BE1011077A3 - Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. - Google Patents

Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. Download PDF

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BE1011077A3 BE9700294A BE9700294A BE1011077A3 BE 1011077 A3 BE1011077 A3 BE 1011077A3 BE 9700294 A BE9700294 A BE 9700294A BE 9700294 A BE9700294 A BE 9700294A BE 1011077 A3 BE1011077 A3 BE 1011077A3
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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule (voir formule ci-jointe) caractérisée en ce que les radicaux R1 à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R5 x R6)n, où n plus petit ou pégal à 1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R5 et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués. La présente invention concerne également l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action des agents pro-oxydants ou au traitement des tumeurs cancéreuses.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, COSMETIQUE ET/OU ALIMENTAIRE
AUX PROPRIETES ANTI-OXYDANTES Obi et de l'invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire destinée en particulier à la prévention et/ou le traitement de pathologies liées aux agents pro-oxydants. 



   La présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'invention. 



  Arrière-plan technologique et état de la technique
La demande de brevet W096/28160 décrit une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire ayant des propriétés anti-oxydantes, et comprenant un dérivé de pyrazine ou un précurseur de celle-ci, les dérivées étant des imidazolopyrazines telles que la coelentérazine. 



   Ce document décrit également l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire pour le traitement de pathologies liées à l'action des agents pro-oxydants telles que les pathologies inflammatoires, ou l'application de ladite composition pour 

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 le traitement de tumeurs cancéreuses. 



   Des molécules antioxydantes telles que des vitamines comme la vitamine E (soluble dans des lipides) ou des dérivés de cystéine (soluble dans   l'eau)   sont également déjà utilisés dans des applications cosmétiques, pharmaceutiques et/ou alimentaires. Cependant, de telles molécules antioxydantes sont caractérisées soit par une faible solubilité dans l'eau, soit par une toxicité élevée, par une efficacité trop faible ou par une faible stabilité vis-à-vis de d'oxygène. 



  Buts de l'invention
La présente invention vise à obtenir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire permettant la fixation d'agents pro-oxydants qui ne présenterait pas les inconvénients de l'état de la technique. 



   Un but particulier de la présente invention vise à obtenir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire permettant avantageusement la prévention et/ou le traitement de pathologies liées aux agents prooxydants. 



   Un autre but de la présente invention vise à fournir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire qui soit caractérisée par une stabilité améliorée par rapport aux produits de l'état de la technique, par une faible toxicité ou une absence de toxicité, par une importante solubilité dans un grand nombre de solvants et/ou des lipides. 

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  Eléments caractéristiques de la présente invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule 
 EMI3.1 
 dans lequel les radicaux RI à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle), de préférence constitués de 1 à 20 atomes de carbone comprenant éventuellement 1 à 10 hétéroatomes et dont les atomes de carbone peuvent être éventuellement substitués par un quelconque élément du tableau de Mendeleev, de préférence un élément choisi parmi le groupe constitué par H, B, N, 0, F, P, S, Cl, As, Se, Br, Te et I, ou des chaînes de formule   (R   x R6) n, où   n 1,

     x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R5 et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle), constitués de 1 à 20 atomes de carbone comprenant éventuellement 1 à 10 hétéroatomes et dont les atomes de carbone peuvent être éventuellement substitués par un quelconque élément du tableau de Mendeleev, de préférence un élément choisi parmi le groupe constitué par H, B, N, 0, F, P, S, Cl, As, Se, Br, Te et I ; et éventuellement un véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire 

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 adéquat. 



   De préférence, dans le dérivé de pyrazine 
 EMI4.1 
 selon l'invention, les radicaux R2 à R9 sont H et le 
 EMI4.2 
 radical RI est un radical de formule CH3&commat; et 
 EMI4.3 
 éventuellement un véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire adéquat. 



   Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fixation d'agents pro-oxydants (formes activées de l'oxygène) tels que peroxydes, superoxydes,... 



   La présente invention concerne également un procédé de fixation d'agents pro-oxydants dans lequel on met en contact la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire avec lesdits agents pro-oxydants. 



   La présente invention concerne également un procédé de traitement et/ou de prévention de pathologies liées à l'action d'agents pro-oxydants, en particulier des pathologies inflammatoires, ainsi qu'un procédé de traitement et/ou de prévention de l'athérosclérose, dans lesquels on administre à un patient (homme ou animal) la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la présente invention. 



   Dans lesdits procédés, la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire est associée à un effet thérapeutique. Cependant, ladite composition peut aussi être caractérisée comme étant une composition   alimentaire"fonctionnelle".   



   Une"composition alimentaire fonctionnelle" est caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs ingrédients susceptibles d'avoir un effet physiologique bénéfique sur le consommateur, tel que la prévention d'une 

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 maladie, le traitement d'une maladie, l'activation du biorythme ou du système immunitaire. Une telle composition alimentaire fonctionnelle peut être englobée dans la diète normale du consommateur, de manière à procurer une amélioration générale de la santé du patient ou pour obtenir le traitement ou la prévention d'une maladie particulière, pour autant que ladite composition alimentaire fonctionnelle ait un effet significatif tant du point de vue préventif que thérapeutique sur le consommateur. 



   Ladite composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprendra une quantité suffisante du dérivé de pyrazine selon l'invention de manière à obtenir une prévention ou un effet thérapeutique significatif sur le consommateur. 



   La proportion du dérivé de pyrazine selon l'invention dans la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'invention variera en fonction des quantités journalières de produit absorbé, suivant la législation alimentaire, cosmétique et pharmaceutique adéquate, les appréciations organoleptiques et les effets secondaires susceptibles d'exister avec les dérivés selon l'invention et/ou leurs véhicules pharmaceutiques, cosmétique et/ou alimentaires utilisés. 



   Les véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires des compositions selon l'invention sont des véhicules adéquats notamment pour l'administration orale, par exemple sous forme de tablettes, enrobées ou non enrobées, de pilules, de capsules, de solutions, d'huiles essentielles et/ou de sirops. 



   D'autres véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires adéquats peuvent être 

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 utilisés selon le mode d'administration choisi. 



   En particulier, ces véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires peuvent être des crèmes ou des huiles solaires bien connues de l'Homme du Métier, qui peuvent enduire différentes parties du corps humain ou animal en combinaison avec d'autres agents protecteurs de la peau. 



   En outre, les produits de l'invention peuvent être aisément incorporés dans des solvants (milieux aqueux, alcools,...) ou des lipides (par exemple en combinaison avec des huiles alimentaires ou des huiles de bronzage). 



   Les compositions pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires selon l'invention sont préparées selon des procédés généralement utilisés par l'Homme du Métier, en particulier par les pharmaciens, et peuvent comprendre tout véhicule ou tout adjuvant pharmaceutiquement adéquat, solide ou liquide, et non toxique. 



   L'incorporation des dérivés selon l'invention dans un milieu galénique peut également être envisagée. 



   Le pourcentage de produit actif (dérivés de pyrazine) dans le véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire peut varier selon de très larges gammes, généralement limitées par la tolérance et le niveau d'acceptation de la composition par le consommateur. 



   Les limites sont généralement déterminées par la fréquence de consommation de la composition par le consommateur. 



   Un dernier aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action d'agents pro-oxydants. 

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   En particulier, la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires ou cancérigènes, à la prévention de l'athérosclérose et/ou au traitement des tumeurs cancéreuses. 



  Brève description des   ficrures   La figure 1 représente le pourcentage de survie cellulaire d'hépatocytes de rats en fonction de doses croissantes (Molaires) de coélentéramine. 



  La figure 2 représente l'oxydation de"low-density lipoproteins" (LDL) avec un initiateur radiculaire hydrosoluble (AAPH) en présence de coélentéramine. 



  La figure 3 représente le suivi de l'oxydation de"low- density   lipoproteins"humaines   par du Cu2+ en fonction du temps. 



  La figure 4 illustre le pourcentage de survie d'hépatocytes soumis à l'action de la nitrofurantoine. 



  La figure 5 illustre l'accroissement de la résistance de fibroblastes soumis à l'action d'un stress oxydatif (concentration croissante en t-BHP) en présence ou en l'absence de coélentéramine. 



  La figure 6 illustre la réduction de la libération de lactate-déshydrogénase par des hépatocytes de rats lorsque des doses croissantes de coélentéramine sont additionnées au milieu de culture. 

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  Exemples
La coélentéramine (CLM) est un produit naturel présent chez les organismes marins, et qui dérive de l'oxydation de la coélentérazine. 



   La structure du la coélentéramine est illustrée ci-dessous. Cette structure présente les caractéristiques suivantes : Exemple 1 : stabilité
La coélentéramine est caractérisée par une excellente stabilité vis-à-vis de l'oxygène, aussi bien sous forme de poudre qu'après solubilisation dans des solvants aqueux et organiques. En effet, cette molécule n'est pas altérée par un séjour de plusieurs jours en solvant aqueux exposé à l'air. Après plusieurs jours, aucun produit de dégradation de la coélentéramine n'a été identifié après analyse chromatographique en HPLC et TLC. 



  Exemple 2 : toxicité
La coélentéramine est caractérisée par une absence de toxicité tant sur les cellules hépatiques que sur les cellules intestinales ou les fibroblastes. La coélentéramine a été appliquée sur des cultures primaires d'hépatocytes de rats ensemencées en microplaques (20000 cellules par puits, 200   tl).   Les doses en CLM allaient de 1.3 10-5 à 5   10-4   M. Après une période de 24 heures, leur survie a été évaluée par une mesure des contenus en protéines totales dans chaque puits (méthode de Bradford). 



  Les résultats, représentés dans la figure 1, exprimés en pourcentage de la survie des contrôles non traités par la CLM, démontrent que cette dernière n'est pas du tout toxique pour les hépatocytes à ces concentrations. Des 

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 résultats similaires ont été obtenus sur des fibroblastes humains   (MRC-5)   ainsi que des cellules intestinales humaines (CAC02). 



  Exemple 3 : activité protectrice des lipoprotéines
L'athérosclérose constitue une cause majeure de mortalité cardio-vasculaire. Des études épidémiologiques ont permis de monter qu'une développement accéléré de l'athérosclérose est associé à un taux plasmatique élevé en "low-density lipoproteins" (LDL). Il est connu que les LDL contiennent différents agents anti-oxydants, dont l'élément majeur est l'a-tocophérol (vitamine E). L'acide ascorbique (vitamine C), l'ubiquinone et le-carotène représentent les autres principales molécules anti-oxydantes des LDL. Il a été mis en évidence in vitro que la transformation des macrophages en cellules spumeuses chargées en lipides (qui sont les principaux constituants de la plaque d'athérosclérose) est liée à une modification de nature oxydative des LDL.

   L'oxydation des LDL est un processus   médié   par des radicaux libres et initié par la peroxydation des acides gras polyinsaturés après consommation des agents anti-oxydants. L'oxydation des LDL augmente fortement les propriétés athérogènes. Des études épidémiologiques ont montré une relation inverse entre la mortalité cardiovasculaire et la concentration plasmatique en anti-oxydants (tels que la vitamine E). Par conséquent, les anti-oxydants hydro-et liposolubles peuvent protéger les LDL et retarder ou empêcher leur processus d'oxydation. Dès lors, afin d'estimer l'effet protecteur de la coélentéramine contre l'athérosclérose, on compare l'oxydation in vitro des LDL en l'absence ou en présence de concentrations variables en coélentéramine. 

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   L'oxydation des acides gras polyinsaturés des LDL s'accompagne de la formation de diènes conjugués qui présentent une absorbance maximale à 234 nm. Ces diènes conjugués résultent du réarrangement des doubles liaisons d'acides gras polyinsaturés suite à l'abstraction d'un hydrogène malonique. L'augmentation de l'absorption des diènes conjugués peut être directement mesurée en solution sans avoir recours à l'extraction des lipides. On observe successivement une phase de latence pendant laquelle peu de diènes sont produits, une phase de propagation durant laquelle   l'absorbance   à 234 nm augmente rapidement pour atteindre un plateau et une phase de décomposition où les aldéhydes formés absorbent aussi dans la région de 210-240 nm, produisant ainsi une nouvelle augmentation de   l'absorbance   à 234 nm.

   La mesure des diènes conjugués apparaît actuellement comme le meilleur indicateur de l'oxydabilité des LDL lorsque l'on dispose de préparations pures de LDL (Esterbauer et al. (1989)). 



   En milieu acellulaire, l'oxydation des LDL peut être catalysée par des ions métalliques tels que le cuivre ou déclenchée par un initiateur radicalaire hydrosoluble tel que le 2, 2'-azobis (2-amidinopropane) (AAPH). 



   Pour la mesure des diènes conjugués, une 
 EMI10.1 
 solution de LDL (concentration finale de 50 g protéine/ ml de tampon PBS, pH 7, 4) est incubée en présence de 5 M de cuivre ou de 2 M d'AAPH et en absence ou en présence de concentrations variables en CLM dans une cuvette en quartz ayant un chemin optique de 1 cm. On mesure en fonction du temps les absorbances à 234 nm des différents échantillons sur un spectrophotomètre UV-visible (DU-8, Beckman). Un blanc est obtenu au moyen d'une solution phosphate sans LDL 

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 mais contenant 5   UM   CuCl2. 2H20 et 2,5   M   de CLM. Les tests sont réalisés à 300 C pour l'oxydation des LDL en présence de cuivre et à 37 OC en présence d'AAPH. 



   Les résultats indiquent que la CLM exerce une importante action protectrice des LDL vis-à-vis de leur oxydation par   l'AAPH   ou le cuivre. L'action de la CLM sur l'oxydation des LDL par l'AAPH est illustrée à la figure 2, dans laquelle on observe le ralentissement important de l'apparition des diènes conjugués avec des concentrations croissantes de CLM. Des résultats similaires sont observés lorsque l'oxydations des LDL est réalisée par le cuivre. La figure 3 illustre le retard dans l'apparition des TBARS (thiobarbituric acid reactive substances), correspondant essentiellement en malonaldialdéhyde (MDA), produit de l'oxydation des lipides contenus dans les LDL. 



  Exemple 4 : action protectrice   vis-à-vis   de cellules soumises à un stress   oxvdatif  
Des cultures primaires d'hépatocytes ont été soumises à l'action du   tert-butyl-hydroperoxyde   (t-BHP) et de la nitrofurantoine (NF). L'action du t-BHP est liée à son pouvoir oxydant direct tandis que l'action de la NF résulte de la production d'anions superoxydes lors de sa métabolisation par le cytochrome P450 des cellules. 



   La figure 4 illustre la survie d'hépatocytes soumis à l'action de la NF 3   10-4   M pendant 6 heures. Au terme de ce traitement, la survie (estimée par la méthode MTT) était de 18% chez les groupes contrôles. Lorsque la CLM est additionnée au milieu de culture, la survie des hépatocytes augmente régulièrement pour atteindre 70% des contrôles à 5   10-5   M CLM. 

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   La figure 5 illustre l'accroissement de la résistance de fibroblastes sujets à l'action du t-BHP par la CLM   10-5   M. Dans ce cas, on observe un déplacement significatif de la courbe de cytotoxicité (mesurée par test MTT) du t-BHP vers de plus fortes concentrations en présence de CLM. 



   Des résultats similaires sont observés chez les hépatocytes traités par le t-BHP. La figure 6 illustre la réduction de la libération de lactate déshydrogénase (LDH), indicatrice d'une cytotoxicité, par les cellules lorsque la CLM (10 et   50 M)   est additionnée au milieu de culture. La mortalité, qui est de 75% chez les contrôles, n'atteint plus que quelques % en présence de CLM 50   M.  

Claims (8)

  1. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule EMI13.1 caractérisée en ce que les radicaux RI à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et EMI13.2 arylalkyle), éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R x R6) n, où n 'x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et RS et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués.
  2. 2. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la revendication 1, caractérisée en EMI13.3 ce que les radicaux R2 à R9 sont H et que le radical RI est EMI13.4 un radical de formule-chez EMI13.5
  3. 3. Utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la revendication 1 ou 2, pour la fixation d'agents prooxydants.
  4. 4. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action des agents <Desc/Clms Page number 14> pro-oxydants.
  5. 5. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires.
  6. 6. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies cancérigènes.
  7. 7. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'athérosclérose.
  8. 8. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des tumeurs cancéreuses.
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