BE1011363A3 - Capsules semi-solides autoemulsionnables matricielles a action prolongee. - Google Patents
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Abstract
Capsule semi-solide autoémulsionnable matricielle à prolongée, comprenant un principe actif, au moins un agent tensioactif pouvant s'autoémulsionner dans un milieu liquide aqueux ou physiologique en présence du principe actif, d'une valeur HLB comprise entre 1 et 20 et au moins un polymère organique hydrophile permettant de former un réseau matriciel hydrophile non ionisable en présence dudit milieu liquide, dans laquelle le polymère organique hydrophile est une hydroxyalkylcellulose d'un poids moléculaire inférieur à 1.000.000 et de préférence compris entre 80.000 et 800.000.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Capsules semi-solides autoémulsionnables matricielles à action prolongé."
La présente invention est relative à des capsules semisolides autoémulsionnables matricielles à action prolongée ou contrôlée pour l'administration orale d'un médicament.
Ces capsules pharmaceutiques permettent en fait, d'une part, d'augmenter la blodisponibilité du médicament à administrer par un système pâteux autoémulsionnable contenant un agent tensioactif et, d'autre part, d'en prolonger la libération par la formation d'une matrice polyménque à hydrophilie et masse moléculaire contrôlée
Ainsi que cela est bien connu, pour présenter une activité thérapeutique, Il ne suffit pas qu'une molécule soit pharmacologiquement active mais elle doit également auparavant parvenir à son site d'action, à une vitesse et une quantité adéquates Beaucoup de substances pharmacologiquement actives présentent une résorption orale trop faible.
La raison la plus fréquente est une trop faible solubilité dans l'eau D'autres molécules, bien qu'hydrosolubles sont peu résorbées pour des raisons de sensibilité aux enzymes digestives, d'instabilité dans les fluides gastro-intestinaux et/ou d'ionisation trop importante aux pH physiologiques.
Les techniques actuellement les plus utilisées pour augmenter la résorption (biodisponibilité) des médicaments sont résumées dans le Tableau 1 ci-après
<Desc/Clms Page number 2>
Tableau 1
EMI2.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Utilisation <SEP> de <SEP> sels, <SEP> polymorphes. <SEP> Précurseurs <SEP> de <SEP> la <SEP> molécule
<tb> active <SEP> (=prodrugs)
<tb> II. <SEP> Réduction <SEP> de <SEP> la <SEP> taille <SEP> des <SEP> particules <SEP> du <SEP> principe <SEP> actif <SEP> et <SEP> des
<tb> excipients <SEP> utilisés <SEP> (par <SEP> trituration, <SEP> broyage, <SEP> micronisation,
<tb> précipitation <SEP> contrôlée <SEP> par <SEP> solvant, <SEP> température <SEP> ou <SEP> ultrasons,
<tb> dessiccation <SEP> par <SEP> nébulisation).
<tb>
Ili <SEP> Dispersions <SEP> solides <SEP> :
<tb> - <SEP> Mélanges <SEP> eutectiques
<tb> - <SEP> Solutions <SEP> solides
<tb> - <SEP> Solutions <SEP> vitreuses
<tb> IV. <SEP> Recristailisation <SEP> dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> d'agent <SEP> tensioactif
<tb> V. <SEP> Modification <SEP> du <SEP> microenvironnement <SEP> :
<tb> - <SEP> Hydrophilisation
<tb> - <SEP> pH <SEP> (acidification)
<tb> VI. <SEP> Incorporation <SEP> du <SEP> principe <SEP> actif <SEP> à <SEP> des <SEP> systèmes <SEP> lipidiques.
<tb>
Pour ce qui est de la cinétique de résorption, il est fréquemment intéressant d'en contrôler la vitesse par un système galénique gérant la libération du principe actif ; ce sont les formes à libération contrôlée dont les avantages sont bien connus et qui ont principalement une meilleure compliance due à une réduction du nombre de prises journalières, une diminution de l'incidence et/ou de l'intensité des effets secondaires, une meilleure sélectivité de l'action pharmacologique et un effet thérapeutique plus constant ou prolongé Il est toutefois très difficile de développer des formes à action prolongée de molécules de principe actif peu solubles car dans ce cas, ce n'est plus la forme galénique mais le cristal de matière active qui gère la cinétique de libération.
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Les techniques actuellement utilisées pour réaliser des formes à action prolongée sont reprises dans le Tableau 2 ci-après.
Tableau 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Formes <SEP> orales <SEP> Comprimés <SEP> et <SEP> capsules
<tb> Suspensions
<tb> - <SEP> Emulsions/suspensions
<tb> de <SEP> macrocnstaux <SEP> et <SEP> Monolytiques <SEP> Formes <SEP> dispersées
<tb> de <SEP> microcapsules
<tb> - <SEP> Résinâtes
<tb> - <SEP> Matrice <SEP> hydrophiles-Granulés
<tb> (comprimés)-Cristaux <SEP> enrobés
<tb> - <SEP> Matrices <SEP> inertes <SEP> - <SEP> Microgranules
<tb> (comprimés) <SEP> enrobés <SEP> et
<tb> - <SEP> Matrice <SEP> lipidiques <SEP> matriciels
<tb> (ou <SEP> érodibles)
<tb> (comprimés <SEP> et
<tb> capsules)
<tb>
EMI3.2
La technique moderne actuellement la plus étudiée pour augmenter la b ! od ! spon ! bihté est l'utilisation de systèmes micro- émulsionnés et/ou autoémulsionnables contenant le principe actif.
Ces formes pharmaceutiques émulsionnables ont été abondamment lustrées dans la littérature mais celles-ci sont soit à libération trop rapide, c'est-à-dire à libération Insuffisamment contrôlée salt donnent des pertes de biodisponibilité et des problèmes de vanabllité (s) qui rendent les principes actifs non bioéquivalents aux formes ciblées,
ou encore concernent des comprimés dont il est bien connu que la cinétique de libération du principe actif qu'ils contiennent est totalement différente de celle des capsules et la technique utilisée à cet effet donc non applicable
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Il y a également lieu de noter que les lois de cinétique qui régissent la libération des principes actifs dans les matrices hydrophiles classiques font état de ce qu'une augmentation du poids moléculaire du polymère ralentit la libération.
C'est ainsi que dans cet ordre d'idée ont été conçues les capsules au fénofibrate à base de glycérides polyglycosylés et d'hydroxypropylcellulose de la demande de brevet PCT WO/96/21439. En fait, comme le prouve le dossier d'enregistrement et le bulletin d'analyse des matières premières de ces capsules, l'hydroxypropylcellulose utilisée est le Klucel XHF, c'est-à-dire une cellulose d'un poids moléculaire très élevé de l'ordre de 1.150. 000. En fait, cette demande de brevet ne prévoyait pas que le choix du poids moléculaire de l'hydroxypropylcellulose pouvait moduler la cinétique de libération du principe actif.
Bien que ces différentes approches aient permis d'augmenter la blodlsponibilité de différents principes actifs, tous ces développement ont toutefois mené à des formes à action au moins aussi rapide que les formes conventionnelles. C'est ainsi que, par exemple, les tmax obtenus après administration de fénofibrate (demande de brevet W096/21439) étalent de l'ordre de 5 heures, quelle que soit la forme administrée (capsule poudre, forme micronisée, forme semi-solide).
Certains auteurs ont également tenté de réaliser des formes semi-solides en gélules à action prolongée, en utilisant des excipients pâteux combinant point de fusion élevé et valeur HLB (balance hydrophile-lypophile) faible destinés à la voie orale. Leur stratégie consiste d'une manière générale en un savant mélange de Gélucire en se basant sur le principe que la libération augmente avec la valeur de HLB et diminue avec le point de fusion. Leur conclusion est que le point de fusion et la valeur HLB ont une importance fondamentale dans le contrôle de la libération du principe actif et que, par conséquent, les dérivés à point de fusion élevé et valeur HLB faible sont ceux qui
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conviennent le mieux à une libération prolongée.
On notera également dans le même ordre d'idée la Thèse de Anne-Marie Mouncout, présentée et soutenue publiquement le 28 juin 1989 pour ;"Mise en gélule d'un principe actif basique dans des excipients pâteux : les Gelucire". On notera toutefois que la doctorante précise à la page 48 de sa thèse que"le Klucel HF (de haut poids moléculaire et de forte viscosité) améliore la tenue en gélule dans des proportions de 1 % à 2,5 %, mais ne modifie pas le profil de dissolution.", que"le Klucel EF (de bas poids moléculaire et donc de faible viscosité) à 10 % prolonge légèrement la libération du principe actif et que"Donc,
l'addition de Klucel améliore la conservation des mélanges pâteux en gélule mais influence peu la cinétique de dissolution."
On peut donc conclure à un effet de ralentissement pour certains types de Gélucire mais dans ce cas les résultats de cinétique de dissolution du principe actif se sont toujours révélés sensibles aux conditions hydrodynamiques de tests comme la vitesse d'agitation avec les inconvénients qui en découlent, c'est-à-dire des dissolutions incomplètes et variables.
La présente invention a pour but de remédier aux inconvé- nients précités en prévoyant une capsule semi-solide autoémulsionnable matricielle à action prolongée, comprenant un pnnclpe actif, au moins un agent tensioactif pouvant s'autoémulsionner dans un milieu liquide aqueux ou physiologique en présence du principe actif, d'une valeur HLB comprise entre 1 et 20 et au moins un polymère organique hydrophile permettant de former un réseau matriciel hydrophile non ionisable en présence dudit milieu liquide, dont la cinétique de libération est contrôlée par la conjonction des caractéristiques de compatibilité du polymère hydrophile et du mélange autoémulsionnable et qui présente peu ou pas de sensibilité aux conditions hydrodynamiques de test in
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vitro,
dont la méthode de production est très simple, économique, aisée à insérer dans les lignes classiques de production pharmaceutique.
A cet effet, suivant l'invention, le polymère organique hydrophile précité est une hydroxyalkylcellulose d'un poids moléculaire inférieur à 1.000 000 et est de préférence une hydroxyéthylcellulose, une hydroxypropylcellulose ou un mélange de deux ou plusieurs de ces substances.
Avantageusement, l'hydroxyalkylcellulose a un poids moléculaire compris entre 80.000 et 800.000 et elle est constituée de préférence par une hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 80.000
Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, l'hydroxypropylcellulose est connue sous la dénomination commerciale de Klucel EF ou est le type M de la société Nisso.
Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse, la quantité en poids d'hydroxyalkylcellulose est de 1 à 40 % et de préférence de 5 à 25 % et l'agent tensioactif est choisi dans le groupe comprenant les éthers et esters de polyglycol, la lécithine et ses dérivés, les esters de saccharose, les dérivés partiellement esténfiés du glycérol et leurs mélanges.
Comme on vient de la préciser, les capsules à libération prolongée ou contrôlée de l'invention utilisées pour l'administration orale d'un médicament permettent non seulement d'en augmenter la biodisponibilité par un système pâteux autoémulsionnable contenant un agent tensioactif mais également d'en prolonger la libération par la formation d'une matrice hydroxyalkylcellulosique à hydrophilie contrôlée
Les principes actifs utilisés seront d'une manière générale les substances dont la biodisponibilité orale des formes classiques est faible (égale ou inférieure à 75 %)
et dont les paramètres biopharma-
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ceutiques sont tels qu'il est intéressant d'en développer une forme à action prolongée
Parmi les médicaments et classes chimico-pharma- ceutiques pouvant être formulés suivant l'invention, on citera plus particulièrement les médicaments peu hydrosolubles comme le flutamide, la nlfédlplne, la théophylline, le naphthydrofuryl, l'acyclovir, les stéroïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anxiolytiques, les antimycosiques tels que le kétoconazole et les antihyperlipidémiants tels que le fénofibrate et les médicaments peu stables dans le milieu gastrointestinal comme les hormones peptidiques,
les dérivés d'acides aminés et les peptides tels que le captopril, la cyclosponne et le taxol. Les capsules contiendront une quantité de médicament suffisante pour être pharmacologlquement actives ainsi qu'un excipient contenant un agent tensioactif ou un mélange d'agents tensioactifs pouvant s'autoémulsionner dans l'eau ou les liquides physiologiques en présence du principe actif.
Parmi les agents tensioactifs utilisables, ceux-ci auront une valeur HLB compnse entre 1 et 20 et on citera, à cet égard, les éthers et esters de polyglycols, les ampholytes tels que la lécithine et ses dérivés, les esters de saccharose, les dérivés partiellement esténfiés du glycérol et leurs mélanges S'avèrent particulièrement avantageux comme agents tensioactifs les glycérides polyglycolysés présentant une valeur HLB compnse entre 6 et 15 comme les Labrafils (marque déposée), Labrasol (marque déposée) et Gélucires (marque déposée) et un point de fusion inféneur à 60 C,
leur quantité étant préférentiellement comprise entre 10 et 80 % de la masse capsulaire
Les capsules contiendront également un polymère hydrophile organique du type hydroxyalkylcellulose, dispersé et partiellement solvaté dans le mélange des autres excipients, non ionisable dans les valeurs de pH physiologiques Cette
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hydroxyalkylcellulose, outre son rôle de stabilisant de la forme pharmaceutique, devra être en quantité suffisante pour former un réseau matriciel hydrophile, dès que la capsule est plongée dans un milieu aqueux ou physiologique et que l'eau a dissous la gélatine et/ou le polymère cellulosique de l'enveloppe de celle-ci.
On notera à cet égard que le terme "capsules" dans le cadre de la présente invention correspond à la définition donnée par la Pharmacopée Européenne-1997, pages 1859 et 1860 et que par conséquent ce terme englobe les différentes catégories de capsules distinguables, à savoir les capsules à enveloppe dure ou gélules, les capsules à enveloppe molle, les capsules gastro-résistantes et les capsules à libération modifiée.
On utilisera comme hydroxyalkylcellulose les hydroxyalkylcelluloses d'un poids moléculaire inférieur à 1.000. 000 et de préférence d'un poids moléculaire compris entre 80.000 et 800.000. Des hydroxyalkylcelluloses convenant particulièrement bien sont les hydroxyéthylcelluloses (HEC) et les hydroxypropylcelluloses (HPC) et, plus particulièrement, l'hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 80 000 connue sous la dénomination commerciale de Klucel EF et l'hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 800.000 correspondant au type M de la société Nisso. Ces dérivés hydroxyalkylcellulosiques seront utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs de ces substances en des quantités représentant entre 1 et 40 % et de préférence entre 5 et 25 % en poids de la masse capsulaire.
Les capsules peuvent également contenir, suivant l'invention, une huile, une matière grasse ou un polymère amphiphile hydrosoluble ou un mélange de ceux-ci, substances destinées à solubiliser le principe actif et/ou à augmenter le point de fusion final du mélange (afin d'éviter une étape supplémentaire coûteuse de banderolage) et/ou à stabiliser l'émulsion.
Parmi les huiles pouvant
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convenir, on citera les hurles alimentaires pharmaceutiquement acceptables, les monoglycérides et digtycéndes acétylés et/ou distillés, les triglycérides, les cires et leurs dérivés, les alcools gras à longue chaîne (C14-C2O) et leurs mélanges Parmi les polymères amphiphiles, on citera plus particulièrement les polyalkylène glycols tels que les poloxamères et les polyéthylène glycols (PEG), la polyvinyl pyrrolidone et autres dérivés vinyliques hydrosolubles.
La quantité en poids total d'huile, de matière grasse et/ou de polymère amphiphile constitue de 1 à 15 % de la masse totale
Dans le cas de principes actifs très hydrosolubles, un polymère hydrophobe, destiné à ralentir la libération du principe actif, peut également être ajouté mais en quantité inférieure au dérivé hydroxyalkylcellulosique. On citera comme polymères hydrophobes particulièrement intéressants l'éthylcellulose, certains dérivés acryliques comme l'Eudragit RS (marque déposée) et certains dérivés vinyliques. Le polymère hydrophobe préféré sera l'éthylcellulose de viscosité inférieure à 15 cps et sa quantité sera comprise entre 2 et 25 % en poids de la masse totale de la capsule.
Comme on l'a déjà mentionné, la capsule de l'invention, une fois plongée dans un milieu aqueux et/ou physiologique à une température de 37 C, forme une matrice polymérique gélifiée qui permet au mélange des autres excipients et du principe actif de s'autoémulsionner, permettant ainsi le contrôle de la libération du médicament dans l'espace (émulsion) et le temps (effet prolongé).
D'autre part, on a constaté que ce type de matrice semi-solide devenait, contrairement à ce qui a été publié, pratiquement insensible aux conditions hydrodynamiques de test in vitro
Suivant l'invention les formulations en capsules sont préférentiellement préparées de la façon suivante L'agent tensioactif est fondu, en présence, si nécessaire, des huile, matière grasse,
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polyalkylène glycol, glycérides, à une température définie dans un système thermostatisé d'homogénéisation pharmaceutique. Le ou les polymères sont ensuite ajoutés sous agitation et dispersés de façon homogène. Le principe actif est ajouté et dispersé en dernier lieu. Selon les cas, on peut devoir inverser les additions de polymères et de principe actif.
L'air éventuellement emprisonné dans la masse peut être extrait par mise sous vide de la cuve de préparation. En continuant d'agiter de façon à maintenir le mélange homogène, ce dernier est réparti en capsules à l'aide d'un système commercial approprié (par exemple capsules en gélatine remplies par géluleuse Bosch GKF 1500L). Les capsules remplies sont enfin fermées et/ou scellées. Après refroidissement, elles sont conditionnées dans leur emballage commercial.
On donne ci-après quelques exemples non limitatifs couvrant différentes formes de réalisation de la présente Invention, le premier exemple se rapportant à une molécule pratiquement insoluble (le fénofibrate) dans un système simplement émulsionnable dont le contrôle de la cinétique de libération est effectué par le choix du poids moléculaire du polymère hydrophile, et le second exemple se rapportant à une molécule très peu soluble (I'hydroxyflutamide) dans un système automicroémulsionnable dont la libération est contrôlée par la quantité de polymère et le choix de son poids moléculaire.
Exemple 1
Fénofibrate
Le fénofibrate est une molécule extrêmement peu soluble (moins de 5 mg/litre) dans l'eau, et dont la formulation suprabiodisponible a fait l'objet de la demande de brevet W096/21439. Comme on le sait, lors de ce développement, une formule contenant une hydroxypropylcellulose (HPC) de très haut poids moléculaire (Klucel XHF, marque déposée) a été utilisée. Si on remplace, dans cette
<Desc/Clms Page number 11>
formule, cette HPC XHF par du Klucel EF (marque déposée) d'un poids moléculaire beaucoup plus faible, on obtient un ralentissement sensible de la vitesse de libération du principe actif.
On notera que ce phénomène est contraire aux lois des matrices hydrophiles classiques pour lesquelles une augmentation de la masse moléculaire du polymère ralentit la cinétique de libération [voir à cet effet P. Bun et E Doelker, Pharm. Acta Helv. (1980), volume 55, pages 189-196 et 1 Katzhendler et coll, J Pharm Sci, volume 86 (1997), pages 110-115].
Les formules unitaires en capsules testées sont reprises dans le Tableau 3
Tableau 3
EMI11.1
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 1A* <SEP> Exemple <SEP> 1B <SEP> Exemple <SEP> 1C
<tb> Produtt/Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> Fénofibrate <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Gélucire <SEP> 44/14** <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> XHF*** <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Klucel <SEP> EF'-100 <SEP> mgPolyéthylène <SEP> glycol <SEP> 20.000 <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Ethylcellulose <SEP> 7 <SEP> cps <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
* Exemple 2 de la demande de brevet W096/21439 ** Les deux chiffres suivant le mot Gélucire en caractérisent le point de fusion ( C) pour le premier,
et la HLB pour le second *** Masse moléculaire - Klucel XHF # 1 150 000 - Klucel EF 80.000.
Condition de test in vitro
Le test de dissolution de cette molécule peu soluble a été
EMI11.2
réa ! isé seton ta monograph ! e"Ctofibrate capsules"de i'USP XX))), pages 399-400 (appareil !) à pales, 100 tpm)
<Desc/Clms Page number 12>
En résumé, la méthode de dissolution utilise l'appareil à palettes tournantes de la Pharmacopée Européenne 2ème Ed. (V. 5 4) ; le milieu de dissolution est constitué de 900 ml d'une solution de laurylsulfate sodique 100 mmolaire dont le pH a été ramené à 7,5 à l'aide d'acide sulfurique La température du milieu est de 37 C (0, 5), lia vitesse de rotation des palettes est de 100 tours par minute et l'essai d'une gélule est réalisé à six reprises.
Le dosage est effectué par spectrophotométne Résultats
Les courbes de dissolution sont reprises à la figure 1 et montrent l'influence du poids moléculaire sur le ralentissement de la courbe de dissolution. D'autre part, la cinétique de dissolution lors de j'ajout d'éthylcellulose montre une dissolution incomplète et très variable (les coefficients de variation sont > 50 % alors qu'ils sont nettement inférieurs à 20 % avec l'HPC). Les résultats chiffrés sont donnés dans le Tableau 4
Tableau 4
Cinétique de dissolution du fénofibrate
EMI12.1
<tb>
<tb> Pourcentage <SEP> de <SEP> dissolution <SEP> du <SEP> Exemple <SEP> 1A <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> B <SEP> Exemple <SEP> 1C
<tb> fénofibrate <SEP> % <SEP> dissous <SEP> % <SEP> dissous <SEP> % <SEP> dissous
<tb> (CV%) <SEP> (CV%) <SEP> (CV%)
<tb> Temps <SEP> en <SEP> heures/Lot <SEP> n 23C9415C94-123E97-1
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 34, <SEP> 74 <SEP> (15, <SEP> 1) <SEP> 8,79 <SEP> (8, <SEP> 7) <SEP> 4, <SEP> 90 <SEP> (59, <SEP> 6)
<tb> 1 <SEP> 71, <SEP> 71 <SEP> (7, <SEP> 2) <SEP> 22,00 <SEP> (0, <SEP> 7) <SEP> 7,59 <SEP> (62, <SEP> 7)
<tb> 2 <SEP> 99, <SEP> 46 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 51,62 <SEP> (19,0) <SEP> 10,65 <SEP> (68, <SEP> 5)
<tb> 3 <SEP> 101, <SEP> 0 <SEP> (0, <SEP> 8) <SEP> 78,43 <SEP> (13,7) <SEP> 13,08 <SEP> (71, <SEP> 5)
<tb> 4 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 72) <SEP> 95, <SEP> 13 <SEP> (8, <SEP> 5) <SEP> 15,11 <SEP> (70,3)
<tb> 5 <SEP> 100, <SEP> 4 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 1 <SEP> (1, <SEP> 8) <SEP> 16, <SEP> 37 <SEP> (69,1)
<tb> 6 <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> (0, <SEP> 9) <SEP> 100, <SEP> 76 <SEP> (0, <SEP> 3) <SEP> 17, <SEP> 06 <SEP> (66, <SEP> 5)
<tb> 12--20, <SEP> 23 <SEP> (57, <SEP> 2)
<tb> 24--57. <SEP> 91 <SEP> (46, <SEP> 2)
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Exemple 2
Hydroxyflutamide
Cet exemple concerne la formulation en capsule à base d'hydroxyflutamide, molécule peu soluble ( 1 partie/500 parties de H2O). Il a été montré que le mélange de ce principe actif avec le Gélucire et le Labrasol était capable de former une microémulsion à chaud et l'existence d'un diagramme ternaire On a étudié l'influence de l'ajout d'HPC du type M de Nisso (hydroxypropylcellulose de poids moléculaire intermédiaire d'environ 800.000) et de la quantité de cette HPC sur la cinétique de dissolution de l'hydroxyflutamide (code du Laboratoire SCH16).
On a d'autre part comparé ces formulations à une même formulation contenant soit de l'HPC XHF (à haut poids moléculaire) soit
EMI13.1
à un dérivé de méthylcellulose (Méthocel-marque déposée).
Les formules en capsules testées sont données dans le Tableau 5 Tableau 5
EMI13.2
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple <SEP> Exemple
<tb> 2A <SEP> 2B <SEP> 2C <SEP> 2D <SEP> 2E
<tb> Produit/lot <SEP> n <SEP> 02L96-3 <SEP> 12L96 <SEP> 08A97-2 <SEP> 02L96-1 <SEP> 24A97-1
<tb> Hydroxyflutamide <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> (SCH16)
<tb> Gélucire@
50/13 <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Labrasol <SEP> S <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> M <SEP> (Nisso) <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> XHF------200 <SEP> mg
<tb> Méthylcellulose------200 <SEP> mg
<tb> (Méthocel <SEP> A)
<tb>
(R) = Marque déposée
Le test de dissolution in vitro a été réalisé selon l'USP XXIII dans un appareil a palettes de 4 litres (Erweka)
<Desc/Clms Page number 14>
La température était de 37 C, la vitesse de rotation de 150 tours par minute (tpm) et le milieu de dissolution, 4000 ml d'eau désionisée. Le dosage de la quantité de principe actif dissous a été réalisé par spectrophotométrie à 273 nm.
Les résultats de dissolution sont présentés à la figure 2 et montrent que le profil de dissolution est modifié et ralenti par l'ajout d'hydroxypropylcellulose en fonction de sa masse moléculaire (idéalement inférieure à 1 million) et de la quantité ajoutée, et que les déviations standards obtenues deviennent plus faibles, en même temps que le profil de dissolution se linéarise avec la quantité la plus importante d'HPC M (Exemple 2B-200 mg HPC). La formule contenant de l'HPC XHF ne ralentit par la cinétique (Exemple 2D) et celle contenant du Méthocel (Exemple 2E) l'accélère nettement.
Le même test de dissolution a été réalisé dans des conditions hydrodynamiques d'agitation variables, à savoir 50,100 et 150 tpm pour le lot"optimal"contenant 200 mg d'hydroxypropylcellulose (12L96 Exemple 2B). Les résultats montrent que la vitesse d'agitation n'influence pas la cinétique de dissolution de l'hydroxyflutamide (figure 3).
Exemple 3
Théophylline
Cet exemple concerne une molécule assez hydrosoluble (1 partie pour 70 parties d'eau), la théophylline
Il a été montré qu'une formulation de théophylline dans du Gélucire 50/13 ralentissait bien la cinétique de dissolution du principe actif mais que ce ralentissement n'était pas stable dû à un réarrangement polymorphique de la base grasse tensioactive. (R. Duddu et coll, Bull. Tech Gatt.
No 89-1996, pages 53-59)
Les formules en capsules testées sont reprises dans le Tableau 6.
<Desc/Clms Page number 15>
Tableau 6
EMI15.1
<tb>
<tb> Exemple <SEP> 3A <SEP> Exemple <SEP> 3B*
<tb> ProduiUlot <SEP> # <SEP> 97E23/2 <SEP> 97E23/1*
<tb> Théophylline <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gélucire <SEP> # <SEP> 50/13 <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> HPC <SEP> (M <SEP> Nisso) <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 410 <SEP> mg <SEP> 350 <SEP> mg
<tb>
Formule et courbe de la publication de P. Duddu (R) Marque déposée
Le test de dissolution a été réalisé de la façon suivante (selon méthode de Duddu) : Appareil USP XXIII type 2 à palettes (= Ph.
Eur V. 5. 4) - Milieu de dissolution : 1000 ml d'eau désionisée (Milli Q) Température 370C - Vitesse d'agitation 50 tours par minute - Dosage. Spectrophotométrie (Hewlett Packard 8452) à 272 nm.
Les résultats sont présentés à la figure 4 et dans le Tableau 7 et montrent que l'HPC contrôle la dissolution de la théophylline et amellore nettement la stabilité de celle-ci.
<Desc/Clms Page number 16>
Tableau 7 Dissolution de la théophylline
EMI16.1
<tb>
<tb> Dissolutions <SEP> au <SEP> jour <SEP> 0 <SEP> (to) <SEP> et <SEP> après <SEP> 9 <SEP> jours <SEP> de <SEP> conservation <SEP> à <SEP> 40 C
<tb> Lot <SEP> n 97E23/297E23/1
<tb> Temps <SEP> % <SEP> dissous
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 7,9 <SEP> 8,2 <SEP> 13,9
<tb> 1 <SEP> 14,8 <SEP> 16,1 <SEP> 16,8 <SEP> 35,1
<tb> 2 <SEP> 25,4 <SEP> 27,4 <SEP> 29,9 <SEP> 67, <SEP> 9
<tb> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 37,5 <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> 89,8
<tb> 4 <SEP> 43,2 <SEP> 48,4 <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 97,0
<tb> 5 <SEP> 52,6 <SEP> 56, <SEP> 8
<tb> 6 <SEP> 59, <SEP> 7 <SEP> 67,
<SEP> 5
<tb>
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites et que bien des modifications peuvent être envisagées sans sortir du cadre du présent brevet
Claims (21)
- REVENDICATIONS 1 Capsule semi-solide autoémulsionnable matricielle à action prolongée, comprenant un principe actif, au moins un agent tensioactif pouvant s'autoémulsionner dans un milieu liquide aqueux ou physiologique en présence du principe actif, d'une valeur HLB comprise entre 1 et 20 et au moins un polymère organique hydrophile permettant de former un réseau matriciel hydrophile non ionisable en présence dudit milieu liquide, caractérisé en ce que le polymère organique hydrophile est une hydroxyalkylcellulose d'un poids moléculaire inférieur à 1.000. 000.
- 2 Capsule suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'hydroxyalkylcellulose est une hydroxyéthylcellulose, une hydroxypropylcellulose ou un mélange de deux ou plusieurs de ces substances.
- 3 Capsule suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'hydroxyalkylcellulose a un poids moléculaire compris entre 80.000 et 800.000.
- 4 Capsule suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 80.000
- 5 Capsule suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'hydroxypropylcellulose est connue sous la dénomination commerciale de Klucel EF.
- 6 Capsule suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire d'environ 800 000
- 7 Capsule suivant la revendication 6, caractérise en ce que l'hydroxypropylcellulose est le type M de la société Nisso. <Desc/Clms Page number 18>
- 8 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 40 % en poids d'hydroxyalkylcellulose.
- 9. Capsule suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la quantité en poids d'hydroxyalkylcellulose est de 5 à 25 %.
- 10 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est choisi dans le groupe comprenant les éthers et esters de polyglycols, la lécithine et ses dérivés, les esters de saccharose, les dérivés partiellement estérifiés du glycérol et leurs mélanges.
- 11. Capsule suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient, comme dérivé partiellement estérifié du glycérol, un glycéride polyglycolysé présentant une valeur HLB comprise entre 6 et 15.
- 12 Capsule suivant l'une ou l'autre des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 80 % en poids d'agent tensioactif.
- 13 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus au moins une substance choisie parmi une huile, une matière grasse, un polymère amphiphile hydrosoluble et leurs mélanges
- 14 Capsule suivant la revendication 13, caractérisée en ce que l'huile est choisie dans le groupe comprenant les huiles alimentaires pharmaceutiquement acceptables, les monoglycérldes et diglycérides acétylés et/ou distillés, les triglycérides, les cires et leurs dérivés, les alcools gras à longue chaîne (14-C20) et leurs mélanges
- 15 Capsule suivant la revendication 13, caractérisée en ce que le polymère amphiphile est choisi dans le groupe comprenant les polyalkylène glycols,la polyvinylpyrrolidone et les dérivés vinyliques hydrosolubles <Desc/Clms Page number 19>
- 16 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que la quantité en poids totale d'huile, de matière grasse et/ou de polymère amphiphile constitue de 1 à 15 %.
- 17 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que le principe actif est peu hydrosoluble et est choisi dans le groupe comprenant le flutamide, la nifédipine, la EMI19.1 théophylline, le naphthydrofuryl,l'acyclovir, les stéroides, les antiinflammatoires non stéroïdiens, les anxiolytiques, les antimycosiques tels que le kétoconazole et les antihyperlipidémiants tels que le fénofibrate.
- 18 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que le principe actif est peu stable dans le milieu gastro-intestinal et est choisi dans le groupe comprenant les hormones peptidiques, les dérivés d'acides aminés et les peptides tels que le captopnt, ! a cyctosponne et le taxol.
- 19 Capsule suivant l'une quelconque des revendications 8 à 16, caractérisée en ce que le principe actif est très hydrosoluble et elle comprend en outre un polymère hydrophobe en une quantité inférieure à la quantité d'hydroxyalkylcellullose
- 20 Capsule suivant la revendication 19, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est choisi dans le groupe comprenant l'éthylcellulose, les dérivés acryliques et les dérivés vinyliques.
- 21 Capsule suivant l'une ou l'autre des revendications 19 et 20, caractérisée en ce que la quantité en poids de polymère hydrophobe est comprise entre 2 et 25 %
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