 4, 0 g de 5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4methanol, 40 g de dioxyde de magnésium activé et 225 ml de dioxanne. On filtre la suspension et on lave le solide avec l l de chloroforme chaud. On évapore sous vide les filtrats combinés pour obtenir 4, 0 g d'un solide que l'on purifie par CEC en éluant avec du chloroforme pour obtenir un solide que l'on triture avec environ 50 ml d'hexane pour obtenir 2, 99 g du compose du titre, p. f. 184-188. C (décomposition).
Intermédiaire 3
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1, imidazole-4-yllméthyI1-9-méthyl-4H-carbazole-4-one
On ajoute 1, 08 ml de n-butyllithium (1, 57 M) à -78'C sous azote avec agitation à une solution de 0, 24 ml de diisopropylamine dans 7 ml de THF anhydre et on agite à O'C pendant 30 minutes. On
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refroidit la solution asc et on l'ajoute avec une seringue à 282 mg de 1, -78'C sous azote avec agitation. Après 1 heure à -78 C puis 1 heure à O'C, on refroidit le melange à -78 C et on traite avec 500 mg de l'intermédiaire 2 dans 6 ml de THF. Après 4 heures à -78. C, on laisse le melange se réchauffer à 23. C et on agite pendant 14 heures.
On refroidit à -78 C le solide obtenu (on a évaporé le melange réactionnel), on traite avec 10 ml de THF puis 1 ml d'acide acétique, on réchauffe Åa OC et on verse dans 50 ml de bicarbonate
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de sodium aqueux saturé. On extrait le mélange avec du dichloromethan (2 x 60 ml), on évapore les extraits organiques combines et séchés. On purifie le résidu par CCC en fluant avec le système A (967/30/3) pour obtenir 280 mg du compose du titre, p. f. 141-147'C.
Intermédiaire 4 3- (3-fluorophénylhydrazono)-1-cyclohexene-l-ol
On traite 9, 35 g de chlorhydrate de 3-fluorophénylhydrazine dans 100 ml d'eau avec 29 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et on ajoute la solution obtenue en 2 heures à une solution agitée de 6, 65 g de cyclohexane-1, 3-dione dans 100 ml d'eau sous azote. On agite ce mélange pendant 18 heures, on sépare par filtration le précipité obtenu, puis on l'agite avec 150 ml d'eau. On sépare à nouveau par filtration le solide, on lave avec 50 ml d'eau et on sèche pour obtenir 9, 90 g d'une poudre. On la lave avec de l'hexane (2 x 200 ml) et on recueille le solide pour obtenir 5, 3 g du composé du titre, p. f. 142-144'C.
Intermédiaire 5 7-fluoro-1,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazole-4-one
On chauffe à 100'C pendant 20 heures un mélange de 25 ml d'acide ascétique glacial, 1, 1 g de 3-(3-fluorophénylhydrazono)-1cyclohexene-l-ol et 1, 0 g de chlorure de zinc fondu. On verse le melange réactionnel refroidi dans 35 ml d'eau et on extrait avec du dlchlorométhane (2 x 30 ml). On évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir une huile que l'on purifie par CCC en éluant avec un melange 3/2 d'acetate d'éthyle/hexane pour obtenir 0, 15 g du composé du titre sous forme d'une poudre, p. f. 231-233'C.
Intermédiaire 6 7-fluoro-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazole-4-one
On ajoute goutte a goutte une solution de 1, 0 g de 7-fluoro-1,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazole-4-one dans 8 ml de DMF anhydre A une suspension glacee agitée d'hydrure de sodium (dispersion à 78 % dans l'huile ; 175 mg) préalablement lavée (hexane ; 2 x 10 ml) dans 5 ml de DMF anhydre sous azote, et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 1, 5 heure.
On refroidit la solution à O'C, on ajoute goutte à goutte 0, 35 ml d'iodométhane et on poursuit l'agitation à O'C pendant 2 heures. On
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verse la suspension dans 30 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 %, on extrait avec du dichlorométhane (2 x 30 ml), on évapore les extraits organiques combines et séchés et on les seche sous vide à 100'C pendant 18 heures pour obtenir 1, 03 g du composé du titre sous forme d'un solide, p. f. 174-175'C.
Intermédiaire 7
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1, 2, 3, 9-tétrahydro-3-[ (5-méthvl-l- (triphénvlméthvl) -1H-imidazole-4-Yl) méthvl]-4H-carbazole-4-one
On ajoute goutte à goutte une solution de 4, 2 g de
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triphénylchlorométhane dans 40 ml de DMF anhydre à une solution de 3, 5 g de
1, 2, 3, 9-tétrahydro-3- [ (5-methyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one et 1, 75 ml de triethylamine dans 35 ml de DMF anhydre sous azote.
Après 4 heures d'agitation, on verse le mélange dans 300 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec 200 ml d'eau, on sèche et on evapore pour obtenir une huile (environ 9 g) que l'on purifie par CEC en fluant avec le Systeme A (200/10/1) pour obtenir 4, 57 g de composé du titre sous forme d'une mousse, CCM (système A 200/10/1) Rf : 0, 32.
Intermédiaire 8 4- (chlorométhyl)-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole
On ajoute en 5 minutes une solution de 1, 3 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de dichlorométhane anhydre à une suspension agitée de 5, 0 g de 5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4méthanol dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et de 2 ml de DMF anhydre à O'C. On agite le mélange à O'C pendant 30 minutes et on lave successivement avec du bicarbonate de sodium a 8 % (2 x 50 ml) et 50 ml d'eau, on sèche et on evapore sous vide
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en-dessous de 40'C pour obtenir 5 g d'une huile. On dissout celle-ci dans 100 ml d'ether et on filtre la solution obtenue A travers un tampon de silice que l'on blue avec de l'éther (2 x 100 ml).
On évapore les filtrats combinés en-dessous de 40'C pour obtenir une mousse que l'on triture avec de l'hexane froid et que l'on filtre pour obtenir 4, 2 g du composé du titre sous forme d'un solide, p. f. 133-135'C.
Intermediaire 9 3-méthoxy-6- [[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-yl]
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méthyll-2-cyclohexène-l-one On ajoute 21 ml de n-butyllithium (1, dans l'hexane) - sous azote à une solution agitée de 4, de diisopropylamine dans 75 ml de THF anhydre, et on agite la solution à O'C pendant 30 minutes. On refroidit la solution à et on l'ajoute à une solution de 3, g de 3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one dans 25 ml de THF anhydre à sous azote avec agitation. Après 1 heure d'agitation à et 30 minutes à O'C, on refroidit la solution à et on ajoute goutte à goutte avec agitation sous azote une solution de 10 g de 4- dans 100 ml de THF anhydre.
On agite la solution asc pendant 3 heures et à O'C pendant 30 minutes, on traite avec 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec de l'acétate
58 Md'éthyle (2 x 300 ml). On évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir une huile (environ 13 g) que l'on purifie par CCC en eluant avec le système A (967/30/3) pour obtenir 3, 28 g du compose du titre, p. f. 145-148'C.
Intermédiaire 10
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1, 4-yllm6thyll-9- On ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de l, y1]méthyl]-4H-carbazole-4-one dans 3 ml de DMF anhydre à 38 mg d'une
2, 3, 9-tetrahydro-3-1 [5-méthyl-l- (triphénylméthyl)-IH-imidazole-suspension agitée d'hydrure de sodium (dispersion à 73 % dans l'huile) dans 1 ml de DMF anhydre sous'azote. Après 20 minutes, on ajoute 0, 14 ml de bromure de benzyle et on agite le melange pendant 3 heures.
On ajoute 50 ml d'eau et on extrait la suspension avec du dichlorométhane (3 x 25 ml). On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir une huile (environ 850 mg) que l'on purifie par CEC (colonne préparée dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane/triéthylamine 79/20/1) en éluant avec un mélange 4/1 d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 265 mg de composé du titre sous forme d'un solide, p.f. 78-80 C.
Intermédiaire 11
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9- méthYl) En utilisant les modes opératoires decrits ci-dessus pour
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l'intermediaire 10, on traite 500 mg de 1, méthyl-1- 4-one avec 38 mg d'hydrure de sodium (dispersion a 73 % dans l'huile) puis on agite avec 292 mg de p-toluènesulfonate de cyclopentaneméthanol pendant 24 heures. On effectue le traitement ultérieur et la CEC comme décrit ci-dessus pour obtenir 283 mg du composé du titre, p. t. 177-179. C.
Intermédiaire 12
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1.
4-yllméthyll-9- On ajoute 0, ml de bromure de propargyle à une suspension de 500 mg de 1, 1H-imidazo1e-4-yl]méthyl]-4H-carbazole-4-one et 265 mg de carbonate de potassium dans 10 ml d'acétone et on agite le melange sous azote pendant 60 heures. On rajoute 0, 086 ml de bromure de propargyle et on agite le melange à la température ordinaire pendant 24 heures, puis à reflux pendant 6 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait la suspension avec du dichlorométhane (3 x 25 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir 650 mg d'une gomme que l'on purifie par CEC (colonne préparée dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane/triéthylamine 80/19/1) en fluant avec un mélange 4/1 d'acétate d'éthyle sur hexane pour obtenir 95 mg du composé du titre sous forme d'une mousse CCM sur Six, imprégné d'Et3N (acétate d'éthyle/hexane 4/1) Rf : 0, 30.
Intermédiaire 13 Maléate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1H-imdazole- 4-yl) méthyl]-4H-carbazole
On traite une suspension de 0, 5 g de l, 2, 3, 9-tétrahydro-3- [(5-méthyl-1H-imidzaole-4-yl)méthyl]-9-méthyl-4H-carbazole-4-one dans 150 ml de dichlorométhane anhydre asc sous azote avec une solution de 6 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (1, 0 M dans le cyclohexane) et on agite le melange pendant 4 heures en chauffant à 5'C. On ajoute 5 ml de méthanol et on agite le melange pendant encore 1 heure puis on le filtre. On lave encore le précipité gélatineux avec 50 ml de dichlorométhane et on évapore sous vide les filtrats combinés.
On purifie l'huile résiduelle (environ 0, 55 g) par CEC en éluant avec le système A (95/5/0, 5) pour obtenir 198 mg
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d'un solide. On hydrogène A la temperature ordinaire et à la pression atmosphérique un mélange de 175 mg de ce solide dans 15 ml d'éthanol sur une suspension agitée de charbon palladié à 10 % préalablement reduit (pâte aqueuse à 50 % ; 20 mg) dans 10 ml d'ethanol pendant 4 heures. On filtre le melange, on évapore sous vide et on soumet la gomme résiduelle à un partage entre 20 ml d'acide chlorhydrique 0, 2 N et 20 ml de dichlorométhane (que l'on rejette).
On alcalinise la couche acide (hydroxyde de sodium 2 N) et on extrait avec du chloroforme (3 x 20 ml). On sèche ces dernières couches chloroformiques et on évapore sous vide pour laisser 155 mg d'une gomme que l'on dissout dans 15 ml d'un melange 1/1 de dichlorométhane/méthanol et que l'on traite avec une solution de 65 mg d'acide maléique dans 0, 3 ml de méthanol. Par concentration sous vide à environ 2 ml et dilution avec de l'ether anhydre, on obtient 176 mg de composé du titre sous forme d'un solide, p.f.175-179 C (décomposition).
Intermediaire 14
EMI28.1
l, -méthyl-l- imidazole-4-yl1methyn-4H-carbazole-4-one On ajoute goutte à goutte une solution de 286 mg de triphenylchloromethane dans 10 ml de DMF anhydre à une solution agitée de 292 mg de l,
2, 3, 9-tétrahydro-9-methvl-3-r)'inidazole-4-yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one et 101 mg de triethylamine dans 20 ml de DMF anhydre et on agite la solution obtenue A la temperature ordinaire sous azote pendant 3, 5 heures. On verse ensuite le melange reactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait la suspension obtenue avec du dichlorométhane (3 x 50 ml).
On adsorbe les extraits organiques combines et seches sur de la silice pour CEC puis on applique à une colonne et on élue selon une technique de CEC avec le Systeme A (150/8/1) pour obtenir un solide que l'on purifie de plus par cristallisation dans un mélange 2/1 de dichloromethane/ hexane pour obtenir 304 mg de composé du titre, p. f. 193-195'C.
Intermédiaire 15
EMI28.2
N, 3-yl)
N, 5-triméthyl-4-r (2, 3, 4, 9-tetrahvdro-9-méthyl-4-oxo-lH-carbazole-On ajoute une solution de 0, 16 ml de chlorure de dimethylsulfamoyle dans le dichlorométhane anhydre à une solution agitée de
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438 mg de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4- yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one et 0, 25 ml de triethylamine dans 30 ml de dichlorométhane anhydre et on chauffe le melange à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on adsorbe le mélange réactionnel sur de la silice pour CEC que l'on applique ensuite à une colonne et on élue selon une technique de CEC avec le système A (150/8//1) pour obtenir une huile qui se solidifie en une poudre par trituration avec 30 ml d'hexane anhydre.
On purifie de plus cette poudre par dissolution dans 30 ml de dichlorométhane anhydre et recristallisation par addition de 10 ml d'hexane anhydre pour obtenir 518 mg de compose du titre, p. f. 122-124'C.
Intermediaire 16
EMI29.1
1, yllmethyn-9-méthyl-4H-carbazole-4-one et 1, 2, 3, [ carbazole-4-one (4/1)
On ajoute une solution de 0, 22 ml d'éther chlorométhylméthylique dans 10 ml de chloroforme à une solution agitée de 0, 44 g de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-9méthyl-4H-carbazole-4-one et 0, 5 ml de triethylamine dans 30 ml de chloroforme sous azote. On agite la solution obtenue à 20*C pendant 2 heures et on la soumet à un partage entre 25 ml de chloroforme et une solution de bicarbonate de sodium 2 N (2 x 30 ml).
On évapore l'extrait organique séché et on purifie le résidu (0, 45 g) par CEC en éluant avec le système A (200/8/1) pour obtenir 0, 25 g des composés du titre sous forme d'une gomme, CCM (Systeme A 75/8/1) Rf : 0, 5.
La RMN (CDCl) montre que les composés du titre sont dans le rapport de 4/1.
Intermediaire 17 5-méthyl-4- [(2,3,4,9-tétrahydro-9-méthyl-4-oxo-1H-carbazole-3-yl) méthyll-lH-imidazole-1-carboxylate de phénylmethyle et 4-méthyl-5- [(2,3,4,9-tétrahydro-9-méthyl-4-oxo-1H-carbazole-3-yl) methyll-lH-imidazole-l-carboxylate de phénylméthyle (97/3)
On ajoute une solution de 0, 26 ml de chloroformiate de benzyle dans 10 ml de chloroforme à une solution agitée de 0, 44 g de
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1,2,3,9-tétrahydro-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-9-méthyl- 4H-carbazole-4-one et 0, 25 ml de triethylamine dans 30 ml de
EMI30.1
chloroforme sous azote. On agite la solution obtenue à 20'C pendant 2 heures et on soumet à un partage entre 25 ml de chloroforme et une solution de bicarbonate de sodium 2 N (2 x 30 ml).
On seche l'extrait organique et on évapore pour laisser 0, 8 g d'une gomme que l'on purifie par CEC en éluant avec le Systeme A (200/8/1) pour obtenir 0, 64 g d'un solide que l'on cristallise dans 3 ml d'ethanol pour obtenir 0, 62 g de composés du titre, CCM (système A 200/8/1) Rf : 0, 47. La RMN (CDCl) indique que les composés du titre sont dans le rapport de 97/3.
Exemple 1
EMI30.2
Maléate de (E)-1. zole-4-yl)
2, 3, 9-tetrahydro-9-methyl-3-r (5-methyl-lH-imida-On traite une solution de 2, 70 g de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-3- [hydroxy-[(5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-yl]méthyl]-9- méthyl-4H-carbazole-4-one dans 100 ml d'acide acétique glacial avec 10, 80 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrat et on chauffe la solution agitée à reflux pendant 4 heures. On évapore le liquide foncé froid, on le traite avec 250 ml de bicarbonate de sodium aqueux sature et on extrait dans l'acetate d'éthyle (4 x 250 ml). On évapore les extraits organiques combinés et seches et on les purifie par CCC.
L'elution avec le système A (978/20/2 945/50/5) fournit la base libre du composé du titre sous forme d'un solide jaune brun clair (488 mg). On traite une solution chaude de 87 mg de la base libre dans environ 16 ml d'éthanol avec une solution chaude de 38 mg d'acide maléique dans 1 ml d'ethanol et, par refroidissement, on recueille le précipité pour obtenir 81 mg de composé du titre p. f.
205-209. C.
Analyse trouvée : C 65, 1 ; H 5, 2 ; N 10, 2 ;
EMI30.3
CgHNO. O C 64, H 5, ; N 10,
CExemple 2 (E)-1,2,3,9-térahydro-3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthylène]-4H- carbazole-4-one.
On ajoute goutte a goutte 45 ml de diisopropylamidure de
EMI30.4
llthium. M dans le cyclohexane) à une solution froide (-70'C) de 5, 0 g de
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4-one dans 500 ml de THF anhydre sous azote. On agite la solution à -70 C pendant une heure puis on ajoute 10 g de l'intermédiaire 2 et on laisse revenir à la température ordinaire en 3 heures. On refroidit ensuite inc et on ajoute 80 ml d'acide acétique puis ; 51,4 g d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe la solution obtenue A reflux pendant 20 heures et on chasse le solvant sous vide. On traite le résidu avec 2 1 d'une solution a 8 % de bicarbonate de
EMI31.1
sodium et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 1 1).
On vapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir une gomme ) (environ 20, 8 g) que l'on purifie par CEC en éluant avec le système
A (100/10/1) pour obtenir 5, 2 g de compose du titre, CCM (système A
100/10/1) Rf : 0, 35.
EMI31.2
H-RMN (D-methanol) (2H, s l), 7,
5 2, 39 (3H, s). 3, 09 (2H, t), 3, 50; (1H, s), 8,10-8,18 (1H, m).
Exemple 3
EMI31.3
(E)-7-fluoro-l, 4-yl)
2, 3, 9-tétrahydro-9-méthvl-3-f (5-methyl-lH-imidazole-On ajoute goutte Åa goutte en 10 minutes Åa -70. C sous azote ) 3, 3 ml de diisopropylamidure de lithium.mono(tétrahydrofuranne) (1, 5 M dans le cyclohexane) à une suspension agitée de 975 mg de #
7-fluoro-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl]-4H-carbazole-4-one dans 30 ml de THF anhydre. Aspres 1, 5 heure, on ajoute une suspension de 1, 74 g de l'intermediaire 2 dans 10 ml de THF anhydre et on agite la , Suspension à -10'C pendant 2 heures. On refroidit la solution obtenue à -70'C et on ajoute 12 ml d'acide acétique.
On laisse
EMI31.4
ensuite la solution se rechauffer & -10'C et on ajoute 5, p-toluènesulfonique monohydrat et on agite la solution à reflux pendant 20 heures. On refroidit ensuite, on evapore et on soumet le 8 9 d'aciderésidu à un partage entre 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux A
8 % et 70 ml de dichlorométhane. On filtre la suspension et on cristallise le solide obtenu (1, 02 g) dans 100 ml de méthanol pour
EMI31.5
obtenir 366 mg de composé du titre, p.
Analyse trouvée : ; H 5, N 13, , ite C 69, H 5, ; N 13, f. 290-295. C.Exemple 9-méthyl- (E)-1,2,3,9-térahydro-6-méthoxy-3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)
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méthylène] -4H-carbazole-4-one.
On ajoute goutte à goutte 5, 0 ml de n-butyllithium (1, 39 M dans l'hexane) à une solution agitée froide (-70'C) de 0, 98 ml de diisopropylamine dans 10 ml de THF anhydre sous azote. On agite la solution A O'C pendant 30 minutes, on refroidit à -70'C et on ajoute goutte à goutte à une solution agitée froide (-70'C) de 640 mg de 1,2,3,9-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl-4H-carbazole-4-one dans 20 ml de THF anhydre sous azote et on laisse la solution obtenue atteindre O'C en-une heure. On refroidit ensuite A-70'C et on ajoute goutte à goutte une suspension de 985 mg de l'intermédiaire 2 dans 10 ml de THF anhydre et on laisse le mélange agite revenir à la température ordinaire en 3 heures.
On refroidit ensuite à -70'C et on traite avec 8 ml d'acide acétique puis 5, 3 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe A reflux pendant 16 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 150 ml d'une solution à 8 % de bicarbonate de sodium et on extrait avec du dichlorométhane (4 x 50 ml). On évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir une gomme (environ 2 g) que l'on purifie par CEC en eluat avec le système A (200/10/1) pour obtenir 220 mg de composé du titre sous forme d'un solide, p. f. 133-135'C, CCM (Systeme A 200/10/1) Rf : 0, 24.
Exemple 5
EMI32.1
Maléate de (Z)-6, 4-vl)
On ajoute une solution de 3, 2 ml de diisopropylamidure de lithium (1, 5 M dans le cyclohexane) à une suspension agitée froide
EMI32.2
(-70'C) de 0, g de S-méthyl-6, 10 dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous azote. On agite la solution obtenue à pendant 15 minutes puis à 20. pendant 30 minutes, on refroidit -70'C et on traite avec une solution de 1, 6 g d'intermédiaire 2 dans 30 ml de THF. On agite ensuite le mélange reactionnel à -70 C pendant 30 minutes, à 20'C pendant une heure, on refroidit à -70 C et on traite avec 25 ml d'acide acétique. On chauffe la solution obtenue au bain-marie bouillant pendant une heure et on concentre sous vide à environ 10 ml et on soumet à un partage entre 90 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et de l'acetate d'éthyle (3 x 90 ml).
On
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évapore les extraits organiques combines et séchés pour laisser une gomme (environ 2 g) que l'on dissout dans 100 ml de THF et que l'on traite avec 8, 5 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrat6 à 100'C pendant 3 heures. On concentre la solution obtenue sous vide à environ 5 ml et on soumet à un partage entre de l'acetate d'éthyle (3 x 90 ml) et 90 ml de carbonate de potassium sature.
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour laisser une gomme (environ 2 g) que l'on purifie par CEC en éluant avec le Systeme A (200/8/1) pour obtenir une gomme (environ 0, 75 g) que l'on soumet A un partage entre 30 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 30 ml d'acétate d'6thyle. On soumet le précipité obtenu, dont on a soigneusement décanté le liquide, à un partage entre 30 ml de carbonate de potassium saturé et de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). On évapore les extraits organiques combinés pour obtenir un solide (environ 260 mg) que l'on cristallise dans 15 ml d'ethanol absolu pour obtenir 0, 15 g de la base libre du compose du titre.
On dissout ce solide dans 30 ml d'ethanol chaud et on traite avec une solution de 57 mg d'acide maléique dans 2 ml d'ethanol pour précipiter par refroidissement 90 mg du composé du titre, p. f. 175-176'C.
Analyse trouvée : C 65, 2 ; H 5, 4 ; N 9, 8 ;
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CHgMO. O C 65, H 5, Exemple 6 (E)-6, methylene1cycloheptrb1indole-lO
CL'elution de la colonne de CEC de l'exemple 5 fournit également environ 0, 45 g d'un semi-solide que l'on cristallise dans 25 ml d'ethanol absolu pour obtenir 0, 3 g du composé du titre, p. f.
230-232'C.
Analyse trouvée : C 74, 3 ; H 6, 3 ; N 13, 6 ; C19H19N3O nécessite C 74, 7 ; H 6, 3 ; N 13, 8 % Exemple 7 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(1H-imidazole-4-yl)méthylène]-4Hcarbazole-4-one.
On traite goutte à goutte une solution de 1, 54 ml de diisopropylamine dans 20 ml de THF anhydre arc avec 8, 3 ml de n-butyllithium (1, 32 M dans l'hexane). On laisse le mélange se réchauffer à O'C et on refroidit à -7a'C. On l'ajoute ensuite en
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3 minutes à une suspension agitée de 2, 0 g de 1,2,3,9-tétrahydro-9méthyl-4H-carbazole-4-one dans 80 ml de THF anhydre a-78'c. On agite ensuite la suspension obtenue à -78 C pendant 2 heures puis on traite avec 3, 72 g de l- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4carboxaldéhydr. On agite le mélange pendant encore 2 heures en le laissant lentement revenir à la température ordinaire, puis on refroidit a-78'C et on arrête la réaction avec 2 ml d'acide acétique.
On laisse la solution obtenue se réchauffer à la température ordinaire et on la verse dans 600 ml de bicarbonate de
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sodium aqueux à 8 %.
On extrait le mélange avec du dichlorométhane (3 x 150 ml) et on évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir une mousse. On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de cette mousse et de 18 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 150 ml de THF anhydre. On ajoute le mélange refroidi avec précaution à 650 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 150 ml). On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir un solide que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (100/10/1) pour obtenir 1, 42 g de composé du titre, p. f. 225-232. C.
Analyse trouvée : C 73, 3 ; H 5, 6 ; N 14, 7 ; C17H15N3O nécessite C 73, 6 ; H 5, 5 ; N 15, 1 % Exemple 8
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Maléate de l,
2, 3,yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one.
On ajoute une solution de 3, 50 g de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9- méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthylène]-4H-carbazole-4-one dans 85 ml de DMF et 50 ml d'éthanol à une suspension préalablement réduite de 3, 4 g d'oxyde de palladium à 10 % sur du charbon dans 50 ml d'ethanol et on hydrogène à la température ordinaire et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que la fixation cesse (270 ml). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On adsorbe le résidu dans 170 ml de méthanol sur de la silice pour CCC et on applique à une colonne de FCC. Une elution avec un gradient du système A (967/30/3 912/80/8) fournit la base libre du composé du titre sous forme d'un solide (2, 32 g).
On traite une portion de
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500 mg de ce solide dans 15 ml d'éthanol chaud avec une solution chaude de 224 mg d'acide maléique dans 2 ml d'ethanol et, par refroidissement, on recueille le précipité pour obtenir 415 mg du composé du titre, p.f. 130,5-137 C, CCM (système A 200/10/1) Rf : 0, 30.
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Analyse trouvée : C ; C18HlgN3O. C 63, H 5, N 10, Titrage de l'eau : 1, p/p H20 = mol.
H-RMN (D6-DMSO) s 1, 2, 7, Exemple 9 Maléate de 1, 63, 2 ; H 5, 5 ; N 9, 7méthyll-4H-carbazole-4-one.
On hydrogène à la température ordinaire et à la pression atmosphérique une solution de 5, 2 g de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthylène]-4H-carbazole-4-one dans 100 ml d'ethanol sur une suspension agitée préalablement réduite de 1, 0 g d'un catalyseur constitue d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon (pÅate aqueuse à 50 %) dans 30 ml d'ethanol pendant 4, 5 heures. On filtre ensuite le mélange et on évapore pour obtenir environ 5 g d'une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (100/10/1) pour obtenir 3, 96 g de la base libre du composé
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du titre sous forme d'une huile. On dissout un échantillon de 400 mg dans 4 ml d'ethanol et on traite avec une solution de 170 mg d'acide maléique dans 1, ml d'ethanol.
On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther anhydre (5 x 25 ml) pour obtenir 555 mg d'un solide. On dissout environ 500 mg de ce solide dans 5 ml de méthanol chaud et on ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle.
On concentre la solution à un volume de 10 ml et on laisse refroidir. Après une heure, on recueille le solide précipité pour obtenir 314 mg du composé du titre, p. f. 160-162'C.
Titrage de l'eau : 0, 36 % p/p = 0, 06 mol d'H20.
Analyse trouvée : C 63,3 ; H 5, 3 ; N 10, 2 ; C17H17N3O.C4H4O4.0,06 H2O nécessite C 63, 6 ; H 5, 4 ; N 10, 6 \ Exemple 10 Maleat de 7-fluoro-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1H-
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imidazole-4-yl) m6thyl1-4H-carbazole-4-one.
On hydrogene à la température ordinaire et à la pression atmosphérique, sur 300 g d'oxyde de palladium a 10 % sur charbon (pite aqueuse à 50 %) préalablement réduit pendant 2 heures, une
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solution de 315 mg de 7-fluoro-1, [ dans 25 ml d'ethanol. On filtre le mélange et on évapore pour obtenir une mousse que l'on purifie par CEC en éluant avec le Systeme A (912/80/8) pour obtenir 230 mg de la base libre du composé du titre sous forme d'un solide. On dissout dans 30 ml d'ethanol chaud et on traite avec une solution de 85 mg d'acide maléique dans 3 ml d'ethanol chaud. On évapore la solution obtenue et on triture l'huile résiduelle avec 40 ml d'ether pour obtenir 210 mg d'une poudre.
On la combine avec les liqueurs mères, on evapore, on traite avec 25 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On évapore les extraits organiques combinés et seches pour obtenir un solide que l'on dissout dans 20 ml d'ethanol chaud et on dilue avec une solution de 86 mg d'acide maléique dans 3 ml d'ethanol. On évapore la solution et on cristallise le solide résiduel dans 5 ml d'ethanol pour obtenir 202 mg du composé du titre, p. f. 153-156'C.
EMI36.2
Analyse trouvee : C CHFNO. O C 61, ; H 5, ; N 9, Exemple 11 1.
61, 6yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one.
On hydrogène à la température ordinaire et à la pression atmosphérique, sur une suspension agitee de 100 mg de catalyseur constitué d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon (pate aqueuse à 50 %) dans 5 ml d'ethanol absolu, une solution de 200 mg de (E)-1,2,3,9-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1H-imidazole- 4-yl) méthylène]-4H-carbazole-4-one dans 15 ml d'ethanol absolu. On filtre le melange et on évapore pour obtenir environ 200 mg d'une mousse que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (200/10/1) pour obtenir 154 mg de compose du titre sous forme d'un solide, p.f. 227-229 C, CCM (système A 200/10/1) Rf : 0, 26.
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Exemple 12 Maléate de 6, 4-Yl)
7, 8, 9-tétrahydro-5-méthyl-9-r (5-méthyl-lH-imidazole-On hydrogène a la température ordinaire et A la pression atmosphérique, sur 100 mg d'oxyde de palladium z 10 % sur charbon pendant environ 5 heures, une solution de 0, 4 g de (E)-et (Z)-6,7,8,9-tétrahydro-5-méthyl-9-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl) méthlène]cyclohept[b]indole-10(5H)-one dans 250 ml d'ethanol. On sépare le catalyseur par filtration et on lave à nouveau avec 100 ml d'ethanol. On combine les filtrats et on évapore pour laisser 0, 4 g d'une gomme que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (200/8/1) pour obtenir 0, 32 g d'une huile.
On la dissout dans 15 ml d'ethanol absolu et on traite avec une solution de 120 mg d'acide maléique dans 5 ml d'ethanol. On concentre la solution obtenue à environ 5 ml et on dilue avec 5 ml d'éther anhydre pour précipiter 0, 41 g de composé du titre, p. f. 160-162. C.
Analyse trouvée : C 64, 9 ; H 6, 0 ; N 9, 8 ;
EMI37.2
CHNO. O C 65, ; H 6, ; N 9, %
CExemple 13 Maléate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(1H-imidazole-4-yl) méthyl] -4H-carbazole-4-one.
On hydrogène à la pression atmosphérique et à la temperature
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ordinaire, sur 130 mg d'un catalyseur constitue de charbon palladié à 10 % (pÅate aqueuse à 50 %), une solution de 1, de 1, carbazole-4-one dans 100 ml d'ethanol. Après environ 30 minutes, il se forme un précipité et on ajoute environ 30 ml de THF pour redissoudre le précipité. On agite le melange pendant encore 4 heures, puis on filtre. On traite le filtrat avec 569 mg d'acide maléique et on évapore la solution obtenue pour produire un solide que l'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'ethyle pour obtenir 1, 35 g de composé du titre, p. f. 175-177'C.
Analyse trouvee : C 64, 2 ; H 5, 5 ; N 10, 6 ;
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CHjNO. O C 63, ; H 5, ; N 10, Exemple 14 Maléate du 1, zOle-4-Yl)
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On ajoute goutte A goutte une solution de 500 mg de l'intermediaire 7 dans 3 ml de DMF à une suspension agitée de 53 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 52 % dans l'huile) dans 1 ml de DMF anhydre sous azote. Après 20 minutes, on ajoute 0, 11 ml de chlorure de dimethylcarbamyle et on agite le melange pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait la suspension avec du dichloromethan (3 x 25 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir environ 800 mg d'une huile que l'on dissout dans un melange de 10 ml de THF, 10 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau et que l'on chauffe à reflux pendant 1, 5 heure. On verse le mélange dans 60 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). On évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir environ 800 mg d'une huile que l'on purifie par CEC en fluant avec le Systeme A (200/10/1) pour obtenir 188 mg d'une mousse.
On dissout celle-ci dans 3 ml d'ethanol et on traite avec une solution de 64 mg d'acide maléfique dans 0, 5 ml d'ethanol. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther anhydre (5 x 5 ml) pour obtenir 195 mg de compose du titre, p. f. 157-158'C.
Analyse trouvée : C 61, 4 ; H 5, 7 ; N 11, 8 ; C20H22N4O2.C4H4O4 nécessite C 61, 8 ; H 5, 6 ; N 12, 0 %
On prépare les exemples 15 et 16 de la même façon que l'exemple 14.
Exemple 15
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Mal6ate de 1, méthyll-9-
On fait réagir 500 mg de l'intermbdiaire 7 avec 0, 15 ml de chlorure de benzknesulfonyle pour obtenir 215 mg de compose du titre, p. f. 154-156. C.
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Analyse trouvée : C 60, ; H 4, ; N 7, CHMS. O C 60, H 4, 7 N 7, 9 %.
Exemple 16 Maleat du 1,
3méthyl]-4-oxo-9H-carbazole-9-acétate de méthyle.
On fait réagir 500 mg de l'intermédiaire 7 avec 0, 09 ml de chloroformiate de methyle pour obtenir 155 mg de composé du titre,
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p. f. 167-168'C.
Analyse trouvée : C 60, 8 ; H 5, 0 ; N 9, 1 ; C19H19N303. C4H404 nécessite C 60, 9 ; H 5, 1 i N 9, 3 %.
Exemple 17 Maléate de 1, 2, 3, 9-tétrahvdro-3-f (5-méthyl-lH-imidazole-4-vl)
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méthyll-9- On ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de l'intermédiaire 7 dans 10 ml de DMF anhydre à une suspension agitée de 36 mg d'hydrure de sodium (dispersion a 73 % dans l'huile) dans du DMF anhydre sous azote et on agite la suspension obtenue à la temperature ordinaire pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution de 121 mg de bromure d'allyle dans 1 ml de DMF anhydre et on agite la solution obtenue a la température ordinaire pendant
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1 heure. On verse ensuite le melange réactionnel dans 500 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane (4 x 100 ml).
On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (3 x 250 ml), on seche et on concentre pour obtenir une huile que l'on dissout dans un mélange de 5 ml de THF, 5 ml d'eau et 5 ml d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 1, 5 heure. Après refroidissement, on alcalinise la solution avec une solution 2 N de carbonate de sodium puis on extrait avec du dichloromethan (2 x 50 ml). On concentre les extraits organiques combinés et seches pour obtenir une huile que l'on purlfie par CEC en éluant avec le système A (150/8/1) pour obtenir 151 mg de la base libre du compose du titre sous forme d'un solide. On dissout ce dernier dans 20 ml de méthanol anhydre, on ajoute 55 mg d'acide maléique et on chauffe la solution obtenue au bain-marie bouillant pendant 10 minutes.
On refroidit ensuite la solution et on ajoute 10 ml d'éther pour précipiter 174 mg de composé du titre, p. f. 194-196'C.
Analyse trouvée : C 65,7 ; H 6,0 ; N 9,3 : C20H21N3O.C4H4O4 nécessite C 66,1 ; H 5, 8 ; N 9, 65 %.
Exemple 18
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Maléate de 1, méthvll-9-
On ajoute une solution de 750 mg de l'intermédiaire 7 dans 30 ml de DMF anhydre à une suspension agitée de 50 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 73 % dans l'huile) dans 5 ml de DMF anhydre
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sous azote et on agite le mélange obtenu A la température ordinaire pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 223 mg de bromocyclopentane dans 5 ml de DMF anhydre et on agite la solution obtenue à la température ordinaire sous azote pendant 8 heures, puis à 100-110'C pendant encore 18 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et on extrait la suspension
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obtenue avec du dichlorométhane (3 x 100 ml).
On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2 x 500 ml), on sèche et on concentre pour obtenir une huile que l'on adsorbe sur silice pour CEC. L'elution selon une technique CEC avec le système A (100/8/1) fournit 77 mg de la base libre du composé du titre sous forme d'une huile. On la dissout dans 10 ml de méthanol anhydre, on ajoute 26 mg d'acide maléfique et on chauffe la solution obtenue au bain-marie bouillant pendant 10 minutes. On refroidit la solution et on ajoute 10 ml d'éther pour précipiter 82 mg de composé du titre, p. f.
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194-196'C, CCH (système A 100/8/1) Rf : 0, Exemple 19 Maleat de 1, méthyll-4H-carbazole-4-one.
On traite 600 mg de maleate de l, 3-[ avec 70 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec du dichloromethane (3 x 25 ml). On évapore les extraits organiques combines et seches pour obtenir 483 mg d'une mousse que l'on dissout dans 25 ml de DMF anhydre à 5*C et que l'on traite avec 59 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 73 % dans l'huile). On agite le melange à 5 C pendant 20 minutes puis on traite avec 0, 95 ml d'iodure de méthyle. On agite la solution pendant encore 1 heure et on traite avec 10 ml de bicarbonate de sodium aqueux a 8 \. On dilue la suspension avec 120 ml d'eau et on extrait avec du dichloromethan (3 x 40 ml). On évapore les extraits organiques combinés et seches pour obtenir 641 mg d'un solide que l'on purifie par CEC.
L'elution avec un gradient du systeme A (100/3/0, 3 100/10/1) fournit 432 mg d'une cire que l'on purifie par chromatographie liquide haute performance (CLHP) (colonne Spherisorb 5 sw ; 25 cm x 20 mm) en éluant avec un melange 200/80/15/1 de chloroforme/hexane/méthanol/eau à
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20 maléique obtenir 110 mg d'une huile comme premier composant élue révélé en lumière ultraviolette. On evapore Åa sec une solution de cette huile et 44 mg d'acide 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(1-méthyl-1H-midazole-4-yl) dans 15 ml d'ethanol pour obtenir 154 mg du composé du titre. sous forme d'un solide, i p. f. 138-141'C, CCM (système A 100/10/1) Rf : 0, 4.
Exemple 20 Maléate de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3[(1-méthyl-1H-imidazole-4-yl) méthyl] -4H-carbazole-4-one.
La poursuite de l'elution de la colonne de CLHP de l'exemple 19 fournit 50 mg d'un solide. On évapore à sec une solution de ce solide et 20 mg d'acide maléfique dans 10 ml d'ethanol pour obtenir 70 mg du composé du titre, p. f. 122-125'C, CCM (systeme A 100/10/1) Rf : 0, 4.
Exemple 21 Maléate de 1,2,3,9-tétrahydro-6-hydroxy-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1Himidazole-4-yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one.
On ajoute goutte à goutte 1, 4 ml de tribromure de bore (1 M dans le dichloromethane) à une solution agitée froide (O'C) de
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150 mg de 1, imidazole-4-yl) dans 15 ml de dichloro-
2, 3, 9-tétrahydro-6-méthoxy-9-méthyl-3-[ (5-méthyl-1H-méthane anhydre sous azote. Après 1 heure, on ajoute 10 ml de méthanol et on évapore la solution. On purifie le residu par CEC en éluant avec le système A (100/10/1) pour obtenir 83 mg d'un solide que l'on dissout dans l'éthanol (environ 20 ml) et que l'on traite avec une solution de 32 mg d'acide maléique dans environ 2 ml d'ethanol-On chasse le solvant sous vide et on triture le residu avec de l'éther anhydre (3 x 25 ml) pour obtenir 90 mg du composé du titre, p.f. 197-199 C. CCM (système A 100/10/1) Rf : 0, 33.
Exemple 22
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Maleat et hemimalate de 3, imidazole--vl) On ajoute goutte goutte une solution de 6 ml de diiso- propylamidure de lithium (1, 5 M dans le cyclohexane) à une suspension agitée froide (-70. C) de 1, 5 g de 3, 4-dihydro-4-méthyl- cyclopent[b]indole-1-(2H)-one dans 90 ml de THF anhydre sous azote.
On agite la solution obtenue à -70'C pendant 15 minutes et à 20 C
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pendant 30 minutes. On refroidit A nouveau la solution à et on -fhy traite avec 3, de 4- -70'Cimidazole. On agite le mélange arc pendant 2 heures puis A 20 C pendant 2 heures et on arrete la réaction avec 30 ml d'acide ascétique et 30 ml d'eau. On laisse reposer le mélange obtenu pendant 1 nuit puis on chauffe au baih-marie bouillant pendant 1 heure, on refroidit et on soumet à un partage entre 200 ml d'acetate d'éthyle (que l'on rejette) et de l'acide chlorhydrique 2 N (2 x 100 ml). On alcalinise la couche aqueuse acide (à pH 9) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'ethanol (20/1 ; 3 x 150 ml).
On évapore les extraits organiques combines séchés pour laisser une mousse (environ 2 g) que l'on purifie par CEC en eluat avec le système A (150/8/1) pour obtenir 0, 72 g d'un solide que l'on triture avec 5 ml d'éthanol absolu. On dissout 0, 45 g de ce solide dans 20 ml d'ethanol absolu chaud et on
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traite avec une solution de 187 mg d'acide maléique dans 5 ml d'ethanol. On concentre la solution obtenue à environ 5 ml et on dilue avec 10 ml d'éther anhydre pour précipiter 0, 6 g d'un solide que l'on recristallise dans un mélange de 15 ml d'acétate
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d'ethyle/methanol (15/1) pour obtenir 0, du composé du titre sous forme de l'hémimaléate, p.
Titrage de l'eau : 0, % p/p = mole H20, Analyse trouvée : C 67, ; N 12, CI7HI7N30. C 67, ; H 5, N 12, On obtient également une seconde récolte du composé du titre (maléate neutre ; 0, g), p. A 75/8/1)
2 gRf : 0, 26. Exemple 23
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Maléate de 6-fluoro-l, imidazole-4-yl) On agite sous azote pendant 18 heures une solution de 1, de 3-méthoxy-6-[
2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-f (5-methyl-lH-méthyl]-2-cyclohexène-1-one dans un mélange de 15 ml d'eau et 2, 7 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute 378 mg de 1-méthyl-1-(4-fluorophenyl) hydrazine et on agite la suspension à reflux sous azote pendant 2 heures. On verse le mélange refroidi dans 60 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec de l'acetate
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d'éthyle (2 x 50 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir environ 1, 2 g d'une huile que l'on purifie par CCC en éluant avec le Systeme A (923/70/7) pour obtenir 240 mg de la base libre du composé du titre sous forme d'une poudre. On la dissout dans 15 ml d'ethanol chaud, on ajoute une solution de 99 mg d'acide maléique dans 2 ml d'ethanol chaud et on évapore la solution obtenue. On cristallise le résidu solide dans 6 ml d'ethanol pour obtenir 175 mg de compose du titre, p. f. 148-150'C.
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Titrage de l'eau : 2, % p/p = mole H20.
Analyse trouvée : C 60, ; H 5, ; N 9, C18H1SFN30. ; H 5, ; N 9, Exemple 24 Maléate de 1, 17méthyll-4H-carbazole-4-one.
D'une facon semblable à celle décrite dans l'exemple 23, on fait réagir 1, 14 g de 3-méthoxy-6-[(5-méthyl-1(triphénylméthyl)-
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1H-imidazole-4-yl) avec 350 mg de 1-méthyl-1- La purification par CCC avec méthyl]-2-cyclohexène-1-oneelution avec le système A (934/60/6) fournit 350 mg de la base libre du compose du titre sous forme d'un solide. La formation du maléate fournit 205 mg du composé du titre, p. f. 150-152'C.
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Analyse trouvée : C 64, H 5, N 9, ; CgHNO. O C 65, ; H 6, 0 ; N Exemple 25 Maléate de 1, méthyll-9- On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 240 mg de 1,
8 ;4-yl)méthyl]-9(phénylméthyl)-4H-carbazole-4-one dans un melange de 7 ml d'acide acetique, 7 ml d'eau et 7 ml de THF. On verse le mélange dans 40 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). On évapore les extraits organiques combines et séchés pour obtenir 256 mg d'un solide que l'on purifie par CCC en éluant avec le Systeme A (200/10/1) pour obtenir 99 mg d'un solide. On dissout celui-ci dans 3 ml d'ethanol et on traite avec une solution de 33 mg d'acide maléique dans 1 ml d'ethanol.
On chasse le solvant sous vide et on
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triture le residu avec de l'ether anhydre pour obtenir 128 mg du composé du titre, p.f. 142.-144 C.
Titrage de l'eau : 0, 27 % p/p = 0, 07 mole H20.
Analyse trouvée : C 68, 7 ; H 5, 6 ; N 8, 5 ; C24H23N3O.C4H4O4.0,07 H2O nécessite C 69, 1 ; H 5, 6 ; N 8, 6 %.
On prepare les exemples 26 et 27 de la même façon que l'exemple 25 ä partir de l'intermédiaire protégé approprié.
Exemple 26
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Maléate de 9- 1H-imidazole-4-yl) La déprotection de 255 mg de 1, (cyclopentylméthyl)-3- (cyclopentYlméthyl)-1, 2, 3, 9-tétrahvdro-3-r (5-méthyr-4-yl]méthyl-4H-carbazole-4-one fournit 127 mg de la base libre du composé du titre. La formation du maléate fournit 144 mg de composé du titre, p.f. 178-180 C.
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Titrage de l'eau : 0, p/p = mole H, Analyse trouvée : C 67, 3 ; H 6, 2 ; N 8, 9 ; C23H27N3O.C4H4O4.0,1 H2O nécessite C 67, 7 ; H 6, 6 ; N 8, 8 %.
Exemple 27
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Maléate de l, méthyll-9- La déprotection de 90 mg de 1, 1- carbazole-4-one et la purification par CEC fournissent 30 mg de la base libre du composé du titre. La formation du maleat fournit 40 mg de composé du titre, p.
Titrage de l'eau : 1, p/p = mole H20.
Analyse trouvée : C 65, 0 ; H 5,4 ; N 9,1 ; C20H19N3O. C4H4O4.0,34H2O.0,125C2H5OH nécessite : C 65, 4 ; H 5, 5 ; N 9, 4 % Exemple 28
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Méthanesulfonate de la (E)-1, IH-imidazole-4-yl)
On ajoute goutte à goutte en 15 minutes A-5*C sous azote 57, 3 ml de diisopropylamidure de lithium (dérivant du n-butyllithium, 1, 55 M dans l'hexane) et 11, 64 ml de diisopropylamine dans 45 ml de THF à une suspension agitée de 15 g de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-
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9-méthyl-4H-carbazole-4-one dans 510 ml de THF. Après 45 minutes, on ajoute 26, 5 g de l'intermédiaire 2 en une seule portion et on agite la solution obtenue entre-5 et +5*C pendant 1, 75 heure. On traite la solution avec de l'acide acétique en-dessous de 20'C et on agite pendant 1 heure.
On ajoute 34 ml d'acide méthanesulfonique et on agite le mélange en le chauffant à reflux pendant 16 heures. On refroidit la suspension à 5. C, on agite en dessous de 5'C pendant 1 heure et on sépare le solide par filtration. On lave le produit avec du THF (2 x 50 ml) et on seche sous vide A 50'C pour obtenir 28, 5 g d'un solide que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 17 g du composé du titre, p. f. 264, 5-267'C.
Analyse trouvée : C 54, 5 ; H 5, 3 ; N 9,75; C18HlNN3. 1, 4 CH S nécessite C 54, 7 ; H 5, 35 ; N 9, 9 %.
Exemple 29 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]- 4H-carbazole-4-one.
On hydrogène à la température ordinaire et à la pression atmosphérique, sur une suspension de 1 g (pâte aqueuse) d'un catalyseur préréduit constitue d'oxyde de palladium A 10 % sur charbon dans 10 ml de méthanol, une solution de 10 g de méthanesulfonate de (E)-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(5-méthyl-1Himidazol-4-yl)méthylène]-4H-carbazole-4-one dans 150 ml de méthanol et 3, 6 ml de triethylamine. On filtre ensuite le mélange, on concentre à environ 100 ml et on chauffe à reflux. On ajoute 50 ml d'eau et on refroidit la solution à 0 C. On sépare par filtration le solide obtenu, on lave avec environ 50 ml d'eau et on seche sous vide à 50'C pour obtenir 3, 80 g du composé du titre. La 1H-RMN et la CCM de cette matière concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 30 Chlorhydrate monohydrat6 de la 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(5-méthyl-1Himidazole-4-yl) méthyl]-9-méthyl-4H-carbazole-4-one.
On chauffe à ébullition une suspension de 20 g de 1, 2, 3, 9-
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tétrahydro-3-[ carbazole-4-one dans 200 ml d'ADI et on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On laisse la solution obtenue refroidir à 20 C, on agite la suspension formée pendant 1 heure puis on refroidit à
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4 C pendant 2 heures. On sépare le produit par filtration et on sèche sous vide à 55. C pour obtenir 20, 8 g de composé du titre, p.f.290 C (décomposition).
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Analyse trouvee : C 62, ; H 6, ; N 12, ; Cl 9, CHNO. O C 62, H 6, ; N 12, ; Cl 10, Exemple 31 (+)-1, méthvll-4H-carbazole-4-one.
On traite une solution de 500 mg de (t) 9-méthyl-3- dans 30 ml de méthanol chaud avec une solution de 690 mg d'acide (+)-2,3-bis[[(4-méthylphényl)carbonyl]oxy]butanedioique dans 10 ml de méthanol et on laisse la solution reposer à OC pendant 3 jours.
On filtre ensuite pour laisser un solide que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 195 mg du sel désiré, p. f. 146-14S. C. On met en suspension une portion (186 mg) de ce sel dans 10 ml d'eau et on ajoute une solution de carbonate de potassium (1 g dans 15 ml d'eau), et on extrait le mélange avec du dichlorométhane (2 x 40 ml). On évapore sous vide les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir 79, 2 mg du composé du titre sous forme d'un
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solide, p. = 0, D 3 Exemple 32 (-)-1,2,3,9-tétrahydro-9-ométhyl-3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl) methyl1-4H-carbazole-4-one.
On traite une solution de 500 mg de (¯)-1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-4H-carbazole-4-one dans 30 ml de méthanol chaud avec une solution de 690 mg d'acide (-)-2,3-bis-[[(4-méthylphényl)carbonyl]oxy]butanedioîque dans 10 ml de méthanol et on laisse la solution reposer à O'C pendant 3 jours.
On filtre ensuite pour laisser un solide que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 162 mg du sel désiré, p. f. 147-149'C. On le met en suspension dans 15 ml d'eau et on ajoute une solution de carbonate de potassium (1 g dans 10 ml d'eau), et on extrait le mélange avec du dichlorométhane (2 x 30 ml). On évapore sous vide les extraits organiques combines et seches pour obtenir 72, 5 mg du composé du titre sous forme d'un solide, p. f. 230-232"C,
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[a] = 0, I (XID 3 =-48, 4' (cExemple 33 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl- 4H-carbazole-4-one.
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On ajoute goutte à goutte une solution de 190 mg de l'intermédiaire 7 dans 1 ml de DMF anhydre à une suspension agitée de 20 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 52 % dans l'huile) dans 0, 4 ml de DMF anhydre sous azote. Après 15 minutes, on ajoute 0, 027 ml d'iodomethane et on agite le mélange pendant 1, 5 heure. On ajoute 20 ml d'eau et on extrait la suspension avec du dichloromethane (3 x 10 ml). On évapore les extraits organiques Combines et séchés pour obtenir environ 300 mg d'une huile que l'on dissout dans un mélange de 4 ml de THF, 4 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau et que l'on chauffe à reflux pendant 1, 5 heure. On verse le mélange dans 20 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 10 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir environ 255 mg d'un semi-solide que l'on purifie par CCC en éluant avec le système A (200/10/1) pour obtenir 7 mg du composé du titre. La 1H-RMN et la CCM de cette matigere concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 34 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl- 4H-carbazole-4-one.
* On ajoute goutte à goutte 2, 07 ml de n-butyllithium (1, 45 M dans l'hexane) à une solution agitée froide (-70 c) de 0, 42 ml de diisopropylamine dans 20 ml de THF anhydre sous azote. On laisse la solution revenir à O'C en 30 minutes, on refroidit à -70'C et on l'ajoute à une solution agitée froide (-70'C) de 500 mg de 1, 2, 3, 9tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazole-4-one dans 10 ml de THF anhydre sous azote. On ajoute 0, 44 ml d'hexaméthylphosphoramide et on laisse le mélange revenir à O'C en 1 heure. On refroidit la solution à - 70. C, on ajoute une suspension de 936 mg de 4-(chlorométhyl)-5méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole dans 15 ml de THF anhydre et on laisse le mélange revenir à environ 20'C en 2, 5 heures.
On agite pendant encore 18 heures, on verse dans 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8 % et on extrait avec du dichlorométhane
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(3 x 50 ml). On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir un semi-solide que l'on traite avec un melange de 10 ml d'acide acétique, 10 ml d'eau et 10 ml de THF, et que l'on chauffe à reflux pendant 1, 5 heure. On verse la solution dans 100 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 50 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir environ 1, 8 g d'un solide que l'on purifie par CCC en éluant avec le système A (200/10/1) pour obtenir 17 mg de composé du titre. La 1H-RMN et la CCM de cette mati6re concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 35 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl- 4H-carbazole-4-one.
On soumet 37 mg de maléate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-[(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-4H-carbazole à un partage entre 10 ml de bicarbonate de sodium 2 N et du chloroforme (3 x 15 ml). On évapore les couches organiques combinées et séchées pour obtenir 26 mg de la base libre que l'on dissout dans 4 ml de THF aqueux à 10 % à -10. C sous azote. A cette solution agitée, on ajoute goutte à goutte une solution de 49 mg de 2, 3-dichloro-5, 6- dicyano-1, 4-benzoquinone dans 1, 6 ml de THF anhydre et on laisse le melange réactionnel se rechauffer A O'C en 3 heures.
On évapore la solution sous vide et on purifie par CEC en éluant avec le Systeme A (94, 5/5/0, 5) pour obtenir 10 mg du composé du titre sous forme d'un solide. La 1H-RMN et la CCM de cette matière concordent avec celles obtenues pour le produit de l'exemple 8.
Exemple 36 1,2,3,9-tétrahydro-9-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-9-méthyl- 4H-carbazole-4-one.
On traite 203 mg de 3-méthoxy-6-[(5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-2-cyclohexène-1-one avec un mélange de 5 ml d'eau et 0, 45 ml d'acide chlorhydrique 2 N, et on agite la solution obtenue à la température ordinaire sous azote pendant 18 heures. On ajoute goutte à goutte 0, 05 ml de 1-methyl-l- phénylhydrazine et on poursuit l'agitation pendant 7 heures. On rajoute 0, 05 ml de 1-methyl-l-phenylhydrazine et on poursuit l'agitation à la temperature ordinaire pendant 5 jours. On verse la
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suspension dans 10 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 8 % et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 15 ml).
On évapore les extraits organiques combines et seches pour obtenir environ 240 mg d'une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (189/10/1) pour obtenir 55 mg d'un solide. On chauffe une portion (40 mg) de ce solide à 85'C avec 450 mg de chlorure de zinc fondu dans 3 ml d'acide acétique glacial pendant 5 heures. On refroidit le mélange, on le verse dans 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 15 ml). On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir environ 20 mg d'une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système A (89/10/1) pour obtenir 5 mg du compose du titre. La 1H-RMN et la CCM
EMI49.1
de cette matière concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 37 1.
4H-carbazole-4-one.
On chauffe a 100-110. C pendant 8 heures une solution de
EMI49.2
268 mg de l, méthyl) dans un melange de 5 ml d'acide acétique glacial, 5 ml de THF et 5 ml d'eau. Apres refroidissement, on ajoute 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N et on extrait la suspension obtenue avec du dichlorométhane (2 x 50 ml). On concentre les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir une mousse que l'on purifie par CEC en fluant avec le Systeme A (100/8/1) pour obtenir 114 mg de composé du titre sous forme d'un solide. La 1H-RMN et la CCM de cette matière concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 38 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl- 4H-carbazole-4-one.
On chauffe A 100-110. C pendant 8 heures une solution de
EMI49.3
N, - dans 30 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 5 ml d'éthanol absolu. On effectue le traitement ultérieur et la CEC comme decrit dans l'exemple 32 pour obtenir 261 mg de composé du titre sous forme d'un solide. La 1H-RMN
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et la CCM de cette matière concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 39 1,2,3,9-tétrahydro-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-9-méthyl- 4H-carbazole-4-one.
On agite Åa 20'C pendant 30 minutes une solution de 0. 2 9 des produits constituant l'intermédiaire 16 dans 3 ml d'acide bromhydrique à 49 %. On chauffe ensuite le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes et on porte doucement à reflux (à environ 150'C) pendant 1, 5 heure. On dilue le melange avec 20 ml d'eau et on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml ; que l'on rejette). On alcalinise la phase aqueuse acide CA pH 9) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20/1 d'acétate d'éthyleféthanol (2 x 30 ml).
On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour laisser un solide que l'on triture avec 5 ml d'éther anhydre pour obtenir 0, 09 g du compose du titre sous forme d'un solide. La H-RMN et la CCH de cette matiere concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Exemple 40 1,2,3,9-tétrahydro-3- [(5-méthyl-1H-imidazole-4-yl)méthyl]-9-méthyl- 4H-carbazole-4-one.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 heure une solution de 0, 5 g des produits constituant l'intermédiaire 17 dans un mélange de 20 ml d'ethanol absolu et 10 ml d'acide chlorhydrique 2 M. On concentre la solution obtenue sous vide à environ 20 ml, on dilue avec 40 ml d'eau et on lave avec de l'acetate d'éthyle (2 x 40 ml ; que l'on rejette). On alcalinise la couche aqueuse acide (A pH 9) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20/1 d'acétate d'éthyle/ethanol (2 x 50 ml). On évapore les extraits organiques combinés et séchés pour obtenir 0, 34 g du compose du titre sous forme d'un solide. La H-RMN et la CCM de cette matière concordent avec celles du produit de l'exemple 8.
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant la 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (5-méthyl-lH-imidazole-4-yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one comme ingrédient actif. Les sels physiologiquement acceptables et/ou les solvates de ce composé et
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d'autres composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs solvates peuvent être présentés de façon semblable.
COMPRIMES POUR L'ADMINISTRATION ORALE
On peut préparer les comprimés selon des procédés habituels, tels que la compression directe ou la granulation humide.
Les comprimes peuvent être enrobes d'une pellicule de matières filmogènes appropriées telles que l'hydroxypropylméthyl- cellulose selon des techniques semblables. Sinon, les comprimés peuvent etre dragéifiés.
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<tb>
<tb>
Compression <SEP> directe
<tb> Comprime <SEP> mg/comprime
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP>
<tb> Hydrogénophosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> BP* <SEP> 87, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> NF <SEP> 1, <SEP> 80 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP>
<tb> Poids <SEP> à <SEP> la <SEP> compression <SEP> 90, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
* de qualité convenant à la compression directe.
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0, 250 mm, on mélange avec l'hydrogeno- phosphate de calcium, le croscarmellose sodique et le stéarate de magnésium. On presse le mélange obtenu en comprimés avec une machine à comprimés Manesty F3 munie de poincons plats de 5, 5 mm à bord biseauté.
EMI51.2
<tb>
<tb>
Comprimé <SEP> sublingual <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Sucre <SEP> compressible <SEP> NF <SEP> 64, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Poids <SEP> à <SEP> la <SEP> compression <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
On fait passer l'ingredient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime avec des poinçons appropriés. On peut, pour préparer des comprimés contenant d'autres quantités d'ingredient actif, modifier soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients, soit le poids A la compression et utiliser les poinçons appropries.
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<tb>
<tb>
Granulation <SEP> humide
<tb> Comprime <SEP> classique <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingredient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> BP <SEP> 153, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> BP <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> prégélatinisé <SEP> BP <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> BP <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Poids A la compression 200, 0
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis approprie et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de mais prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On presse ensuite les granules en comprimés avec des poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés contenant d'autres quantités de l'ingredient actif en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.
EMI52.2
<tb>
<tb>
Comprimé <SEP> sublingual <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Mannitol <SEP> BP <SEP> 58, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Poids <SEP> à <SEP> la <SEP> compression <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le mannitol et lthydroxypropylmethyl- cellulose. On ajoute des volumes appropries d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on façonne en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
On peut préparer des comprimes contenant d'autres quantités d'ingredient actif par modification du rapport de l'ingrédient actif au mannitol ou le poids à la compression et avec des poinçons appropriés.
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<tb>
<tb> CAPSULES <SEP> mg/capsule
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0,5
<tb> Amidon <SEP> 1 <SEP> 500* <SEP> 98,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Charge <SEP> 100, <SEP> 0
<tb>
* une forme d'amidon directement compressible.
On tamise l'ingredient actif et on le mélange avec les excipients. On introduit le mélange dans des capsules dures n'2 de gélatine en utilisant un mécanisme approprié. On peut, pour préparer d'autres doses, modifier le poids de la charge et au besoin la taille de la capsule.
SIROPS Il peut s'agir d'une présentation contenant ou non du saccharose
EMI53.2
<tb>
<tb> A. <SEP> Sirop <SEP> au <SEP> saccharose <SEP> mcr/dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Saccharose <SEP> BP <SEP> 2 <SEP> 750, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Glycérine <SEP> BP <SEP> 500, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Tampon)
<tb> Arôme) <SEP> à <SEP> 1a <SEP>
<tb> Colorant <SEP> demande
<tb> Conservateur)
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> BP <SEP> qsp <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'armez le colorant et le conservateur dans de l'eau et on ajoute la glycérine.
On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.
EMI53.3
<tb>
<tb>
B. <SEP> Sans <SEP> saccharose <SEP> mg/dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> USP <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (viscosité <SEP> 4 <SEP> 000)
<tb> Tampon)
<tb> Aröme) <SEP> à <SEP> la <SEP>
<tb> Colorant) <SEP> demande
<tb> Conservateur)
<tb> Edulcorant)
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> BP <SEP> qsp <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
On disperse l'hydroxypropylmethylcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la
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composition. On ajuste la solution obtenue au volume et on melange.
On clarifie le sirop par filtration.
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FORME D'ADMINISTRATION PAR INJECTION INTRAVEINEUSE
EMI54.2
<tb>
<tb> mg/mi <SEP> mg/mi
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> à <SEP> la <SEP> demande <SEP> à <SEP> la <SEP> demande
<tb> Eau <SEP> injectable <SEP> BP <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH en utilisant un acide ou un alcali pour assurer la stabilite optimale et/ou faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. Sinon, on peut utiliser des sels tampons appropriés.
On prepare la solution que l'on clarifie et on conditionne dans des ampoules de taille appropriée que l'on scelle par fusion du verre. On stérilise la forme injectable par chauffage A l'autoclave en utilisant un des cycles convenables. Sinon, la solution peut être stérilisée par filtration et conditionnée dans des ampoules stériles en conditions aseptiques. La solution peut être conditionnée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.
AEROSOL DOSE SOUS PRESSION
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<tb>
<tb> Suspension <SEP> pour <SEP> aérosol <SEP> mg/dose <SEP> Par
<tb> déli <SEP> vrée <SEP> rédpient <SEP>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> micronisé <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> oléique <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> 4, <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> Trichlorofluorométhane <SEP> BP <SEP> 23, <SEP> 64 <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> g
<tb> Dichlorodifluorométhane <SEP> BP <SEP> 61, <SEP> 25 <SEP> 14, <SEP> 70 <SEP> g
<tb>
EMI54.4
On micronise l'ingredient actif dans un broyeur Åa jet pour obtenir une granulométrie fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une temperature de 10-15'C et on mélange le médicament micronisé A la solution à l'aide d'un mélangeur a fort cisaillement.
On introduit une quantité déterminée de suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium et on sertit des valves doseuses appropriees, delivrant 85 mg de suspension, sur les récipients, puis on remplit les récipients de dichlorodifluorométhane sous pression par les valves.
<Desc/Clms Page number 55>
Solution pour aérosol
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<tb>
<tb> mg/dose <SEP> Par
<tb> délivrée <SEP> récipient
<tb> Ingredient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Ethanol <SEP> BP <SEP> 7, <SEP> 500 <SEP> 1, <SEP> 80 <SEP> g
<tb> Trichlorofluorométhane <SEP> BP <SEP> 18, <SEP> 875 <SEP> 4, <SEP> 53 <SEP> g
<tb> Dichlorodifluorom6thane <SEP> BP <SEP> 48, <SEP> 525 <SEP> 11, <SEP> 65 <SEP> g
<tb>
On peut également incorporer de l'acide oléique BP ou un agent tensio-actif approprié comme le Span 85 (trioléate de sorbitan).
On dissout l'ingrédient actif dans le l'ethanol avec l'acide oleique ou l'agent tensio-actif lorsqu'on les utilise. On introduit une quantite déterminée de la solution alcoolique dans des récipients appropriés pour aérosols, puis on introduit le trichlorofluorométhane. On sertit des valves doseuses appropriées sur les recipients et on remplit sous pression de dichlorodifluorométhane par les valves.
EMI55.2
<tb>
<tb>
Cartouches <SEP> pour <SEP> inhalation
<tb> mg/cartouche
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> (micronisé) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> BP <SEP> qsp <SEP> 25, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à jet à une granulométrie fine avant le mélange avec du lactose de qualité normale pour comprimés dans un mélangeur à forte puissance. On introduit le melange en poudre dans des capsules dures de gélatine n'3 avec une machine à encapsuler appropriée. On administre le contenu des cartouches avec un inhalateur à poudre.
SUPPOSITOIRE
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<tb>
<tb> Ingredient <SEP> actif <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Witepsol <SEP> H15* <SEP> qsp <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
*Witepsol H15 est une spécialité d'Adeps Solidus Ph. Eur.
On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on l'introduit, avec un mecanisme approprié, dans des moules pour suppositoires de 1 g.