BE1008580A3 - Prodrogues, composition pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation. - Google Patents
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Abstract
La prodrogue (M-Z) selon l'invention comprend un composé thérapeutique antitumoral (M), possédant un site actif intracellulaire, lié à un ligant (Z), et est caractérisée en ce que la liaison entre le ligant (Z) et le composé thérapeutique antitumoral (M) empêche la pénétration intracellulaire de la prodrogue (M-Z) et en ce que la liaison est clivable sélectivement par des facteurs sécrétés par des cellules tumorales de manière à permettre la pénétration de l'agent thérapeutique (M) dans lesdites cellules tumorales.
Description
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PROROGUES. COMPOSITION PHARMACEUTIOUE LES COMPRENANT ET
LEUR UTILISATION.
Objet de J'invention.
La présente invention, concerne des prodrogues, la compositlon phdrmaceutique Les comprenant et l'utilisation de celles-ci pour la préparation de médicaments destinés au traitement du cancer.
Etat de la technique et arrière-plan technologique à la base de l'invention.
De nombreux agents tumoraux, tels que les anthracycHnes et les alcaloïdes vinca, ont été développés ces dernières années et sont particulièrement efficaces pour le traitement des cancers. Cependant, ces molécules sont souvent caractérisées in vivo par une toxicité aiguë, en particulier une toxicité médullaire et muqueuse ainsi qu'une toxicité chronique cardiaque chez les anthracyclines et neurologique chez les alcaloides vinca.
Aussi, on a cherché à développer des agents antitumoraux plus spécifiques, de manière à ce qu'ils soient plus efficaces contre les cellules tumorales, et par conséquent, à diminuer les effets secondaires de ces produits (toxicité, destruction de cellules non tumorales,...).
Le brevet US-4,296, 105 décrit des dérivés de doxorubicine liés à un acide aminé, éventuellement substitué, qui possèdent in vitro une activité antitumorale plus élevée et une toxicité plus faible que la doxorubicine.
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Cependant, comme ces dérivés ont un site d'action intracellulaire, ces molécules sont encore susceptibles de pénétrer dans les cellules tumorales et dans les cellules normales.
Aussi, ces dernières années, de nouveaux agents thérapeutiques ont été proposés sous forme de prodrogues.
Les prodrogues sont des molécules susceptibles de se transformer en drogues (composés thérapeutiques actifs) par certaines modifications chimiques ou enzymatiques de leur structure.
EMI2.1
Buts de l'invention.
La présente invention vise à fournir des prodrogues comprenant un composé thérapeutique antitumoral, et qui présentent des propriétés thérapeutiques améliorées par rapport aux produits antitumoraux de l'état de la technique.
Un but particulier de la présente invention vise à obtenir des prodrogues qui présentent une spécificité d'action élevée, une toxicité réduite et une stabilité améliorée dans le sérum et le sang.
Eléments caractéristiques de la présente invention.
La présente invention concerne des prodrogues (M-Z) comprenant un composé thérapeutique antitumoral (M), possédant un site actif intracellulaire, lié à un ligant (Z) dans lequel la liaison entre le ligant (Z) et le composé thérapeutique antitumoral (M) empêche la pénétration cellulaire de la prodrogue (M-Z) et dans lequel la liaison est clivable sélectivement par des facteurs sécrétés par des cellules tumorales de manière à permettre la pénétration de l'agent thérapeutique (M) dans lesdites cellules tumorales.
On entend par facteurs sécrétés par des cellules tumorales, des enzymes telles que des protéases ou peptidases, sécrétées de. manière spécifique dans le milieu extracellulaire par des cellules tumorales.
Ces enzymes sont donc susceptibles de cliver sélectivement la liaison existant entre le composé thérapeutique antitumoral (M) et le ligant (Z) de manière à
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permettre la pénétration de l'agent thérapeutique (M) uniquement dans lesdites cellules tumorales, et d'assurer sélectivementleurdestruction.
De référence, la liaison entre le composé
EMI3.1
thérapeutique antitumoral (M) et le ligant (Z) consiste et un lien peptidique.
Avantageusement, le ligant (Z) comprend un peptide constitué d'au moins deux acides aminés (Y-X) éventuellement substitués.
Selon l'invention, l'agent thérapeutique (M) est choisi parmi le groupe constitué par les anthracyclines et les alcaloïdes vinca, la mitoxanthrone et la calichéamycine, éventuellement liés à un acide aminé substitué ou non.
De préférence, l'agent thérapeutique (M) est choisi parmi le groupe des anthracyclines constitué notamment par la doxorubicine et la daunorub1cine, éventuellement liées à
EMI3.2
un acide aminé substitué ou non.
Avantageusement, l'agent thérapeutique correspond
EMI3.3
à la formule générale OH 1 CO-CH2 -R OH 0 1 il 0 CH, 0 0 OH cH-cHOH-CH-CH, NU-RUZ 1 2 NH-R
EMI3.4
CHJ. J J. f'U. -LJ- - Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement OH, - R2 est un radical de formule
EMI3.5
dans Laquelle : - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventuellement substitué,' - R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 un radical alkylène comportant 3 ou 4 atomes de carbone.
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EMI4.1
De préférence, R"est un radical de formule :
EMI4.2
\, t11 x CH--CH--CH--CO- (leucyle), ou un de ses CH NH2 isomères
EMI4.3
Les autres exemples d'agents thérapeutiques cités correspondent aux formules suivantes :
EMI4.4
C CH, 30 N VINCRISTINE C R = O=c-H < . -cnL--'\.
V, > L R = chez C R = CH 0=C-0-CWg H C) =C-O-CH R = CH3 Pa NHCH2CH2NHCH2CH20H MITOXANTRONE OH 0 NHCHCHNHCHCHOH 0 ÀHCO :, CH : j Ho-"r -"p-NHCHCH CMj 0.-Lj NH YY'z H 0 çr"oaOH cwa CH H HO--Y H04 0 CHsO OH Calicheamicin'' {11
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Afin d'augmenter la stabilité de la prodrogue dans le sérum et dans la circulation sanguine, la chaîne peptidique du composé thérapeutique antitumoral est allongée et le ligant (Z) comporte au moins un groupement (W) choisi parmi le groupe constitué par les acides aminés non présents chez les mammifères et les acides aminés D.
Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, la prodrogue est La -L-Alanyl-L-LeucyL-L- Alanyl-L-Leucyl-Daunorubicine ou la ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L- Alanyl-L-Leucyl-Doxorubicine.
Brève description des figures.
La figure 1 représente le mécanisme d'action de la prodrogue sur son site d'action (S. A.) dans une cellule tumorale (C. T.).
La figure 2 représente le mécanisme d'action de la prodrogues sur son mte d'action (S. A. ) dans une cellule normale (C. N. ).
Description d'une forme d'exécution préférée de l'invention.
La présente invention repose sur le concept qu'il est possible de rendre un composé thérapeutique antitumoral (M) inactif par La liaison avec un ligant (Z) qui empêche la pénétration intracellulaire du composé thérapeutique antitumoral (M) dans des cellules normales (C. N.) et des cellules tumorales (C. T.).
De manière inattendue, les cellules tumorales (C. T. ) libèrent dans le milieu extracellulaire des enzymes telles que des protéases ou des peptidases qui sont susceptibles d'hydrolyser sélectivement la liaison peptidique entre le ligant (Z) et le composé thérapeutique antitumoral (M), de manière à permettre la pénétration de l'agent thérapeutique (M) ou de son précurseur (M*) dans lesdites cellules tumorales (C. T. ). Dans la cellule tumorale, le composé thérapeutique (M) agit directement sur son site d'action intracellulaire spécifique (S. A. ) ou son précurseur (M*), et après une modification sous l'action de protéases intracellulaires, se modifie en composé thérapeutique (M) et
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tue la cellule tumorale (C. T.).
Comme les cellules normales ne libèrent pas ces enzymes, la prodrogue est maintenue inactive et ne pénètre pas dans les cellules normales. (Figure 2).
La prodrogue décrite dans la présente demande de brevet répond à ce mécanisme d'action, car elle remplit les critères nécessaires pour qu'une prodrogue puisse être administrée de manière efficace :
1. Le composé thérapeutique antitumoral : - possède un site d'action intracellulaire, - une haute activité spécifique, - un groupement chimique permettant une liaison covalente avec un acide aminé ou un peptide ; si le groupement chimique est essentiel à l'activité intracellulaire du composé thérapeutique anL1Lumoral, celui-ci peut être restitué intact après hydrolyse enzymatique de ladite liaison covalente ; si le groupement chimique requis n'est pas essentiel à l'activité du composé thérapeutique antitumoral, celui-ci ne doit pas être restitué intact après hydrolyse enzymatique de ladite liaison covalente.
2. La liaison avec le ligant (Z) empêche la pénétration intracellulaire de l'agent antitumoral tant dans les cellules normales que dans les cellules tumorales.
3. La prodrogue selon l'invention reste stable dans le sérum et dans le sang, et est insensible à l'action des peptidases circulantes et associées aux globules rouges.
4. La liaison covalente existant entre le composé thérapeutique antitumoral (M) et le ligant (Z) est dégradée partiellement ou totalement par les enzymes sécrétées par les cellules tumorales cibles.
5. Ces enzymes peuvent être des aminopeptidases, des carboxypeptidases, des endopeptidases ou des exopeptidases.
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6. La séquence des acides aminés du peptide ainsi que le mode de liaison du peptide ou de l'acide aminé au composé thérapeutique antitumoral (M) est déterminé en fonction des enzymes sécrétées par les cellules tumorales cibles.
7. La prodrogue (M-Z) est moins toxique in vivo que le médicament de départ. Cette diminution de toxicité concerne notamment les effets aigus tels que la toxicité médullaire et mucosale, ainsi que la toxicité cardiaque ou neurologique.
8. La prodrogue est généralement caractérisée par une plus grande activité sur les modèles de tumeurs solides (par exemple par injection des cellules tumorales par voie sous-cutanée) que sur les modèles de type"leucémique"obtenus après injection intraveineuse des cellules tumorales.
9. Les cellules tumorales injectées par voie sous- cutanée forment une tumeur solide à l'endroit de l'injection et la concentration locale des hydrolases sécrétées par ces cellules restera importante. Quand les cellules tumorales sont injectées par voie intraveineuse, les hydrolases qu'elles sécrètent seront immédiatement diluées dans le flux sanguin.
La présente invention sera décrite de manière plus détaillée dans les exemples suivants donnés à titre d'illustration non limitative de la présente invention.
Exemple 1.
Syntèsc de la N-L-Leucyl-Daunorubicine (Leu-DNR)
La L-Leucyl-Daunorubicine est synthétisée par réaction de la Daunorubicine sous forme de base (DNR) avec la L-Leucine protégée sur sa fonction amine par un groupe FMOC (fluorenyl-méthoxy-carbonyle) et dont la fonction carboxylique est activé par de l'IBCF (isobutylchloroformiate), puis déprotection de la fonction aminé.
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La DNR sous forme de base est préparée à partir de 200 mg de chlohydrate de Daunorubicune (R. Bellon) dissous dans 500 ul de DMF (dimethylformamide) auxquels on ajoute 1, 2 équivalents de de N-Methyle-Morpholine.
1, 2 equLvalents de FMOC-N-Leucine (NOVA BIOCHEM)
EMI8.1
sont dissous dans 500 ul de DMF (dimethylformamide), et 1, 2 équivalents de N-Methyle-Morpholine et 1,2 équivalents d'IBCF sont ajoutés à-20C. Après 15 minutes cette solution est ajoutée à celle de la DNR base et le mélange est laissé pendant 6 heures, sous agitation, à l'abri de La lumière.
La FMOC-N-L-Leucyl-Daunorubicine est précipitée dans 150 ml d'un mélange 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole (40-60 C) puis filtrée sur verre fritte n 4. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (silice Si- 60 70-230 mesh de E. MERCK) éluée par du chloroforme. La DNR résiduelle est éluee par 10 de Methanol. Les fractions contenant la FMOC-N-L-Leucyl-DNR sont rotavapées, le produit repris dans 500 pi de DMF. La déprotection est réalisée en ajoutant 5 équivalents de diethyleamine (LAB SCAN) à -20 C.
Après 1 heure la N-L-Leucyl-DNR est précipitée par
EMI8.2
un mélange 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole (40-60oC), puis filtrée sur verre fritté n 4. Le produit est repris dans un mélange chloroforme/méthanol (4 : 1 en volume) et la diethylamine est neutralisée par un équivalent d'cl
Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (silice Si-60 70-230 mesh de E. MERCK) éluée par du chloroforme, puis du choroforme contenant zu de Methanol. Les fractions contenant la N-L-Leucyl-DNR sont rotavapées le produit repris dans de l'eau distillée et le chlorhydrate formé par ajustement du pH à 7 par de l'HCl IN.
Le produit est ensuite filtré sur gel de silice modifié (seppak C18 de WATERS) 1 - le chlorhydrate de N-L-LeucylDaunorubicine est élué par du méthanol puis rotavapé. Le rendement habituel est de 70 à zu
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Synhcise de la N-L-Alanyl-I,-Leucyl-Daunorubicine {Ala-LeuIJNR) La N-L-Alanyl-L-Leucyl-Daunorubicine (Ala-Leu-DNR) est : 3Yl1thétlsée de la même facon que la N-L-LeucylDaullorubicjne (Leu-DNR) mais en partant de la Leu-DNR au lieu de la DNR.
Caractcrstiques des produis.
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> Formule <SEP> Point <SEP> Rf <SEP> TLC <SEP> Tr
<tb> fusion <SEP> HPLC
<tb> ( C)
<tb> DNR <SEP> C27H29NO10,HCL <SEP> 189 <SEP> 0,05 <SEP> 0,67
<tb> L-Leu-DNR <SEP> C33H40N8O11,HCL <SEP> 201 <SEP> 0,31 <SEP> 0, <SEP> 48
<tb> L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> C36H45N3O12,HCL <SEP> 205 <SEP> 0,17 <SEP> 0,64
<tb>
EMI9.3
Rf TLC : système chloroforme : methanol : eau (120 : 20 : 1, en volume) Tr IIPLC : temps de rétention par rapport à la duxorubi. cine, sytème HPLC : colonne Si-60, éluée par un mélange Cloroforme : methanol : acide acétique : sol. aqueuse de MgCl2 0, 3 mM (1440 : 420 : 80 : 60, en volume). ynce cG d -L-Lcucy-ooruce.
La synthèse de la N-L-Leucyl-Doxorubicine est décrite dans le brevet US 4, 296, 105. Elle peut également être synthétisée comme décrit pour la synthèse de la N-L-LeucylDaunorubicine (exemple 1) à partir de la Doxorubicine.
Synthèse de la -L-Alanl-L-Leucyl-L-Alanine.
La ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanine est préparée par synthèse en phase solide selon la technique de merrifield.
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EMI10.1
Synthèsc dc la ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanyl-L-LeucylDaunorubicine.
La ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L-ALanyl-L-Leucyl- Daunorubicine esL synthétisée par greffage de la Fmoc-ss-L- Alanyl-L-Leucyl-L-Alanine, préparée par synthèse en phase solide, sur la N-L-Leucyl-Daunorubicine.
A la Fmoc-ss-L-alanyl-L-Leucyl-L-Alanine (1,5 équivalents) dissoute dans la DMF sont ajoutés 1, 5 équivalents (éq. ) de N-méthyle-morpholine et 1, 5 éq. d'isobutyl chloroformiate. Après 10 minutes à -20 C, 1,5 éq. d'HOBT sont ajoutés. Puis après 5 minutes, 1 éq. de N-L- Leucy 1- Da unorublc ine base dissous dans la DMF est ajouté.
Après réaction, la Fmoc-H-L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanyl-L- Leucyl-Daunorubicine est précipitée à l'éther, puis déprotégée par la diéthyleamjne. La ss-L-Alanyl-L-Leucyl-LAlanyl-L-Leucyl-Daunorubicine est purifiée par chromatographie sur colonne de silice et le chlorhydrate formé par addition d'HCl 1N.
EMI10.2
f 1-L-Alanyl-L-Leuc" Synthèec de la 3-L-Alanyl-L-Leucy DoxorubicineLa ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanyl-L-Leucyl- Doxorubicille est synthétisée par greffage de la ss-L-Alanyl-L- Leucyl-L-Alanine, préparée par synthèse en phase solide, sur la N-L-Leucyl-Doxorubicine, tel que décrit pour la synthèse de la -L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanyl-L-Leucyl-Daunorubicine.
Exemple 2.
EMI10.3
Activité des dérivés au niveau moléculaire déterminée par l'affinité pour l'ADN.
L'ADN constitue la cible intracellulaire des anthracyclines telles que la Daunorubicine.
Les constantes d'affinité pour l'ADN (Ka) et le nombre de sites de fixation par paire de base (nmax), ont été
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EMI11.1
déterminés, par spectrophotométrie, à 25C dans du tampon phosphate physiologique (FBS) à pH 7, 4.
EMI11.2
<tb>
<tb> composé <SEP> Ka <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> (M-1) <SEP> nmax
<tb> DNR <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 16
<tb> L-Leu-UNR <SEP> 0, <SEP> 130, <SEP> 20
<tb> L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> 0,02 <SEP> 0,17
<tb>
Ces résultats indiquent que l'interaction de la LAla-L-Leu-DNR avec l'ADN sera 15 Cois plus faible que celle entre la DNR et l'ADN.
Exemple 3.
Stabilité dans les milieux extracellulaires.
Stabilité en présence de sérum
La sensibilité des dérivés à l'hydrolyse dans du sérum a été déterminée en incubant ceux-ci à une concentration Finale de 17,7 M, à 37 C dans du sérum humain. L'hydrolyse est suivie par HPLC et fluorimétrie au cours du temps après extraction d'aliquots.
EMI11.3
<tb>
<tb>
1 <SEP> composé <SEP> 1 <SEP> hydrolysé <SEP> en <SEP> Leu- <SEP> hydrolysé <SEP> en <SEP> DNR
<tb> DNR <SEP> après <SEP> l <SEP> h <SEP> après <SEP> 1 <SEP> h
<tb> DNR
<tb> L-Ala-L-Leu-6. <SEP> 9 <SEP> 0
<tb> DNR
<tb>
L'Ala-Leu-DNR s'hydrolyse rapidement, à 37 C, en L-Leu-DNR, dans le sérum humain.
La Leu-DNR est stable dans le sérum humain.
<Desc/Clms Page number 12>
Stabilité en présence de sang humain.
Bien que stable en présence de sérum, la N-L- Leucyl-Daunorubicine et la N-L-Leucyl-Doxorubicine s'hydrolisent rapidement en Daunorubicine et Doxorubicine en présence de sang humain. Il en est de même quand la N-L-AlaL-Leu-DNR est incubée à 370C en présence de sang humain pendant 1 heure.
Afin d'augmenter la stabilité dans le sang de la N-L-Ala-L-Leu-DNR, toute une série de dérivés ont été synthétisés (voir tableau).
L'addition d'un acide aminé, tel que la L-Alanine, la L-Leucine ou la L-norleuclne, n'empêche pas l'hydrolyse dans le sang.
L'addition d'un groupe succinyle ou pyroglutamyle empêche l'hydrolyse des dérivés peptldiques de la DNR par les protéases sécrétées dans le milieu conditionné ds cellules MCF7/6.
L'addition d'un acide aminé D, soit bloque et l'hydrolyse sanguine et l'hydrolyse dans le milieu conditionné, soit n'empêche aucune des deux hydrolyses, suivant La Jongueur de la chaîne peptidique greffée sur la DNR.
La seule séquence bloquant spécifiquement l'hydrolyse au niveau du sang, sans empêcher l'hydrolyse au niveau du milieu conditionné des cellules de la tumeur
EMI12.1
mammaire, est la séquence ss-L-Alanyl-L-Leucyl-L-Alanyl-LLeucine. En effet, aussi bien la ss-L-Alanyl-L-Leucyl-LAlanyl-L-Leucyl-Daunorubicine, la ss-L-Alanyl-L-Leucyl-LAlanyl-L-Leucyl-Doxorubicine et la R-L-Alanyl-L-Leucyl-LAL1 :
iyJ-L-Leucyl-Coumarine sont stables en présence de sang humain à 370C pendant 1 heure, et sont hydrolysées respectivement en N-L-Leucyl-Daunorubicine, N-L-LeucylDoxorubicine et N-L-Leucyl-Coumarine dans le milieu conditionné des cellules MCF7/6.
<Desc/Clms Page number 13>
HYDROLYSE DE DERIVES DE LA DAUNORUBICINE (DNR)
ET DE LA DOXORUBICINE (DOX)
EMI13.1
<tb>
<tb> COMPOSE <SEP> Sang <SEP> Milieu
<tb> Humain <SEP> Conditionne
<tb> MC <SEP> F- <SEP> 7/6
<tb> 1 <SEP> a-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> + <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DNR
<tb> L-ala-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DNF
<tb> I.-NLeu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> +
<tb> L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> +
<tb> L <SEP> ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> +
<tb> Succ-L-Ala-L-Leu-DNR-Suce-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> - <SEP> - <SEP> "
<tb> Suce-L-Ala-L-Leu-L-Ala <SEP> L-Leu-DNR <SEP> (+)
<SEP> - <SEP> "
<tb> pGlu-L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DOX <SEP> + <SEP> - <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DOX
<tb> D-Leu-L-ala-L-Leu-DNR <SEP> - <SEP> - <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DNR
<tb> D-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> (+)
<tb> D-Leu-L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> +
<tb> D-Leu-L-Ala-L-Leu-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> (+) <SEP> (+)
<tb> ss-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> - <SEP> L-NLeu-ss-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> + <SEP> +
<tb> ss-Ala-L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> - <SEP> R-ALa-L <SEP> Leu-L-ALa-L-Leu-DNR-+ <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DNF
<tb> ss-Ala-L-leu-L-Ala-L-Leu-DOX <SEP> - <SEP> + <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-DOX
<tb> ss-Ala-L-Leu-L-ala-L-Leu-COU+ <SEP> - <SEP> + <SEP> Hydrolyse <SEP> en <SEP> L-Leu-COU
<tb>
* COU : coumarine
<Desc/Clms Page number 14>
Exemple 4.
Pharmacologie cellulaire et taux réduit de pénétration lntracellulaire.
EMI14.1
Accumulation intracellulaire par des cellules normales (fibroblastes de rat)
L'accumulation intracellulaire des dérivés
EMI14.2
-int 1 anthracycliniqucs par des cellules normales est déterminée en uLjLisant comme modèle expérimental les fibroblastes d'embryons de rat, cultivés in vitro dans du milieu Eagle/Dulbecco contenant 10 de sérum de veau.
Les cellules confluentes sont incubées a 37 C dans ce milieu contenant les dérivés a 17, 7 uM. Après incubation, les cellules sont lavees 3 fois avec du PBS, reprises dans du PBS, soniquées et les anthracyclines extraites à pH 9 par un mélange chloroforme : methanol (4 : 1, en volume).
L'accumulation est suivie par HPLC et fluorlmétrie, au cours du temps.
EMI14.3
<tb>
<tb> composé <SEP> Quantité <SEP> accumulée <SEP> Quantité <SEP> accumulée
<tb> après <SEP> 1 <SEP> h <SEP> après <SEP> 6 <SEP> h
<tb> (nMoles/mg <SEP> (nMoles/mg
<tb> prot. <SEP> cell <SEP> ;) <SEP> prot. <SEP> cell <SEP> ;)
<tb> DNR <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 36,1
<tb> L-Leu-DNR <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 26,2
<tb> L-Ala-L-Leu- <SEP> 1,2 <SEP> 7,1
<tb> DNR
<tb>
L'Ala-Leu-DNR, avant qu'elle ne soit hydrolysée dans le milieu extracellulaire en Leu-DNR, rentre 15 fois moins vite (après 1 h) que la DNR dans les cellules normales.
Accumulation intracellulaire par des cellules tumorales L1210 (leucémiemurine)
L'accumulation intracellulaire des dérivés est déterminée en utilisant, comme modèle expérimental de
<Desc/Clms Page number 15>
cellules tumorales, les cellules de la leucémie murine L1210, cultivées ln vitro dans du milieu RPMI 1640 contenant 10 de sérum de veau foetal.
Les cellules confluentes sont incubées à 370C dans ce milieu contenant Les dérivés à 17, 7 pM. Après incubation, les cellules sont lavées 3 fois avec du PBS, reprises dans du peu, soniquées et les anthracyclines extraites à pH 9 par un mélange chloroforme : methanoL (4 : 1, en volume).
L'accumulation est suivie par HPLC et fluorimétrie, au cours du temps.
EMI15.1
<tb>
<tb> composé <SEP> Quantité <SEP> accumulée <SEP> Quantité <SEP> accumulée
<tb> après <SEP> 1 <SEP> h <SEP> après <SEP> 6 <SEP> h
<tb> (uMoles/mg <SEP> (nMoles/mg
<tb> prot.cell;) <SEP> prot.cell;)
<tb> DNR <SEP> 33, <SEP> 0 <SEP> 43,9
<tb> T.-Ijpu-DNR <SEP> 18, <SEP> 3 <SEP> 32, <SEP> 0
<tb> L-Ala-L-Leu-1, <SEP> 5 <SEP> 4,7
<tb> DNR
<tb>
L'Ala-Leu-DNR pénètre 10 à 20 fois moins bien dans les cellules L1210 que la DNR.
Exemple 5.
Activation par les enzymes sécrétées par les cellules de carcinome mammaire.
EMI15.2
//yc/jroly < ? C/C. S dérivés par du milieu conditionné de cellules tumorales MCF7 {cancer du sein)
Les cellules MCF7/6 confluentes ont été cultivées in vitro dans du milieu DMEM F12 contenant de la BSA (0,2 mg/ml), de la transferrine (10 pg/ml) et de l'insuline (0,25 g/ml) et des oestrogènes (10 nM).
Le milieu a ensuite été concentré 18 fois. Les
<Desc/Clms Page number 16>
anthracyclines, à la concentration de] 7, 7 uM) ont été incubées à 370C à pH 7,3 dans ce milieu conditionné et les anthracyclines ont été extraites sur des aliquots prélevées au cours du temps, à pH 9 par un mélange chloroforme : methanol (4 : 1, en volume). L'accumulation est suivie par HPLC et fluorimetne.
EMI16.1
<tb>
<tb>
1 <SEP> composé <SEP> 1 <SEP> hydrolysé <SEP> après <SEP> hydrolysé <SEP> après
<tb> composé <SEP> hydrolysé <SEP> après <SEP> hydrolysé <SEP> après
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h
<tb> DNR <SEP> - <SEP> L-Leu-DNR <SEP> en <SEP> DNR <SEP> 1,4 <SEP> en <SEP> DNR <SEP> 10,2
<tb> L-Ala-L-Leu- <SEP> en <SEP> DNR <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> en <SEP> DNR <SEP> 10,7
<tb> DNR <SEP> en <SEP> L-Leu-DNR <SEP> 87, <SEP> 6 <SEP> en <SEP> L-Leu-DNR <SEP> 86,2
<tb>
L'Ala-Leu-DNR est rapidement hydrolysée en L-LeuDNR dans du milieu conditionné, ce qui implique que les cellules tumorales ont secrété dans le milieu une peptidase ou une protéase capable de rompre le lien peptidique entre l'Alanine et la Leucine de l'Ala-Leu-DNR.
La L-Ala-L-Ala-DNR, la L-Ala-L-Norleu-DNR et la L- f-Ala-L-Leu-DNR ne sont pas hydrolysées dans le milieu conditionné.
EMI16.2
Iydrolyse"intracellulaire"par les hydrolases lysosomiales Il ydrQI y"intracellula-ire"i2ar les hyLr
La sensibilité des dérivés à l'hydrolyse lysosomiale a été déterminée en incubant à 370C 0,75 ml de tampon 0, 2M à pH 4,5 contenant 0,035 umoles de composé et 0, 25 ml d'une fraction soluble d'enzymes lysosomiaux purifiés à partir de foie de rats et ayant une concentration protéique de 3 mg/ml. L'hydrolyse est suivie par IIPLC et fluorimétrie, au cours du temps après extraction d'aliquots.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> composé <SEP> hydrolysé <SEP> en <SEP> DNR <SEP> hydrolysé <SEP> en <SEP> DNR
<tb> aprèr <SEP> 1 <SEP> h <SEP> après <SEP> 6 <SEP> h
<tb> DNR <SEP> - <SEP> L-Leu-DNR <SEP> 35 <SEP> 91
<tb> L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> 83 <SEP> > <SEP> 90
<tb>
Vu l'ubiquité de la présence de lysosomes dans les cellules normales et tumorales, ces résultats indiquent que les cellules possèdent la machinerie enzymatique pour régénérer intracellulairement la DNR A partir de la L-Leu-DNR formée extracellulairement à partir de la L-Ala-L-Leu-DNR ou a partir dela ss-L-ala-L-leu-L-Ala-L-Leu-DNr.
Exemple 6.
Activité in vitro.
Cytotoxicité sur cellules tumorales L1210 en culture.
La cytotoxicité des dérivés anthracycliniques est déterminée en utilisant, comme modèle expérimental de cellules tumorales, les cellules de la leucémie murine L1210, cultivees in vitro dans du milieu RPMI 1640 contenant 10A de sérum de veau foetal.
Les cellules en croissance (9 105 cellules) sont pré-incubées dans 3 ml de milieu RPMI contenant 10'.'due sérum de veau foetal puis les dérivés sont ajoutés au milieu à une concentration finale de 17, 7 uM. Après 24 h ou 72 h d'incubation, l'évolution de la population cellulaire est déterminée par dosage des protéines selon la méthode de Lowry.
Les résultats sont exprimés en de croissance par rapport à des cellules contrôles incubées en absence de dérivés.
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> composé <SEP> Croissance <SEP> Croissance
<tb> cellulaire <SEP> (', <SEP> des <SEP> cellulaire <SEP> ('- <SEP> des
<tb> contrôles <SEP> au <SEP> our <SEP> 1) <SEP> contrôles <SEP> au <SEP> jour <SEP> 3)
<tb> DNR-45-63
<tb> L-ala-L-Leu-DNR <SEP> 72 <SEP> - <SEP> 9
<tb>
L'Ala-Leu-DNR au jour 1 n'est pratiquement pas cytotoxique vis-à-vis des cellules L1210 en culture. Elle devient cytotoxique au jour 3.
Exemple 7.
Toxicité aiguë.
EMI18.2
Toxicité in vivo chez la souris La toxicité in vivo des dérivés anthracycliniques est déterminée après injection intra-veineuse à des souris et détermination de la perte de poids au jour 8.
EMI18.3
<tb>
<tb> composé <SEP> Dose <SEP> injectée <SEP> variation <SEP> de <SEP> poids
<tb> (mg/kg) <SEP> au <SEP> jour <SEP> 8 <SEP> (',)
<tb> DNR <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 3
<tb> 11 <SEP> - <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> 12 <SEP> - <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> L-Ala-L-Leu-DNR <SEP> 53-5, <SEP> 0
<tb> 60-8, <SEP> 2
<tb> 6623, <SEP> 4
<tb>
Les doses équitoxiques de Ala-Leu-DNR et de DNR sont respectivement de 53 et Il mg/kg.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Exemple 8.
Activite antitumorale in vivo.
Activité ciiim-iothérap-iciue sous-la formc-intrave-ineuse de la leucémie L1210
L'activité chimiothérapeutique des dérivés anthracycliniques, sous la forme intraveineuse de la leucémie L1210 a été déterminée en inoculant des souris DBA2 femelles au jour 0 avec 104 cellules leucémiques. Les produits sont administrés par voie T. V. aux jours 1 et 2. L'activité est exprimée en d'augmentation de survie (ILS) et en nombre de survivants à lonq terme.
EMI19.2
<tb>
<tb> composé <SEP> Dose <SEP> ILS <SEP> () <SEP> survivants/
<tb> injectée <SEP> total <SEP> au
<tb> (mq/kq) <SEP> jour <SEP> 30
<tb> DNR <SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> 0/18
<tb> 11 <SEP> 66 <SEP> 0/37
<tb> 12 <SEP> 123 <SEP> 6/34
<tb> L-Ala-L-Leu-42 <SEP> 25 <SEP> 0/8
<tb> DNR
<tb>
EMI19.3
L ia-Leu-ui\t\ a ues uus'-) Lu-i-b pj-U. = t, j. HvHù.
(doses équitoxiques) que la DNR, n'est pas significativement active sur la forme intraveineuse de la leucémie murine L1210.
Activité chimiothérapique sous la forme sous-cutanée de la leucémie L1210
L'activité chimiothérapeutique des dérivés anthracycliniques, sous la forme sous-cutanée de la leucémie L1210 a été déterminée en inoculant, par voie sous-cutanée, des souris DBA2 femelles au jour 0 avec 105 cellules leucémiques. Les produits sont administrés par voie I. V. aux jours 1 et 2.
L'activité est exprimée en ? d'augmentation de survie (ILS) et en nombre de survivants à long terme.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
<tb>
<tb> composé <SEP> Dose <SEP> ILS <SEP> (A) <SEP> survivants <SEP> /
<tb> injectée <SEP> total <SEP> au
<tb> (mg/kq) <SEP> jour <SEP> 30
<tb> DNR <SEP> 10 <SEP> 65 <SEP> 0/58
<tb> Il <SEP> 67 <SEP> 3/37
<tb> 12 <SEP> 83 <SEP> 3/36
<tb> L-Ala-L-Leu-53 <SEP> 168 <SEP> 12/34
<tb> DNR <SEP> 60 <SEP> 193 <SEP> 18/33
<tb> 66 <SEP> 73 <SEP> 1 <SEP> / <SEP> 10
<tb>
L'Ala-Leu-DNR à des doses 4 fois plus élevées (doses équitoxiques) que la DNR, est significativement plus active que la DNR, sur la forme sous-cutanée de la leucémie murine L1210.
Claims (9)
1. Prodrogue (M-Z) comprenant un composé thérapeutique antitumoral (M), possédant un site actif intracellulaire, lié à un ligant (Z), caractérisée en ce que la liaison entre le ligant (Z) et le composé thérapeutique antitumoral (M) empêche la pénétration intracellulaire de la prodrogue (M-Z) et en ce que la liaison est clivable sélectivement par des facteurs sécrétés par des cellules tumorales de manière à permettre la pénétration de l'agent thérapeutique (M) ou son précurseur (M*-) dans lesdites cellules tumorales.
2. Prodrogue selon la revendication 1, caractérisée en ce que la liaison entre le composé thérapeutique antitumoral (M) et le ligant (Z) est un lien peptidique.
3. Prodrogue selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ligant (Z) comprend de préférence un peptide constitué d'au moins deux acides aminés (X-Y) éventuellement substitués.
4. Prodrogue selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique (M) est choisi parmi le groupe constitué par Jes anthracyclines, les alcaloïdes vinca, la calichéamycine et la mitoxanthrone, éventuellement liés à un acide aminé substitué ou non.
5. Prodrogue selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique (M) est choisi parmi le groupe des anthracyclines, de préférence la doxorubicine et la daunorubicine, éventuellement liées à un acide aminé substitué ou non.
<Desc/Clms Page number 22>
6. Prodrogue selon la revendication 5, caractérisée en ce que L'agent thérapeutique correspond à la formule générale :
EMI22.1
dans laquelle :
EMI22.2
- RI est un atome d'hydrogène ou un groupement OH, ") - Est Un atome d'hydrogène ou un radical de formule
EMI22.3
dans laquelle : - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventuellement substitué, - R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 un radical alkylène comportant 3 ou 4 atomes de carbone.
7. Prodrogue selon la revendication 6, caractérisée
EMI22.4
en ce que R"est un radical de formule
EMI22.5
\ CH--CH--CH--CO- (leucyle), ou un de ses CH/i...
CH NH isomères
] ;
8. Composition pharmaceutique comprenant une prodrogue selon l'une quelconque des revendications précédentes.
9. Utilisation d'une prodrogue selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 7 ou de la composition pharmaceutique selon la revendication 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des tumeurs.
Priority Applications (22)
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| EP0126685A1 (fr) * | 1983-05-16 | 1984-11-28 | Etablissement Public dit: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS) | Nouveaux dérivés acylés hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur préparation et leur application |
| EP0208615A1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-01-14 | Ire-Celltarg S.A. | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugués les incorporant |
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1994
- 1994-08-19 BE BE9400751A patent/BE1008580A3/fr not_active IP Right Cessation
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