BE1004300A6

BE1004300A6 - Geneesmiddel voor het behandelen van een droge jeukende huid.

Info

Publication number: BE1004300A6
Application number: BE8900651A
Authority: BE
Original assignee: Sollie Philippe
Priority date: 1989-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1992-10-27
Also published as: NL9101053A

Abstract

Geneesmidel voor het behandelen van een droge jeukende huid, zoals van geheelde brandwanden, welke minstens een atoxische olieachtig of lipofiel bestanddeel bevat dat toelaat op de te behandelen huid een in hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die nagenoeg ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, maar wel zuurstof- en waterdampdoorlatend is, waarbij dit bestanddeel nagenoeg structuuranaloog is met lipiden die resideren op de oppervlakte van een gezonde huid. Vermengd met water geeft dit een film die een nabootsing is van het mengsel van de oppervlakkige huidlipiden met zweet. Overwacht werd er vastgesteld dat de eerstgenoemde lipofiele film jeukstillende en anti-hypertrofe eigenschappen heeft.

Description

"Geneesmiddel voor het behandelen van een droge jeukende huid".

De uitvinding heeft betrekking op een geneesmiddel voor uitwendig gebruik, meer bepaald voor het behandelen van een droge jeukende huid, meer bepaald van gesloten, hypertrofe, niet geinfecteerde, jeukende wonden, zoals de huid van geheelde brandwonden
Een dergelijke huid komt voor o. m. na verbranding, na plastische chirurgie en bij psoriasis patiënten, waarbij dus naast jeuk meestal een schilfering plaats heeft.

De uitvinding heeft hoofdzakelijk tot doel een geneesmiddel voor te stellen van zeer eenvoudige samenstelling, meestal zelfs zonder stoffen met bactericide werking, welke toelaat op een zeer efficiënte wijze vooral de genezing van een hypertrofe jeukende huid mogelijk te maken.

Tot dit doel bevat het geneesmiddel, volgens de uitvinding, minstens een atoxisch olieachtig of lipofiel bestanddeel dat toelaat op de te behandelen huid een in hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die nagenoeg ondoorlaatbaar is voor hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, maar wel zuurstof-en waterdampdoorlatend is, waarbij dit bestanddeel nagenoeg structuuranaloog is met de lipiden die resideren op de oppervlakte van een gezonde huid, zoals meer bepaald stratum corneum lipiden en seebum lipiden. Vermengd met water geeft dit een film die een nabootsing is van het mengsel van de oppervlakkige huidlipiden met zweet. Onverwacht werd vastgesteld dat de eerstgenoemde lipofiele film jeukstillende en anti-hypertrofe eigenschappen heeft.

Doelmatig is genoemd bestanddeel

gevormd uit minstens een vetzuurester met bijvoorkeur dermate vertakte ketens dat een film op basis van dit ester
EMI2.1
doordringbaar is voor zuurstof en waterdamp maar nagenoeg CD ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen.

Andere bijzonderheden en voordelen van de uitvinding zullen blijken uit de hierna volgende beschrijving, waarin ondermeer enkele specifieke voorbeelden van het geneesmiddel volgens de uitvinding opgegeven worden.

De huid is een levend orgaan, waarvan de hoofdfunctie is de bescherming van het inwendige lichaam tegen het uitwendig milieu. Daarnaast heeft de huid een nevenfunctie die onder andere van metabole aard is, namelijk het opnemen, metaboliseren en/of uitscheiden van stoffen.

Het epiderm vervult in de hoofdfunctie, t. t. z. de bescherming, een belangrijke rol.

Verschillende lagen van het epiderm dragen hiertoe bij. Vooreerst de seebumlaag op de huid, met daar onder een laag van dode keratineuse cellen. Tenslotte bevindt zich in het onderste deel van de hoornlaag en onmiddellijk boven het stratum granulosum een laag dode cellen die een belangrijke passieve barrière vormen tegen het binnendringen van water. Eens deze
EMI2.2
laag voorbij, kan weinig de penetratie van een produkt door het CD epiderm voorkomen.

Belangrijk is te noteren dat de normale fysiologische huidflora bijdraagt tot voornoemde functies van de huid.

De huid kan dermate beschadigd zijn dat zij haar normale functie niet of onvoldoende kan vervullen. Indien de huid geheel of gedeeltelijk open is vormt dit een gevaarlijke situatie daar toxische stoffen en bacteriën nagenoeg ongehinderd het lichaam kunnen

binnendringen.

De huid beschikt in dergelijke gevallen over een mechanisme dat zo snel mogelijk de barrière weer tracht te herstellen ; zij zal versneld dichtgroeien. Het basaal membraan, dat de huidcellen vormt zal versneld huidcellen afsplitsen. Tot de huid dicht is wordt meestal een antibacterieel produkt aangewend om het tijdelijk infectiegevaar te bestrijden.

Het probleem ontstaat wanneer de
EMI3.1
wonde dicht is. De huid blijft hypertroof, in de regel nog 0 gedurende achttien maanden. Deze hypertrofie gaat gepaard met jeuk. De dermis wordt zo abnormaal dik. Deze situatie is vergelijkbaar met een psoriasishuid, althans wat de hypertrofie en de jeuk betreft. Na ongeveer zes maand is het maximum van de hypertrofie bereikt. Gedurende de volgende twaalf maanden vermindert deze geleidelijk en verdwijnt in het geval van een hypertrofe huid, bij een keloide huid verdwijnt dit niet. Een bijkomend nadeel is dat in deze fase zogenaamd slecht of ongestructureerd collageen gevormd wordt, wat uitwendig resulteert in een al dan niet met het blote oog waarneembaar keloid of hypertroof lidteken. Laatstgenoemd mechanisme wordt ook vernoemd bij het zogenaamd verouderingsproces van de huid.

Een analoog verloop kent een huid die om een reden vreemd aan voornoemde oorzaken jeukt, en waar de patient begint te krabben. Door de krabbeweging initieert deze patient, om een tot nu toe ongekende reden, en volgens een tot nu toe ongekend mechanisme, een jeukende hypertrofie. De hypertrofie is meestal minder spectaculair dan deze die ontstaat bij nagenoeg geheelde brandwonden.

De juiste reden of het mechanisme van deze pathologie is niet gekend. Men behandelt deze

hypertrofie in de brandwondencentra meestal met een drukpak. Dit is een nauwsluitend kostuum van een poreus elastisch materiaal dat de hypertrofe (verdikte) huid als het ware terug indrukt.

Met betrekking tot jeuk is de rol van histamine zeer beperkt. Antihistaminica blijken er slechts oraal actief, en dan nog voor zover ze sederende eigenschappen bezitten. Gesedeerde patienten (slaperig) voelen de jeuk veel minder. De modernere antihistaminica, die geen sederende nevenwerking meer bezitten, zijn tegen veruit de meeste vormen van jeuk niet meer actief.

Jeuk reageert evenmin op de toediening van niet steroidale antiinflammatoire farmaca, waaruit blijkt dat jeuk en ontsteking niet dezelfde etiologie en mechanisme hebben. Ontstekingsremmende en jeukstillende (antihistaminica) geneesmiddelen hebben trouwens een totaal verschillende structuur activiteitsrelatie.

Tenslotte zijn, in tegenstelling tot het pijn-en ontstekingsproces, het mechanisme en de mediatoren van jeuk nagenoeg onopgehelderd.

Volgens de uitvinding wordt aan deze hypertrofe, jeukende huid verholpen door gebruik te maken van een geneesmiddel dat toelaat op de huid een wateronoplosbare, homogene film te vormen waar gassen, meer bepaald zuurstof, maar geen hydrofiele vloeistof kan doorheen dringen, en die bovendien een analoge oppervlaktespanning heeft aan deze van een gezonde huid. Vermengd met water geeft dit een film die een nabootsing is van het mengsel van de oppervlakkige huidlipiden met zweet. Onverwacht werd er vastgesteld dat de eerstgenoemde lipofiele film jeukstillende en anti-hypertrofe eigenschappen heeft.

Hiertoe bevat het geneesmiddel,

volgens de uitvinding, een lipofiele fase, die voornamelijk bestaat uit minstens een nagenoeg atoxisch olieachtig of lipofiel bestanddeel dat toelaat op de te behandelen huid een in hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die nagenoeg ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen, zoals water, maar wel zuurstof-en waterdampdoorlatend is, en die een analoge oppervlaktespanning vertoont aan deze van een gezonde huid, dank zij het feit dat dit lipofiel bestanddeel nagenoeg structuuranaloog is met de lipiden die resideren op de oppervlakte van ieder normale gezonde huid, zoals stratum corneum lipiden en seebum lipiden.

Dit houdt o. m. in dat het geneesmiddel, dat gevormd kan worden uit een al dan niet viskeuze vloeistof, een goede spreidingscoëfficient vertoont, zodanig dat een dunne laag van het geneesmiddel volstaat om een uniforme continue film te vormen op de huid.

Vastgesteld werd dat zeer goede resultaten verkregen werden door in het geneesmiddel, volgens de uitvinding, gebruik te maken van een lipofiel bestanddeel dat bestaat uit een vetzuurester met een dermate vertakte structuur dat enkel gassen doorheen de porien van het bij middel van het geneesmiddel gevormde film kunnen migreren, en dat de aldus gevormde film o. m. over een oppervlaktespanning beschikt die gelijkend is aan deze van de gezonde huid.

Om een film te kunnen vormen, bestaande uit een lipofiel bestanddeel, kan dit waarschijnlijk niet als een olie in water (o/w) emulsie verwerkt worden. De galenische vorm zou dan een water in olie (w/o) emulsie moeten zijn of een andere galenische vorm waarbij dan niet van een emulgator wordt gebruik gemaakt, en waarbij het lipofiel bestanddeel op een andere wijze wordt verdund (bvb. een gel).

Dit laatste kan zekere voordelen bieden wanneer het geneesmiddel wordt aangewend bij personen die een overgevoeligheid vertonen aan een of meerdere (types) emulgatoren.

In het geneesmiddel volgens de uitvinding is het lipofiel bestanddeel het actief produkt. Hoe minder andere lipofiele bestanddelen er in de samenstelling aanwezig zijn, hoe beter het lipofiel bestanddeel zijn filmeffect zal uitoefenen, en hoe nauwer de oppervlaktespanning zal aansluiten bij deze van de gezonde huid.

Rekening houdend met de hierboven uiteengezette beschouwingen kan men twee type formuleringen van het geneesmiddel volgens de uitvinding die bijzonder geschikt zijn voor het verkrijgen van het gewenste resultaat vooropstellen, die zijn als volgt : Formulering I - Dikmaker : l tot 5 %, afhankelijk van de gewenste consistentie van het geneesmiddel ;
EMI6.1
- bevochtiger : 10 à 20 % en bij voorkeur ongeveer 15 % - eventuele stabilisator, welke in het geval van Na EDTA nagenoeg van de orde van 0, en bij voorkeur van de orde van grootte van 0, 2 % is ; - water : 65 à 85 %.

Formulering II - w/o emulgater : 0, 01 tot 15 % - actief lipofiel bestanddeel : 1 tot 100 % ; - water : 0 tot 85 %.

Hiervoor komen in aanmerking

stoffen die een film opbouwen die een nabootsing of copie zijn van het mengsel van de oppervakkige hiudlipiden met zweet.

Bijzonder geschikt als actief lipofiel bestanddeel, dat toelaat een nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen en wel zuurstof-en waterdampdoorlatend is, zijn zogenoemde"PCL-liquid, PCl-solid"en"Wacker Siliconoliën AB".

Het onder de benaming "PCL-liquid"bekend lipofiel bestanddeel is gevormd door een vloeibare vetstof, die bestaat uit een mengsel van alkylvertakt vetzuurester en die bekend is onder de chemische benaming
EMI7.1
"cetearyl octanoaat". Het"PCL-solid"is een wasachtige vetstof cl die bestaat uit een mengsel van vetzuurester met lange keten en bekend is onder de chemische benaming stearyl heptanoaat.

PCL is een lipofiele stof die een optimale spreidingscoëfficiënt bezit, die sterker en. langduriger hydrofoob is dan de klassieke siliconenoliën en die een zodanige structuur heeft dat een film gevormd kan worden met poriën die net groot genoeg zijn om bijvoorbeeld enkel lucht en waterdamp door te laten maar geen water of microscopisch kleine vaste deeltjes. Bovendien zijn de fysische eigenschappen van PCL sterk analoog aan deze van het seebum dat afgescheiden wordt door de talgklieren.

PCL komt voor in het cebum van watervogels, waar het instaat voor het hydrofobe karakter
EMI7.2
zonder beinvloeding van de gasuitwisseling.

0 Bij het gebruik van een mengsel 0 van PCL solid en liquid, in de mate dat een goede oppervlaktespanning wordt bekomen van de lipidenlaag, zonder 0 0 occlusive werking, op een hypertrofe huid na brandwonden bleek het basaal membraan haar snelheid van celdelen beduidend te

EMI8.1
verminderen, verminderde daaropvolgend de dikte van zogenaamd "slecht" dat wordt gevormd tijdens de hypertrofe 0 fase, en verdween of verminderde de jeuk.

Algemeen werd vastgesteld dat bij CD het van PCL in gel of w/o zalf een jeukstillende, 0 schilfervormingsverminderende en anti-keloide of CD anti-hypertrofe werking op een gesloten geëpithelialiseerde huid, die jeukt en overmatig schilfert, verkregen werd.

Hierna volgen enkele specifieke formulaties van het geneesmiddel volgens de uitvinding. In deze formulaties wordt de hoeveelheid van elk aanwezig bestanddeel
EMI8.2
uitgedrukt in gewichtsprocent van het totaal gewicht, daarbij CD 0 werden eventueel aanwezige conserveringsmiddelen en zz reukmaskeerders (parfum) niet vermeld.

Voorbeeld 1 Petrolatum-oleyloleaat-sorbitan sesquioleaat-was-oliën 25 % Wacker siliconolie AB 20 % Water ad 100 %
Voorbeeld 2 Stearyl heptonoaat 30 % Cetearyl octanoaat 70 %
Voorbeeld 3 Stearyl heptanoaat 3 % Propyleenglycol 15 % Methylcellulose 15 % Water ad 100 %

Voorbeeld 4 Wacker siliconolie AB 5 % Talcum 8 % of Aluminium magnesium silikaat 14 % Zinkstearaat 0, 5 % Glycerine 5 % Water ad 100 %
Voorbeeld 5 Aerosil 8 % Cetearyl octanoaat 6 % Stearyl heptanoaat 2 % Water ad 100 %
Voorbeeld 6 Cetearyl octanoaat 3 % Natriumhydroxyde 0, 4 % Carbopol 940 1 % Propyleenglycol 15 % Na EDTA 0, 2 % (ethyleendiaminetetra-azijnzuur dinatriumzout)

Water ad 100 %
Algemeen werd vastgesteld dat een zeer goede werking verkregen werd indien het geneesmiddel een vetfase bevat die voor minstens 80 %, meer bepaald van 85 tot 95 %, bestaat uit vertakte vetzuren, zoals van het type PCL.

Met uitzondering van voorbeeld 2 hebben al deze andere vijf voorbeelden betrekking op een geneesmiddel in de vorm van een enigszins heterogeen mengsel,

waarvan de viscositeit zeer uiteenlopende waarden kan aannemen.

Zo kan het geneesmiddel in de vorm van een spray op de huid verdeeld worden of kan het als een smeersel op de huid uitgestreken worden. Het voorbeeld 2 heeft betrekking op een zuiver actief lipofiel bestanddeel of olie in vloeibare toestand.

De uitvinding is geenszins beperkt tot de nabehandeling van wonden, zoals brandwonden, maar kan in feite toegepast worden voor elk uitwendig gebruik waar zieh het probleem van hypertrofie en/of jeuk zonder infectiegevaar kan voordoen.

Claims

CONCLUSIES 1. Geneesmiddel voor het behandelen van een zogenoemde droge, jeukende en/of hypertrofe huid, zoals de huid van geheelde brandwonden, met het kenmerk dat het hoofdzakelijk minstens een atoxisch olieachtig of lipofiel bestanddeel bevat dat toelaat op de te behandelen huid een in hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die nagenoeg ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, maar wel gas-, zoals zuurstof-en waterdampdoorlatend is, waarbij dit bestanddeel nagenoeg structuuranaloog is met de lipiden die resideren op de oppervlakte van een gezonde huid, zoals meer bepaald stratum corneum lipiden en seebum lipiden.
2. Geneesmiddel volgens conclusies 1, met het kenmerk dat genoemd lipofiel bestanddeel gevormd is uit minstens een vetzuurester met bij voorkeur dermate vertakte ketens dat een film op basis van dit ester doordringbaar is voor zuurstof en waterdamp en nagenoeg ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen.
3. Geneesmiddel volgens een van de conclusies 1 tot 2, met het kenmerk dat genoemd bestanddeel cetearyloctanoaat bevat.
4. Geneesmiddel volgens een van de conclusies 1 of 2, met het kenmerk dat genoemd bestanddeel stearyl heptanoaat bevat. <Desc/Clms Page number 12>
5. Geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk dat genoemd bestanddeel gevormd is door het onder de handelsnaam "Wacker Siliconolie AB" bekend produkt.
6. Geneesmiddel volgens een van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk dat het 1 tot 10 Z van genoemd lipofiel bestanddeel bevat, 1 tot 5 % van een dikmaker, en 10 tot 20 % van een bevochtiger om de dikmaker te verwerken.
7. Geneesmiddel volgens een van de conclusies 1 tot 6, met het kenmerk dat het gevormd is door een zalf of een verstuivingsvloeistof.
8. Geneesmiddel volgens een van de conclusies 1 tot 7, met het kenmerk dat genoemd lipofiel bestanddeel met water een emulsie of dispersie vormt, waarin het lipofiel bestanddeel bij voorkeur niet de inwendige de fase vormt.
9. Gebruik van een bestanddeel of samenstelling die hoofdzakelijk minstens een atoxisch olieachtig of lipofiel bestanddeel bevat dat toelaat op een te behandelen huid een in hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, nagenoeg onoplosbare continue film te vormen die nagenoeg ondoordringbaar is voor hydrofiele vloeistoffen, meer bepaald water, maar wel gas-, zoals zuurstof-en waterdampdoorlatend is, waarbij dit bestanddeel structuuranaloog is met de lipiden die resideren op de oppervlakte van een gezonde huid, zoals meer bepaald stratum corneum lipiden en seebum lipiden, voor het verkrijgen van een geneesmiddel bestemd voor het behandelen van een zogenaamde droge jeukende huid, meer bepaald van nagenoeg geheelde brandwonden. <Desc/Clms Page number 13>
10. Gebruik van cetearyl octanoaat, stearyl heptanoaat, "Wacker Siliconolie AB"of van een samenstelling die minstens een van deze drie bestanddelen bevat voor het verkrijgen van een geneesmiddel dat bestemd is voor het behandelen van zogenaamde droge, jeukende en/of EMI13.1 hypertrofe huid, meer bepaald van nagenoeg CD brandwonden.