BE1005406A0 - Procede de preparation d'intermediaires utiles dans la synthese de benzothiazepines. - Google Patents

Procede de preparation d'intermediaires utiles dans la synthese de benzothiazepines. Download PDF

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BE1005406A0 BE9100458A BE9100458A BE1005406A0 BE 1005406 A0 BE1005406 A0 BE 1005406A0 BE 9100458 A BE9100458 A BE 9100458A BE 9100458 A BE9100458 A BE 9100458A BE 1005406 A0 BE1005406 A0 BE 1005406A0
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methyl
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Luca Ghirotto
Stefano Servi
Claudio Fuganti
Angelo Gentile
Claudio Giordano
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Abstract

Procédé de préparation de composés de formule (voir figure 1), dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C8 linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle en C5-C8 ou un groupement 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthyle, par transestérification enzymtique de mélanges énantiomères. Les composés obtenus sont des intermédiaires utilisables dans la synthèse du diltiazem.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation d'intermédiaires utiles dans la synthèse de benzothiazépines" 
La présente invention concerne un procedé de   préparation d'esters de l'acide (2R, 3S)-3-(4-methoxy-     phenyDglycidique   et elle concerne en particulier un procedé de preparation d'esters de l'acide   (2R, 3S) -3- (4-   méthoxyphényl)giycidique par   transestèrification   enzymatique de mélanges   enantiomeres.   
 EMI1.1 
 



  Les esters de l'acide < 2R, 3S)-3- < 4méthaxyphenyl) glycidique au acide (2R, 3S)- < -2, 3-époxv-3- (4-méthoxyphenyl) propionique sont des intermediaires utilisables pour la synthese de la (+) - (2S, 3S) -3aCétyloxy-5-[2- (diméthylamino) éthylJ-2, 3-dihydro-2- (4méthoxyphényl) -l, 5-benzothiazèpine-4C5H) -one, medicamen.. ayant une activité de vasodilatation des coronaires connu sous le nom de   di1tiazem     (Merck   Index, XI Ed., No. 



  3188, page 505). 



   La préparation du diltiazem, en partant des esters de l'acide 3- (4-méthoxyphenyl) glycidique, peut être effectuée selon la littérature par plusieurs procédés. 



   Des exemples en sont donnes dans le brevet britannique NO 1 236 467, dans les brevets européens NO 127882 et NO 158340 et dans la demande de brevet britannique NO 2 167 063, tous au nom de Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 



   Pour préparer le diltiazem, il est necessaire d'effectuer un dédoublement optique. 



   Il est évident pour l'homme du métier qu'il est   économiquement   plus facile d'effectuer une étape de dédoublement ä un stade précoce du processus car la valeur économique du produit sur lequel on effectue le 

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 EMI2.1 
 dédoubleient esT : inferieure et l'iscere indesire a en. 



  . cnsequence un prix Interieur. 



  11 61 : dcnc avantaaux que les es'cers da l'3. cide 3-'4-. athaxyphenyl) ? lyc : idiau6-soiem saus une fre'eure sur le plan enanlicssra ca. r de tels cmpcses son la-5 premiere intermediaires optiquesr actif da la synthese. 



  On ccrnnail, plusieur procades pour la prepara-cion d'stera de l'acide 3- (4-sathoxyphenyl) lycidiue so'- :'= une fcrme pure'sur le plan enanticere. 



  --crme zure-3ur",-e-iia-1 La plupart de ces prccedes prérJcit ' détcuolement d'un melange race : nique de l'acide 3- 4iBethoxyphnylglycidique avee des bases cptiquement actives e l'es-carificatian ultarieura de l'acide aptiqueiem : actif (deanda da braver japcnais   61/145l60 au ncm de Nippon Cheniiphar Co. Ll ; C. A. lS. : 32eoCu). 



  Cependant o cannait les difficultes d'applicaticn. 



  ! es d4-fficul-täs industrielle de ces procedes da dedcublean. En iai'c, il est necessaire d'effecuer la separaticn, 1'isGleiaen et la purification. des sels diastereoisomsre, dans des conditions controlees e il ost necesaaire d < a rscuperer la base cptiquement activs gan. eraleinen. t tres ccüteusa. 



  En cutre, dans le cas specifique concerne par l'invention, on renccntre le problème de l'insabilit élevée de l'acide 3- (4.-methoxyphenyl) glycidique qui peut entraîner des troubles importants au cours des diverses étapes du procede de dedoublement. 



  Les dedoubleients enymicues d'esters de structures variées scnt ccnnus de manière generale (Angew. Chem. 



  Int. Ed. Bngl., 2A.. 617, 1985 et 1, 695, 1989). 



  Cependant, pcur autant que le depcsant le sache, les transesterif Italiens ensymatiques enaBLticsa-ecives d'esters de l'acide 3- (4-methoxyphenyl) glycidique u de SB5 analcgues n'cnt jaais ete dries. 

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     I1   a maintenant été trouve, et ceci constitue l'objet de   la-presente invention,   un procedé de preparation 
 EMI3.1 
 d'esters de l'acide C2R, 3S)-3- < 4-methoxvphényl)-   glycldicue   de formule 
 EMI3.2 
 dans laquelle R est un groupement alkyle en Cl-Ca lineaire ou ramifie ; un groupement cyclaalkyle en Ce-Ce ou un groupement 2,2-diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-methyle;

   procédé qui consiste à soumettre a une transestérification enzymatique enantiosélective un melange d'ester methylique ou d'ester éthylique de l'acide (2R, 3S)-3-(4-méthoxyphényl) glycidique (I, R=CH3,   C2Hs)   et de son   énantiomère (2S, 3R) (ent-1),   en 
 EMI3.3 
 utilisant un alcool qui est différent de l'alcool estérifiant le composé I et le composé ent-I et qui est choisi parmi les alcools aliphatiques en Cm-Ce linéaires ou ramifiés, les   alcools     cycloaliphatiques   en Cs-Cs ou le 2,2-diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthanol, éventuellement en presence d'un solvant ou d'un mélange de solvants approprié, et ä separer de l'ester transestérifié de l'ester non   transestérifié.   



   Le procédé faisant l'objet de la présente invention permet la préparation d'intermédiaires utilisables pour la synthèse de composés ayant une activité de vasodilatation des coronaires. 



   Les enzymes utilisables pour la reaction de transestérification peuvent être de nature différente. 



   En particulier, on peut utiliser des lipases d'origine animale ou microbienne au des enzymes protéolytiques comme, par exemple,   l'&alpha;-chymotrypsine.   

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 EMI4.1 
 



  Parsi les lipases d'criie aniiale utilisables dans le pncade da la präsente inven. tiaii. =n peut citer les lipases de feie et de pancreas de ocrc. 



  Pami les lipases d'crig'i. e nicrobiene, =n peu* citer les lipases de microcrgaise Cadd, ju-cr', r-e ¯a F, seudc.-ncnas et. As pe. rz ! 1 1 uz. 



  Des exemples des a 1cccll-=. apprcprie saut : l'eth. an. cl, le n.-propanol. le 2-prcpancl, l- n.-butar. =l, le le 2-zenta-. ic) 1,'-e le 2-butano-Ltlene'cn. y-t.--pr'Q'pamn-t -e 11-emaiilt- e 2-pentanol, le 3-pe. tan. ol, 1s n-hexacl. le n-heptanol, le 2-heptanol, le n-octanal, le 2-cctanol, le cyclchexanol, le cyclcpentancl et le 2, 2-dimethyl-l, 3dinxolanne-4-m6thancl. 



  En particulier, le n-butanol, le 2-butancl. le cylohexanol, le n.-cctan. ol et le 2, 2-diis. ethyl-1, 3e 1-3 2, 2-d h 1, diQxolann. e-4-méthanol sont les alcools prefers. 



  Les lipases et les enzymes prGtolitiques agissent sur des substrats cppcses au pcit de vue enantioniere. 



  3n particulier, dans le melanxe enanticere de composés I et ent-I (R=methyle, ethyle). l'ensyse pancreatique, 1'ec-chyBLatrypsi. e. transesterifie l'ester ayant la configuration (2R, 3S) desiree, c'est-a-dire le compose I, alars que la lipase transesterifie l'enan. tiain. ere (2S, 3R), c'est-a-dire le copcse ent-1. 



  Le choix da l'agent de trasesterificaticn < alc==l) a utiliser dépend de la nature du groupemeni R (méthyle cu éthyle) dans le mélange en. an. tiemère de depart. 



  En fait, selen le praced faisant l'objet de l'inveiitia'n., seul un enantiomere est trasestérifie tandis qua l'autre dameure inchange. 



  En ccnseque'n. ce, pour separer l'ester transesterifie da celui neu transesterifie la fin de la reaction da --. L R=-. nethyle, c-a transesiarification., quad R=ethyle, cn peut utiliser tzus 18, 5 alccis i. diques ci-dessus, alors cue lorsque R=ethyle, cn peut utiliser tcu2 les hcmcicgues "-Cus las bLcmclc% Zues superieurs de l'ethancl. La reactian de 

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 EMI5.1 
 transesterification est effectuee en mettant le nielange enantiomère du compose I e-c du compose enc (R=methyle. ethyle) en contact avec l'en¯-yme et avec l'alcool approprie. 



  Par ailleurs, l'enzyme peut etre immobi 1 i seesur des supports appropriés selon des techniques classiaues. 



   Des exemples des supports appropries sont les resines absorbantes, les polymeres de type   acrylate. : es   matériaux poreux, la   gélose ou la Celite.   



   De preference, on utilise un autre solvant ou   solange   de   sol vants appropriè comme   par exemple l'hexane, le cyclohexane, le   toluene,   le benzène, la méthyléthylcetone, l'éther   diéthylique.     :   la   reaction.   de transestérification est effectuee avec une lipase. 



   A la fin de la réaction de transesterification, les deux esters sont separés selon des techniques ccnnues. 



   On peut par exemple utiliser la cristallisation, la chromatographie ou l'extraction avec un solvant ou un melange de solvants approprié. 



   Des exemples des solvants appropries pour l'extraction sont l'hexane ou ses mélanges avec l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'acétonitrile. 



   Les conditions de mise en oeuvre de la reaction de transestérification sont celles normalement utilisees pendant les réactions enzymatiques. 



   De telles conditions tiennent compte des intervalles de pH et de temperature dans lesquels chaque enzyme fonctionne. 



   En général, ces intervalles sont compris entre 6-11 unites de pH et entre O'C et 70 C respectivement. 



   De préférence, le procédé de la présente invention est mis en oeuvre ä un pH compris entre 6 et 8 et   ä   une température comprise entre 20 et   60*C.   



   A la fin du processus, les enzymes conservent la plus grande part de leur activité et elle peuvent donc être utilisées ä nouveau pour plusieurs cycles. 

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  De preference. an raison de la rande dispcnibilite 'sur le =arche a des prix faibles, cn u-ilise ians la prccede faisant l'bjet de la presen e inven* : in des lipases d'crig-ie ni'crbienne er en particulier des lipases prcvenant da Cadd cvnd-ac-e ou l'a-chysstrypsi. 



  Le procede faisant l'ooje de la prssene i'n. ven-icn permet de preparer lss compcses de fcrmule 1 avec da br-ns-3- une bcns rendemen et : un. e purete en. a. n. ticier elevee ei : de recuperer egaleen. l'énanticis. ere nan rechenhé. 



  11 as-c donc possible d'eifecuer sa racemisation cu inversicn de configuration pour augmenter las rendements globaux du procede. 



  En au-cre, l'enzyme uilisee conserve son acivite eny'ms.'cique et en ccnséquenc slls ? eut etrs u" : ilisee a 'n. c. uveau plusieurs fois. 



  Si en 1e desire, le ccspcse I peu etre en. c=re purifie par crisallisatian. A ce e'gard. eil a rcuve de z-i a- : rcu,-e de fan urpreate que, lorsque les compcses de fcrule 1 oin : un. rapport d'eiiaiitiameres d'au moins environ 30 : 20, leur cristallisaticn fournil des compc. =es I avec une purete enantiomere superieure et ceci est independant de la source du melange. En particulier. en pariat da 4 composés de formule I avec un rappcrt d'enantiomeres d'environ SO : 20, on obliegt par une simple cristallisation un rapport d'enanticnares de'35 : 5. 



  Les solvants convenant pcur la cristallisation sai les alcools Interieurs comme par exeple le metnanc:, l'éthane1, le propanol, le butancl. 



  C'est dcnc un autre but de la prasents inventin de fournir un precede permettant d'anelicrer la purete enantiomere d'esters de l'acide (2R, 3S)-3- (4méthcxyphényDglycidique ayant un rappcrt d'eanticeres d'au moins 80 : 20, cui csnsisa a critalli-ser ces esers avec un scivant apprcpri. 

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 EMI7.1 
 



  Pour mieux illustrer la présente invention sans toutefois la limiter, on donne les exemples suivants. 



  Exemple 1 Transestérification de l'ester methylique de l'acide trans-3- (4-méthoxyphényl) glycidique racém1que avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol. 



   On dissout 10 g de l'ester methylique de l'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique racemique dans un melange constitue par 250 ml d'hexane et 60 ml de n-butanol. 
 EMI7.2 
 



  A cette solution, on ajoute 30 g de lipase de Candida cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd. ; TYPE VII). 



  On laisse la suspension ä 25"C pendant 26 heures sous agitation magnétique. 



   On filtre ensuite la lipase et on évapore le solvant sous pression réduite. 
 EMI7.3 
 



  On obtient 10 g d'une huile qui ä l'analyse par HPLC (colonne Chiracell OD ; 250 me ; diamètre interne 4, 6 mm, 10 jim, Daicel Chemical Industries Ltd) se révele être constituée par 4, 94 g d'ester methylique d'acide trans- 3- (4-méthoxyphényl) glycidique avec un rapport   d'énantiomères (2R, 3S) : < 2S, 3R) =72 : 28   et par 3. 49 g d'ester butylique d'acide   trans-3- (4-methoxyphenyl)-   glycidique avec un rapport d'énantiomères   (2R, 3S) : (2S, 3R) =22 : 78  
Le mélange ainsi obtenu constitué par les esters méthylique et butylique est séparé par chromatogrpahie sur gel de silice (éluant   hexane : acétate d'éthyle=7 : 3).   



   On obtient ainsi 4, 3 g de l'ester méthylique de l'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport   d'énantiomères (2R,3S) : (2S,#R) = 72:28   et 3, 1 g de l'ester butylique de l'acide   trans-3- (4-methoxyphenyl)-   glycidique avec un rapport d'énantiomères (2R,3S):(2S,3R)=22:78. 

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 EMI8.1 
 



  E :,-ez-n7z1-3 2 Exe : rrr : : : la 2 dp-la Transesterifiaicii de l'eer nethylique de l'acid 't : ra. s-3- < . 4-nie* ; h. c : xyphenyl) glycidique racemiue avec de la lipase de Cadjda cydracea et du n-butancl. 



  On effectue la reacticn d'ne lEanire siilaire a celle decrite dans l'exemple l mais en utiliss. n." : le quatites et ccnditions-suivantes : celle 2 g d'ester ehylique d'a. cide tr-a. . s-'3- < 4methoxvph. en. yDglycidique racenique - ', 6 da lipasa de Crdd yidrcea AjMLANO ? ha. r. 



  Cc. L-U'".) - 46 ml d'hexa. ne - 9 ml de n-butanol - temperature de 27*C Apres envirn 4, 5 h, le gelange aisi c-cen-u se révèle à l'analyse par HPLC e* : re coutiue ? ar 43% d'ester methylique d'acide tra : ls-3-C4-méthcxyphènyl) glycidique avec un rappcrt d'eiian." : io'mere-3 (2R, 3S) : (2S, 3R) =39 : 11 e-, par 57% d'eser bu-cyLique d'acide trans-3- (4-méthoxyphényl) glycidique avec uri. rapport d'énanticmeres (2R, 3S) : < 2S, 3R) =21 : 79 Exemple 3 Transesterification de l'eser methylique de l'acide trans-3- (4-ethcxyphenyl) glycidique raémiaue avec de la lipase de canwdA cy] snc-aces e-  -u n-sutanclX Cn effectue la reacticn d'une maniere similaire ä cells décrite dans l'exemple l mais en utilisan" : les quanites e canditicns suivan." : 3s ; 0, 2 g d'eser nehylique de l'acide trans-3- (4Biéthoxyphényl) glycidique racemique (A. MANO Pharm. 



  - 0, 4Q g de lipase de Cadd cydrcaa (AMANO Phar. 



  Ca. Ltd.) - 0, ml d'hexane 0, 9 ml de n-buacl - temperature de 32*C 

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Après environ 3, 5 heures, le melange ainsi obtenu se révèle   ä   l'analyse par HPLC être un mélange de 50% d'ester methylique d'acide trans-3-(4-methoxyphenyl)0 glycidique avec un rapport   d'énaniomeres   (2R,3S) : (2S,3R) = 72:28 et de 50% d'ester butylique d'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères (2R,3S) : (2S,3R) = 30,6 : 69,4. 



   Exemple 4   Transestérification   de l'ester méthylique de l'acide trans-3-(4-methoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du n-butanol
On effectue la réaction d'une manière similaire à celle   décri te   dans l'exemple 3 mais en utilisant   4, 6   ml de cyclohexane a la place de   l'hexane. Apres   environ 3 h, le mélange ainsi obtenu se revele   ä   l'analyse par HPLC être constitué par 42,3% d'ester methylique d'acide trans-3- (4-méthoxyphenyl) glycidique avec un rapport   d'énantiomères   (2R,3S) : (2S,3R) = 83,3 : 16,7 et par 57, 7% d'ester butylique d'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomeres (2R,3S):(2S,3R)=24,7:75,3. 



   Exemple 5 Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du cyclohexanol
On effectue la réaction d'une   : manière   similaire a celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant des substances et conditions suivantes : - 0, 2 g de l'ester méthylique de l'acide trans-3- (4-   méthoxyphényl)glycidique racémique   - 0,46 g de lipase de Candida   cylindracea (AMANO   Pharm. 



   Co. Ltd) - 4, 6 ml d'hexane - 0, 9 ml de cyclohexanol - température de 32*C 

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Après enviroa 4,5 h, le mélange ainsi obtanu se révèle   a.     l'analyse par HPLC avcir un titre de @5% et   être constitué par 48,6% d'ester methylique de l'acide 
 EMI10.1 
 tran. s-3- < 4-methcxyphenyl) glycidique avec un rappcr d'enanticmeres (2R, 3S) : (2S, 3R) =a7, 2 : i2. 3 e pa. r 51, 4- d'ester   cyclchexylique   de   l'acide trans-3- (4-   méthoxyphényl) glycidique. 



   On separe les esters méthylique et cyclchexylique par 
 EMI10.2 
 chromatographie sur cclon. ne de gel de ilice et l'n. cris1 : allise dans l'éthanal l'es'ter methylue (2R, 3S) : (2S, 3R) =37 : 13 pcur obteir l'ester ethylique de l'acide (2R, 38) -3- (4-methexyphényl) glyciique pur sur le plan enantiomere (exces d'eiiaiitioniere superieur a 99%), Exemple 6 Transestérif1catin de l'ester methylique de l'acide trans-3-(4-methoxyphényl)glycidique racemique avec de la lipase de Candida cylindracea et du (¯)2-butanol. 



   On effectue la réaction d'une maniére similaire à 
 EMI10.3 
 celle décrie dan. s l'exemple l mais on utilisant 0, 9 ml de (+) 2-butanol au lieu du cyclohexanol. 



  Après environ 9 h, le le ainsi cbtenu se revele ä l'analyse par HPLC avoir u itre de 79% et e- : re constitué de 62, 4% d'ester methylique d'acide trans-3- (4-méthoxyphényl) glycidique avec un   rappcrt     d'énantiomères (2R,3S) : (2S,3R) = 77:23 et de 37,6% d'ester   2-butylique de l'acide trans-3-(4-methoxyphényl)glycidique. 



    Exemple 7   transestérification de l'ester methylique de l'acide 
 EMI10.4 
 trans-3- (4-iaLethcxyphenyl) glycidique racáique avec de la lipase de Candd cy2ncrcea 6T du () 2-butanol. li-Dasi-a de ez r-u 
On effectue la reaction. d'une manière similaire à celle   decrite dans l'exemple l mais en u-cilisant les   
 EMI10.5 
 substancas et ccnditiaiis suivantes : - 2 g d'es-ar Esa-chylique d'acide trans-3- < 4mäthcxypheiiyDg'lycidique racesique 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 - 2 g de lipase de Candida cylindracea (AMANO Pharm. 



   Co. Ltd. 



    - 25   ml de cyclohexane   - 15   ml de   () 2-butanal   - temperature de 40 C. 



   Après environ 12 h, le melange ainsi obtenu se révele ä l'analyse par HPLC avoir un titre de 80% et être constitue de 70% de l'ester methylique de l'acide trans- 3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport 
 EMI11.1 
 d'énantiomeres (2R, 3S) : < 2S, 3R) =67, 6 : 32, 4 et de 30% d'ester 2-butylique d'acide trans-3-(4-methoxyphényl)glycidique. 



   Exemple   8   Transestérification de l'ester méthylique de l'acide trans-3-(4-methoxyphényl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida cylindracea et du   ( : t) 2-butanol   dans une colonne. 



   On remplit une colonne chromatographique d'un diamètre interne de 2 cm avec un mélange constitue par 10 g de lipase de Candida cylindracea   (AMANO   Pharm. Co. 



    Ltd. ) et de 12, 6 g de Celite.   



   On élue la colonne avec une solution de   (+52-butanoyl   dans 200 ml de cyclohexane (rapport volumique 30 : 200) sous pression faible   d'azote.   



   On fait percoler dans la colonne, toujours sous faible pression d'azote, une solution de 2 g d'ester methylique d'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique racémique dans 230 ml d'un mélange   () 2-   butanol : cyclohexane = 30 : 200 en rapport volumique. 



   L'eluat est réintroduit 7 fois dans la colonne. 



   A la fin, le melange ainsi obtenu est analysé par HPLC selon ce qui est décrit dans l'exemple 1. 



   Titre de 90% - 70% d'éther méthylique d'acide trans-3-(4- méthoxyphényl)glycidique avec un rapport   d'enantiomeres   (2R,3S) : (2S,3R) = 69, 7:30, 3 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 - 30% d'ester 2-butylique d'acide trans-3- (4methoxyphenyDglycidique. 



  Exemple 9 Transeterification de fester methylique de l'acide 3-Vec trans-3- (4-methcxypheiiyl) glycidique racemicue avec de la lipase da C < and. : da eyJ'Ynd-race. a et du n-octanol On effectue : a réaction de la menie saniere que cells decrite dars l'exemule l mais en. utilisan les substances et conditicns suivantes : - 1 g d'e'3ter méthylicue de L'acide tr3. n. s-3- < 4mèthcxyphényl) glycidique racémiue - 3 g de lipase de Canda cydrace SIGXA Cheical Co.

   Ltd. ; TYPE VII) - 40 ml d'hexane cl mol de methylethylcetone - 5 m1 de n-cctanol - temperature ce 24 C Après environ 30 ndnutes, le n. elan- ainsi cbtenu-se revele a l'analyse par HPLC etre ccstitue par ol, l d'ester méthylique d'acide trans-3- {4-méthcxyphenyl) glycidique avec un rappcrt d'en. a. n. ticiceres (2R, 3S) : (2S, 3R) =72 : 28 et par 33, 9% d'ester cctyLique d'acide trans-3- (4-méthcxyphenyl) glycidique avec un. rappcrt d'enan. tiomeres < 2R, 3S) : (2S, 3R) =19, 8 : 80, 2. 



  Exemple 10 Transestérificaticn de l'ester methylique de l'acide trans-3- (4-methoxyphényl) glycidique racémique avec da la lipase de Candida cy2ndrce et du 2, 2-dimethyl-l, 3dicxolanne-4-méthanol On effectue la reaction d'une Ban. ière similaire celle decrite dans l'exempla l mai er utilisant le substances et conditions suivantes. : - 0, 2 g d'ester methylique d'aeida tran. s-3- (4lEBthcxyphen. yDglycidique - 0, 46 g da lipase de Cjcid cy2drcea - 2 ml d'hexane 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 - 2 ml d'éther diéthylique - 1 ml de 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolanne-4-méthanol - temperature de 26"C 
Après environ 13, 5 h, le mélange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC etre constitue par 76,9% d'ester méthylique d'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'enantiomères 
 EMI13.2 
 < : 2R, 3S) :

   (2S, 3R) =ei. 5 : 38, 5 et par 23, 1% d'ester 2, 2diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthylique d'acide trans-3- (4méthoxyphényl) glycidique. 



   Exemple 11 Transestérification de l'ester methylique de l'acide trans-3-(4-méthoxyphenyl)glycidique racémique avec de la lipase de Candida   cylindracea   et du 2,2-dimethyl-1,3-   dioxolanne-4-méthanol  
On effectue la réaction d'une manière similaire à celle décri te dans l'exemple 1 mais en utilisant les substances et les conditions suivantes :

     - 0, 2   g d'ester méthylique d'acide trans-3- (4-   méthoxyphényl)glycidique racémique   - 0,46 g de lipase de Candida   cylindracea   - 4 ml de cyclohexane 
 EMI13.3 
 - 1, 5 ml de 2, 2-diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthanol - température de 33*C
Apres environ 9, 5 heures, le melange ainsi obtenu se révèle à l'analyse par HPLC être constitue par 54, 4% d'ester methylique d'acide   trans-3- (4-methoxyphenyl)-   glycidique avec un rapport   d'enantiomeres   
 EMI13.4 
 (2R, 3S) :

   (2S, 3R) =72, 9 : 27, 1 et par 45, 6% d'ester 2, 2diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthylique d'acide trans-3- (4méthoxyphényl) glycidique. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Exemple 12 
 EMI14.1 
 Transesterifica'cicn. de l'ester methylique de l'acide 'rans-3- < '4- ethcxyphenyl) g'lycidique racemique avec de l'a-chymctrypsine et du n-bu'canol. 



  On dissout 10 g d'ester me'hylique de l'acide trans- 3- (4meT : hcxyphenyl) glycidique racemique dans 200 ml de n-butancl. 



  A cette solution, cn. ajoute 413 ml de tamcon de phosphate ä pH 7, 4 constitué pa. r une solution p d'hydroxyde de sodium 0, 1K et par une oLuticn de phosphate monopota3sique 0, 2X. 



   A la   solution ainsi obtenue, on ajoute 9,2 #   d'cc-chymotrypsine (SCLAVO S. p.A.). 



   On laisse le melange    & 25"C pendant 4, 5   h scus agitation magnetique. On separe les phases et   on extrait     la phase aqueuse avec du chlorure de methylene   
 EMI14.2 
 (2 x 150 ml). On évapcre sous pression reduite les extraits organiques recueillis. 



  On obtient 10 g d'une huile qui, ä l'analyse par H. ? LC (colcnne Chiracell OD, 250 mm, diametre interne 4,   #     mm,   10  m. Daicel Chemical Industries Ltd.), se revele   etre   constituée par 4,8 g d'ester   mthylique d'acide trans-3-   
 EMI14.3 
 (4-methoxyphenyl) glycidique avec un rappcr d'enan-ciomeres (2R, 3S) : < 2S, 3R) =30 : 70 eT. par 4, 44 g d'ester butylique d'acide trans-3- (4-methoxy ? henyl)glycidique avec un rappor-c d'enanticmeres (2R, 3S) : (2S, 3R) =77 : 23. 



  On separe le melange d'esters methylique et butylique par Chromatographie sur gel de silice (eluani : hexane : acetate d'éthyle=7 : 3). 



   On obtient ainsi 4, 7 g d'ester methylique d'acide trans-3-(4-méthoxyphényl)glycidique avec un rapport d'énantiomères (2R,3S) : (2S,3R) = 30:70 et 4,03 g d'ester   butylique d'acide trans-3-(4-méth@xyphényl)glycidique   avec un   rapper-t   d'énantiomères (2R,3S) : (2S,3R) = 78:22.

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'esters de l'acide (2R,3S)-3-(4-méthoxyphenyl)glycidique de formule EMI15.1 dans laquelle R est un groupement alkyle en Cl-Ca linéaire ou ramifié ; un groupement cycloalkyle en Cs-Cs ou un groupement 2,2-diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthyle; EMI15.2 procédé qui consiste à soumettre ä une transestérification enzymatique énantiosélective un mélange énantiomère d'ester methylique ou d'ester éthylique d'acide (2R,3S)-3-(4-méthoxyphényl)glycidique (I, R=CH :
  2. 2. - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'alcool utilisé pour la transestérification enzymatique énantiosé1ective est choisi parmi 1'méthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le 2-butanol, le 2-méthyl-2-propanol, le n-pentanol, le 2-pentanol, le <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 3-pentanol, la n-hexancl, la n-heptancl, le 2-heptan. cl, le n-octancl, le 2-cclnol, 1e cydohexancl. le cyclopentanol, le 2, 2-dinie'chyl-l, 3-dioxolanne-4methanol.
  3. 3.-Procede selon la revend. icatic'n. 2, dans s Lequel l'alcool utilise pcur la transestérificaticn enzyatiqua énanticselective est choisi parmi 1e n-butanol, le 2-butanol, le cyclohexanol, le n-octanol et 1e 2. 2dimethyl-1. 3-dioxolanne-4-methanol.
    3, C2Hs.) et de son enantiomere (2S, 3R) (ent-1) en utilisant un alcool qui est différent de l'alcool estérifiant les composés I et ent-I et qui est choisi parmi les alcools aliphatiques en C2-Ca linéairesou ramifiés, les alcools cycloaliphatiques en Cs-Cs ou le 2,2-diméthyl-1, 3-dioxolanne-4-méthanol, éventuellement en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants EMI15.3 approprié et ä séparer l'ester transestérifié de ce1ui qui n'est pas transestérifié.
  4. 4.-Proced selon la revendicatian. l, dans lecuel l'ensyme utilisee pour la transestérificatic enzymatique énantiosélective est un. e lipase d'origine animale ou microbienne.
  5. 5. - Procédé selon la revendicaT : ion. l, dans lequel l'enzyme utilisée cour la transestérificaticn enzymatique énantiosélective est une lipase d'origine animale choisie entre la lipase de foie cu de pancréas de porc. EMI16.2
  6. 6.-Prccedé selon la revendication l, dans lequel l'enzyme utilisee pour ia transesterification enzymatique énanticsélective est une lipase d'origine microbienne choisie parmi les lipases des microorganismes Candida, Mucer, Pseudomonas et Aspergillus.
  7. 7. - Prccédé selon la revendication 6, dans lequel l'enzyme utilisee pour la transestérification enzymatique énantioselective est une lipase d'origine microbienne choisie parmi les lipases provenant de Candida.
  8. 8. - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'enzyme utilisée pour la transesterificatica EMI16.3 enzymatique eiiantioselec-cive est l'c (-=hyicatrypsin. e.
  9. 9.-Procade selon la revendicatio'n. l, dans lequel la transestér1ficat1cn en=ytique énaniosélectiv= es affcectuäe en présenc-= d'un scivant cu d'un melag ie solvants choisi entre l'hexane, le cyclohexane, le <Desc/Clms Page number 17> toluène, le benzène, la méthyléthylcétone, l'éther éthylique.
  10. 10. - Procédé d'augmentation de la pureté enantiomere des esters de l'acide (2R,3S)-3-(4-methoxyphényl)glycidique ayant un rapport d'enantiomeres d'au moins environ 80:20, qui consiste à cristalliser ces esters dans un solvant approprié.
  11. 11.- Procédé selon la revendication 10, dans lequel le solvant de cristallisation est choisi entre le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol.
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