BE1018748A3 - Nouvelles cellules souches mesenchymateuses et cellules osteogeniques . - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un nouveau type de cellules souches mésenchymateuses (MSC) qui co-expriment au moins un marqueur méscenchymateux, de préférence au moins le CD90 ou le CD105, et le CD34. L'invention met aussi à disposition les cellules ostéogéniques ayant un phénotype analogue. L'invention met aussi à disposition les cellules et les populations cellulaires, ainsi que d'autres produits les comprenant, et leur utilisation en thérapie osseuse.
Description
NOUVELLES CELLULES SOUCHES MESENCHYMATEUSES ET CELLULES OSTEOGENIQUES
L'invention concerne d'une manière générale le domaine des phénotypes cellulaires et de la différenciation cellulaire, et les utilisations des cellules en médecine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau type de cellules souches mésenchymateuses (MSC) et concerne la différenciation ostéogénique desdites MSC, et les applications thérapeutiques et prophylactiques, dans les maladies osseuses, desdites MSC et de cellules ostéogéniques qui en dérivent.
Les inventeurs de la présente invention ont constaté qu'un petit sous-ensemble de cellules MSC isolées et en option amplifiées co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux, tel que par exemple le CD90 ou le CD105, avec le CD34, un marqueur qui est habituellement considéré comme représentant un caractère sanguin et endothélial immature de cellules.
Par comparaison avec les populations générales de cellules MSC, ce nouveau type cellulaire exprime des niveaux significatifs de phosphatase alcaline (ALP), un marqueur des ostéocytes, et peut synthétiser et minéraliser une nouvelle matrice osseuse. En conséquence, les cellules possèdent un potentiel relativement élevé de production de cellules ostéogéniques utiles pour la reconstruction osseuse. Les inventeurs ont de même observé que les cellules peuvent être fortement amplifiées, ce en conséquence de quoi des quantités appropriées de cellules ostéogéniques peuvent être produites pour des thérapies à base cellulaire, en particulier pour les troubles osseux. Les inventeurs de la présente invention ont réussi à enrichir les cellules MSC en le sous-type cellulaire ci-dessus, qui alors va conserver ses propriétés phénotypiques et biologiques.
Un aspect de l'invention met à disposition une cellule souche mésenchymateuse (MSC) isolée, caractérisée en ce qu'elle co-exprime au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
Un autre aspect met à disposition un procédé pour obtenir des cellules MSC co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, comprenant (a) l'isolement de cellules MSC à partir d'un échantillon d'un sujet ; (b) en option, l'expansion des cellules MSC de (a) ; et (c) l'isolement, à partir des cellules MSC de (a) ou de (b), d'un sous- ensemble de cellules qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
Un autre aspect concerne des cellules MSC pouvant être obtenues par des étapes comprenant (a) l'isolement de cellules MSC à partir d'un échantillon d'un sujet ; (b) en option, l'expansion des cellules MSC de (a) ; et (c) l'isolement, à partir des cellules MSC de (a) ou de (b), d'un sous-ensemble de cellules qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
L'invention met aussi à disposition une population cellulaire comprenant les cellules souches mésenchymateuses (MSC) isolées, co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, telles que définies dans l'un quelconque des aspects ci-dessus.
Un autre aspect met à disposition un procédé pour l'expansion in vitro de cellules souches mésenchymateuses (MSC) isolées, de préférence de MSC isolées qui expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, comme enseigné dans la présente invention, comprenant l'exposition desdites cellules MSC à un facteur de croissance hématopoïétique et/ou à un facteur de croissance angiogénique, de préférence à un facteur de croissance hématopoïétique et à un facteur de croissance angiogénique.
Ce procédé peut aussi être adapté à l'enrichissement, au moyen de conditions de culture appropriées, d'une population de MSC (c'est-à-dire d'une population de MSC relativement plus hétérogène) en des cellules MSC qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34. Cela entraîne l'exposition de ladite population relativement plus hétérogène de MSC (par exemple des cellules MSC isolées de l'échantillon d'un sujet) à un facteur de croissance hématopoïétique et/ou à un facteur de croissance angiogénique, de préférence à un facteur de croissance hématopoïétique et à un facteur de croissance angiogénique.
Avantageusement, le procédé peut enrichir une population de cellules MSC initiales ou de démarrage en cellules MSC comprenant l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux, tels que de préférence le CD105, le CD90 et/ou le CD73. Avantageusement, les cellules MSC en lesquelles ladite population a été enrichie peuvent ne pas présenter d'expression de marqueurs hématopoïétiques et/ou endothéliaux, tels que par exemple le CD45, le CD133, le CD31, le CD14 et/ou le CD19. En conséquence, dans une forme de réalisation, les cellules MSC en lesquelles la population cellulaire a été enrichie peuvent comprendre l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs, de préférence de la totalité des marqueurs CD105, CD90 et CD73, et peuvent ne pas contenir l'expression d'un ou plusieurs, ou de préférence de la totalité des marqueurs CD45, CD133, CD31, CD14 et CD19. Avantageusement, le procédé de la présente invention réalise une augmentation de la proportion de cellules MSC comprenant une co-expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux dans une population initiale de MSC au cours de l'application du procédé (par exemple, dans une expérience non limitative, la proportion de cellules MSC CD105-positives et CD34-positives a augmenté, respectivement de 15 à 95 % et de 1 à 59,4 % pendant la culture).
L'invention met aussi à disposition des cellules MSC pouvant être obtenues, ou qui sont directement obtenues par lesdits procédés d'expansion ou d'enrichissement de cellules MSC ou de populations cellulaires par utilisation d'un facteur de croissance hématopoïétique et/ou d'un facteur de croissance angiogénique.
Un autre aspect concerne des procédés pour différencier in vitro des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, en des cellules ostéogéniques, telles que par exemple les ostéoblastes ou les cellules ostéoprogénitrices.
Un autre aspect met à disposition des cellules ostéogéniques, telles que par exemple des ostéoblastes ou des cellules ostéoprogénitrices, pouvant être obtenues par différenciation in vitro des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 tels que définis dans les aspects précédents, en des cellules ostéogéniques.
Comme au moins quelques-unes de ces cellules ostéogéniques peuvent conserver le profil d'expression approprié des cellules MSC d'origine, un autre aspect met à disposition des cellules ostéogéniques isolées, tels que par exemple des ostéoblastes ou des cellules ostéoprogénitrices, caractérisées en ce qu'elles co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
L'invention expose aussi une population cellulaire comprenant des cellules ostéogéniques isolées co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
L'invention décrit aussi un procédé pour obtenir des cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, comprenant la différenciation, en cellules ostéogéniques, de cellules MSC co-exprimant ledit au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
Ces cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 peuvent aussi être obtenues par d'autres procédés. Ainsi, l'invention décrit aussi un procédé pour obtenir des cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, comprenant (a) l'isolement de cellules ostéogéniques à partir d'un échantillon d'un sujet, ou la différenciation de cellules ostéogéniques à partir de cellules MSC isolées d'un échantillon d'un sujet ; (b) en option, l'expansion des cellules ostéogéniques de (a) ; et (c) l'isolement, à partir des cellules ostéogéniques de (a) ou de (b), d'un sous-ensemble de cellules qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
Un autre aspect met à disposition un procédé pour l'expansion in vitro de cellules ostéogéniques isolées, de préférence de cellules ostéogéniques isolées qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 comme enseigné dans la présente invention, comprenant l'exposition desdites cellules ostéogéniques à un facteur de croissance hématopoïétique et/ou à un facteur de croissance angiogénique, de préférence à un facteur de croissance hématopoïétique et à un facteur de croissance angiogénique.
Ce procédé peut aussi être adapté à l'enrichissement, au moyen de conditions appropriées de culture, d'une population de cellules ostéogéniques (c'est-à-dire d'une population de cellules ostéogéniques relativement plus homogène) en des cellules ostéogéniques qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34. Cela entraîne l'exposition de ladite population relativement plus hétérogène de cellules ostéogéniques (c'est-à-dire de cellules ostéogéniques isolées à partir d'un échantillon d'un sujet ou différenciées à partir de cellules MSC isolées d'un échantillon d'un patient) à un facteur de croissance hématopoïétique et/ou à un facteur de croissance angiogénique, de préférence à un facteur de croissance hématopoïétique et à un facteur de croissance angiogénique.
Avantageusement, le procédé peut enrichir une population de cellules ostéogéniques initiales ou de démarrage en cellules ostéogéniques comprenant l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux, tels que par exemple le CD105, le CD90 et/ou le CD73. Avantageusement, les cellules ostéogéniques en lesquelles la population a été enrichie peuvent ne pas comporter l'expression de marqueurs hématopoïétiques et/ou endothéliaux, tels que par exemple le CD45, le CD133, le CD31, le CD14 et/ou le CD19. En conséquence, dans une forme de réalisation, les cellules ostéogéniques en lesquelles la population a été enrichie peuvent comprendre l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs, ou de préférence de la totalité des marqueurs CD105, CD90 et CD73, et peuvent ne pas contenir l'expression d'un ou plusieurs, ou de préférence de la totalité des marqueurs CD45, CD133, CD31, CD14 et CD19. Avantageusement, le procédé de la présente invention réalise une augmentation de la proportion des cellules ostéogéniques comprenant une co-expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux dans une population de cellules ostéogéniques initiale au cours de l'application du procédé.
Avantageusement, les cellules ostéogéniques amplifiées et/ou enrichies par exposition à des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou angiogéniques, comme enseigné dans la présente invention, peuvent présenter tant des propriétés ostéogéniques appropriées (par exemple telles que mises en évidence par une expression et une coloration de l'ALP) que des propriétés pro-angiogéniques avantageuses (par exemple telles que mises en évidence par l'expression du vWF et du VEGF et/ou par une formation, dans le cadre d'un essai approprié, de structures analogues à des capillaires).
L'invention met aussi à disposition des cellules ostéogéniques pouvant être obtenues, ou que l'on obtient directement, par lesdits procédés d'expansion ou d'enrichissement de cellules ostéogéniques ou de populations cellulaires, par utilisation d'un facteur de croissance hématopoïétique et/ou d'un facteur de croissance angiogénique.
Dans une forme de réalisation, le facteur de croissance hématopoïétique, tel que prévu tout au long de la présente description, est choisi dans un groupe comprenant ou consistant en le facteur de stimulation des colonies 2 (CSF2), le CSF3, le CSF des macrophages (M-CSF), le CSF des granulocytes et des monocytes (GM-CSF), l'interféron (IFN), y compris entre autres l'IFN-gamma, le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les cytokines à activité hématopoïétique, telles entre autres que l'interleukine 2 (IL2). De préférence, le facteur de croissance hématopoïétique peut être choisi parmi le GM-CSF et l'IFN-gamma, et plus particulièrement il peut être l'IFN-gamma.
Dans une forme de réalisation, le facteur de croissance angiogénique, tel que prévu tout au long de la présente description, est choisi dans un groupe comprenant ou consistant en le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGF1 ou 2), le facteur de von Willebrand (vWF), l'angiopoïétine 2, les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF1, FGF-3 ou d'autres facteurs FGF ; ou un facteur FGF autre que le FGF1) et l'érythropoïétine (EPO). Dans une autre forme de réalisation, le facteur de croissance angiogénique peut être choisi dans un groupe comprenant ou consistant en le PDGF, le VEGF, le vWF, l'angiopoïétine 2 et ΓΕΡΟ. De préférence, le facteur de croissance angiogénique peut être choisi parmi le PDGF, le FGF-1 et le FGF-3, il peut être plus particulièrement le PDGF ou le FGF-3 et d’une manière encore plus préférée le PDGF.
De préférence, outre ledit facteur de croissance hématopoïétique et/ou ledit facteur de croissance angiogénique, les cellules MSC ou ostéogéniques peuvent être exposées, de préférence simultanément exposées, au FGF-2 pour stimuler encore plus le maintien, l'expansion, l’enrichissement et/ou la différenciation ostéogénique desdites cellules.
Ainsi, dans une forme de réalisation préférée, l'expansion des cellules MSC ou ostéogéniques, telles que par exemple les cellules MSC ou ostéogéniques comprenant l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux, comme enseigné dans l'invention, peut comprendre l'exposition desdites cellules MSC ou ostéogéniques à un ou plusieurs facteurs de croissance choisis parmi le GM-CSF, l'IFN-gamma, le PDGF, le FGF-1 et le FGF-3 ; par exemple à un ou plusieurs des facteurs de croissance GM-CSF et IFN-gamma et/ou à un ou plusieurs des facteurs de croissance PDGF, FGF-1 et FGF-3 ; par exemple à un ou plusieurs des facteurs de croissance GM-CSF et IFN-gamma et à un ou plusieurs des facteurs de croissance PDGF, FGF-1 et FGF-3. En option, dans ces formes de réalisation, les cellules peuvent aussi être exposées, de préférence simultanément exposées, au FGF-2. Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, l'expansion des cellules MSC ou ostéogéniques, telles que par exemple les cellules MSC ou ostéogéniques comprenant l'expression du CD34 et d'un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux, comme enseigné dans l’invention, peut comprendre l'exposition desdites cellules MSC ou ostéogéniques à l'IFN-gamma. Ce traitement renforce considérablement les caractéristiques tant ostéogéniques que pro-angiogéniques des cellules ainsi traitées.
Dans une autre forme de réalisation préférée, l'enrichissement en des cellules MSC ou ostéogéniques comprenant l'expression du CD34 et un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux tel qu'enseigné dans l'invention, à partir d'une population initiale de cellules MSC ou ostéogéniques, peut comprendre l'exposition de ladite population initiale de cellules MSC ou ostéogéniques à un ou plusieurs facteurs de croissance choisis parmi le GM-CSF, l'IFN-gamma, le PDGF, le FGF-1 et le FGF-3 ; par exemple à un ou plusieurs des facteurs de croissance GM-CSF et IFN-gamma et/ou à un ou plusieurs des facteurs de croissance PDGF, FGF-1 et FGF-3 ; par exemple à un ou plusieurs des facteurs de croissance GM-CSF et IFN-gamma et à un ou plusieurs des facteurs de croissance PDGF, FGF-1 et FGF-3. En option, dans ces formes de réalisation, les cellules peuvent aussi être exposées, de préférence simultanément exposées, au FGF-2. Dans une forme de réalisation particulièrement préférée, l'enrichissement en des cellules MSC ou ostéogéniques comprenant l'expression du CD34 et d’un ou plusieurs marqueurs mésenchymateux, comme enseigné dans l'invention, à partir d'une population initiale de cellules MSC ou ostéogéniques, peut comprendre l'exposition desdites cellules MSC ou ostéogéniques à l'IFN-gamma. Ce traitement renforce considérablement les caractéristiques tant ostéogéniques que pro-angiogéniques des cellules ainsi traitées.
Un autre aspect met à disposition une composition pharmaceutique comprenant des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, ou les cellules ostéogéniques telles que définies dans les aspects précédents, telles que les cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, et un ou plusieurs supports/excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut par ailleurs comprendre une population cellulaire comprenant lesdites cellules MSC ou ostéogéniques, et un ou plusieurs supports/excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Un procédé pour préparer la formulation pharmaceutique est lui aussi mis à disposition, et comprend le mélange des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, ou des cellules ostéogéniques telles que définies dans les aspects précédents, telles que des cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, ou d'une population cellulaire comprenant lesdites cellules MSC ou ostéogéniques, avec ledit support/excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
Les produits cellulaires de l'invention sont particulièrement adaptés à des traitements prophylactiques et thérapeutiques des troubles osseux. Ainsi, d'autres aspects concernent : les cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, ou les cellules ostéogéniques telles que définies dans les aspects précédents, telles que les cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, ou les populations cellulaires ou compositions pharmaceutiques comprenant les cellules, telles que définies ci-dessus, pour utilisation dans le traitement d'un trouble osseux ; l'utilisation des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, ou les cellules ostéogéniques telles que définies dans les aspects précédents, telles que les cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, ou les populations cellulaires comprenant les cellules telles que définies ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des troubles osseux ; un procédé de traitement d'un trouble osseux chez un sujet ayant besoin d'un tel traitement, comprenant l'administration, audit sujet, d'une quantité à effet thérapeutique ou prophylactique des cellules souches mésenchymateuses (MSC) co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34 telles que définies dans les aspects précédents, ou des cellules ostéogéniques telles que définies dans les aspects précédents, telles que des cellules ostéogéniques co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, ou des populations cellulaires ou compositions pharmaceutiques comprenant les cellules, telles que définies ci-dessus.
L'invention met aussi à disposition un arrangement comprenant un instrument chirurgical adapté à l'administration d'une composition à un sujet, par exemple par voie systémique, ou sur le site d'une lésion osseuse, et comprenant en outre une ou plusieurs quelconques des cellules, populations cellulaires ou compositions pharmaceutiques définies ci-dessus.
Dans certaines formes de réalisation de l'un quelconque des aspects ci-dessus, les cellules (cellules MSC ; cellules ostéogéniques) sont d'origine humaine. De préférence, les MSC peuvent provenir de la moelle osseuse.
Dans une forme de réalisation préférée, les MSC ou les populations de MSC, telles qu'utilisées dans l'invention, peuvent provenir de la moelle osseuse, et peuvent par exemple être isolées et en option amplifiées à partir d'un échantillon de moelle osseuse. Les MSC et les populations de MSC provenant de la moelle osseuse peuvent avoir des caractéristiques (par exemple profil des marqueurs, fonction, expansion, différenciation, etc.) différentes des MSC provenant d'autres tissus, et/ou plus intéressantes que celles de ces dernières, et notamment, mais sans limitation, peuvent se différencier d'une manière plus efficace et/ou plus régulable en des cellules ostéogéniques.
Les cellules MSC présentant le profil de marqueurs ci-dessus peuvent d'une manière représentative présenter aussi d'autres attributs des cellules mésenchymateuses. Par exemple, les cellules MSC peuvent exprimer en outre un, plusieurs, ou la totalité des marqueurs mésenchymateux choisis parmi le CD106 (VCAM), le CD166 (ALCAM), le CD29, le CD44, le CD54 et le GATA-4. Les cellules MSC peuvent en outre présenter certaines caractéristiques morphologiques, telles qu'une ou plusieurs adhérences au plastique de la culture tissulaire ; une croissance en monocouches ; et une forme ovoïde, stellaire ou fusiforme des mononucléaires, avec des noyaux circulaires è ovales, comportant des nucléoles proéminents.
L'expression "cellules ostéogéniques", telle qu'utilisée dans l'invention, désigne d'une manière générale des cellules capables de contribuer à la formation de matière osseuse et/ou de la matrice osseuse, et en particulier désigne des cellules isolées ou des populations cellulaires qui ont en totalité ou en partie progressé le long d'une voie de différenciation ostéogénique. Sans limitation, les cellules ostéogéniques englobent en particulier les cellules ostéoprogénitrices, les ostéoblastes, les ostéocytes et d'autres types cellulaires de la lignée ostéogénique, comme on le sait dans la technique.
L'homme du métier reconnaît ainsi d'une manière générale les limites de l'expression "cellules ostéogéniques", telles que prévues dans l'invention. Néanmoins, à titre de guide supplémentaire et non de limitation, les cellules ostéogéniques de la présente invention peuvent présenter l'une ou plusieurs quelconques, ou la totalité, des caractéristiques suivantes : a) les cellules comprennent l'expression de la phosphatase alcaline (ALP), plus particulièrement de l'ALP des types osseux, hépatiques et rénaux ; b) les cellules comprennent l'expression d'une ou plusieurs d'une propeptide aminoterminale du procollagène de type 1 (P1NP), de l'ostéonectine (ON), de l'ostéopontine (OP), de l'ostéocalcine (OCN) et de la sialoprotéine osseuse (BSP) ; c) les cellules présentent une preuve de leur aptitude à minéraliser leur environnement externe, ou à synthétiser la matrice extracellulaire contenant du calcium (par exemple quand elle est exposée à un milieu ostéogénique ; voir Jaiswal et al., 1997. J. Cell Biochem. 64 : 295-312). L'accumulation de calcium à l'intérieur des cellules, et son dépôt dans les protéines de la matrice, peuvent être traditionnellement mesurées par exemple par culture dans du 45Ca2+, lavage et nouvelle culture, puis par détermination d'une éventuelle radioactivité présente à l'intérieur de la cellule ou déposée dans la matrice extracellulaire (US 5 972 703), ou par utilisation d'un essai de minéralisation à base de rouge d'alizarine (voir par exemple Gregory et al., 2004. Analytical Biochemistry 329 : 77-84) ; d) les cellules ne se différencient pas d'une manière considérable en l'une quelconque des cellules de la lignée adipocytique (par exemple les adipocytes) ou de la lignée chondrocytique (par exemple les chondrocytes), et de préférence ne se différencient en aucune de ces dernières. L'absence de différenciation en ces lignées cellulaires peut être testée par utilisation de conditions standard induisant une différenciation, bien établies dans la technique (voir par exemple Pittenger et al., 1999, Science 284 :143-7) et par des méthodes d'analyse (par exemple, après induction, les adipocytes vont d'une manière représentative se colorer à l'oil red O, ce qui met en évidence une accumulation des lipides ; les chondrocytes se colorent habituellement au bleu alcian ou à la safranine O). L'absence presque complète d'une tendance à une différenciation adipogénique et/ou chondrogénique peut habituellement signifier que moins de 50 %, ou moins de 30 %, ou moins de 5 %, ou moins de 1 % des cellules étudiées devraient présenter des signes de différenciation adipogénique ou chondrogénique quand on les applique à l'essai considéré.
Dans une forme de réalisation, les cellules ostéogéniques peuvent présenter toutes les caractéristiques mentionnées en a), c) et d) ci-dessus.
De préférence, les cellules MSC ou les cellules ostéogéniques, telles que décrites dans l'invention, ou les populations cellulaires qui les comprennent, sont d'origine animale, plus particulièrement proviennent d'un mammifère non humain ou d’un humain, et d'une manière encore plus préférée sont d'origine humaine.
Des cellules MSC co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34, et en option un marqueur additionnel quelconque d'intérêt, telles que décrites dans l'invention, peuvent être obtenues par des procédés qui sont connus en soi.
Par exemple, des procédés classiques permettent d'isoler et en option d'amplifier des cellules MSC ou B MSC à partir d'échantillons biologiques de sujets.
Il a été décrit que les MSC ou les BMSC peuvent être isolées et amplifiées à partir de la moelle osseuse ou d'autres sources, par sélection et culture, à partir de ces dernières, de cellules qui peuvent adhérer à une surface formant substrat, en particulier une surface plastique de culture tissulaire. Les protocoles se fondant sur ce principe sont décrits en détail dans Pittenger et al., 1999 (voir ci-dessus) et dans des documents de brevets apparentés mentionnés par ailleurs dans la présente description, et font l'objet d'une vue d'ensemble dans Alhadlaq & Mao 2004 (Stem Cells Dev. 13:436-48). Ces protocoles sont applicables dans la présente invention.
On peut obtenir des cellules ostéogéniques par différenciation à partir de cellules MSC isolées, comme on le sait dans la technique. Dans un exemple, on peut utiliser le procédé de la demande WO 2007/093431, dans lequel des cellules MSC isolées sont cultivées en présence de sérum ou de plasma et d’un facteur de croissance des fibroblastes (FGF-2) basique. Dans un autre exemple, on peut obtenir des cellules de la lignée ostéogénique par différenciation de cellules MSC dans un milieu ostéogénique, comme décrit par Pittenger et al., 1999 (voir ci-dessus) et Jaiswal et al., 1997 (voir ci-dessus). En option, un milieu ostéogénique traditionnel peut être supplémenté par du FGF-2. Il est de même possible d'isoler et de cultiver directement des cellules ostéogéniques à partir de l'os trabéculaire, comme décrit par Skjodt et al., 1985 (J. Endocrinol. 105: 391-6).
Dans le contexte des différents aspects de l'invention, l'expression "trouble osseux" désigne tout type de maladie osseuse dont le traitement puisse tirer avantage de l'administration de la lignée ostéogénique ou de cellules ostéogéniques, par exemple les cellules ostéoprogénitrices, les ostéoblastes ou les ostéocytes, à un sujet présentant ce trouble. En particulier, ces troubles peuvent être caractérisés par exemple par une diminution de la formation osseuse ou par une résorption osseuse excessive, par une diminution du nombre, de la viabilité ou de la fonction des ostéoblastes ou des ostéocytes présents dans l'os, par une diminution de la masse osseuse chez un sujet, par un amincissement de l'os, par une diminution de la résistance mécanique ou de l'élasticité de l'os, etc.
A titre d'exemple et non de limitation, l'expression englobe les troubles locaux et systémiques, tels que tout type d'ostéoporose ou d'ostéopénie, par exemple primaire, post-ménopausique, sénile, dû à des corticoïdes, toute ostéonécrose secondaire, monosite ou multisite, tout type de fracture, par exemple une pseudarthrose, un cal vicieux, un retard de consolidation de fracture ou une compression, les conditions exigeant une fusion osseuse (par exemple les spondylodèses et la reconstruction), les fractures maxillo-faciales, la reconstruction osseuse, par exemple après une lésion traumatique ou une intervention chirurgicale en cancérologie, la reconstruction des os crâniaux-faciaux, l'ostéogénèse imparfaite, le cancer ostéolytique des os, la maladie de Paget, les troubles endocrinologiques, l'hypophosphatémie, l'hypocalcémie, l'ostéodystrophie rénale, l'ostéomalacie, les maladies osseuses adynamiques, la polyarthrite rhumatoïde, l'hyperparathyroïdie, l'hyperparathyroïdie primaire, l'hyperparathyroïdie secondaire, la maladie parondontale, la maladie de Gorham-Stout et le syndrome de McCune-Albright.
Les cellules MSC, BMSC et ostéogéniques, et les populations comprenant des cellules de ce type telles que décrites dans l'invention, trouvent différentes utilisations, notamment dans les domaines de la recherche, de la prévention et du traitement des troubles osseux.
Dans un aspect, les cellules ou populations cellulaires peuvent être utilisées pour produire de la matrice osseuse in vitro. Cette matrice osseuse peut être utilisée par exemple conjointement aux cellules ou aux populations cellulaires, ou sans ces dernières, dans le traitement de maladies osseuses.
Le traitement peut utiliser des cellules ou des populations de cellules MSC, BMSC ou ostéogéniques, telles que définies dans la présente invention, autologues (c'est-à-dire des cellules dérivées du sujet devant être traité), allogéniques (c'est-à-dire des cellules dérivées d'un ou plusieurs sujets autres que le sujet devant être traité, mais appartenant à la même espèce) ou xénogéniques (c'est-à-dire des cellules dérivées d'un ou plusieurs sujets appartenant à une espèce autre que celle du sujet devant être traité).
Sont envisagés en particulier les traitements de sujets humains par utilisation de cellules ou de populations de cellules MSC, BMSC ou ostéogéniques, telles qu'obtenues dans l'invention, autologues ou allogéniques.
Avantageusement, les cellules et les populations de cellules MSC, BMSC ou ostéogéniques obtenues dans la présente invention peuvent être formulées en des compositions pharmaceutiques et administrées sous forme de compositions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques vont habituellement comprendre les cellules ou les populations de cellules MSC, BMSC ou ostéogéniques de l'invention en tant que principe actif, et un ou plusieurs supports/excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Dans un autre aspect, l'invention concerne un arrangement comprenant un instrument chirurgical pour administration d'une composition à un sujet, notamment par exemple par voie systémique, topique ou sur le site d'une lésion osseuse, et comprenant en outre les cellules ou populations cellulaires de l'invention, ou une composition pharmaceutique comprenant lesdites cellules ou populations cellulaires, l'arrangement étant adapté à l'administration de la composition pharmaceutique par exemple par voie systémique, topique ou sur le site de la lésion osseuse. Par exemple, un instrument chirurgical approprié peut être capable d'injecter une composition liquide comprenant des cellules de la présente invention, notamment par voie systémique ou sur le site de la lésion osseuse.
Les cellules ou populations cellulaires peuvent être administrées d'une manière qui leur permette de se greffer ou de migrer vers le site tissulaire prévu, en reconstituant ou régénérant la zone fonctionnellement déficiente. L'administration de la composition va dépendre du site musculo-squelettique en cours de réparation. Par exemple, l'ostéogénèse peut être facilitée conformément à une intervention chirurgicale pour remodeler le tissu ou insérer une fissure, ou un dispositif prosthétique tel qu’une prothèse de la hanche.
En d'autres circonstances, une intervention chirurgicale invasive ne sera pas requise, et la composition peut être administrée par injection (par exemple pour une réparation de la colonne vertébrale), par utilisation d'un endoscope orientable.
Dans une forme de réalisation, la composition cellulaire pharmaceutique telle que définie ci-dessus peut être administrée sous forme d'une composition liquide.' Dans des formes de réalisation, les cellules ou la composition pharmaceutique comprenant ces dernières peuvent être administrées par voie systémique, topique, ou sur le site d'une lésion.
Dans une autre forme de réalisation, les cellules ou les populations cellulaires peuvent être transférées sur un substrat approprié et/ou cultivées sur ce substrat, pour prévoir des implants. Le substrat sur lequel les cellules peuvent être appliquées et cultivées peut être un métal tel que le titane, un alliage cobalt/chrome ou l'acier inoxydable, une surface bioactive telle qu'un phosphate de calcium, des surfaces polymères telles que le polyéthylène, et analogues. Bien que cela soit moins préféré, on peut aussi utiliser en tant que substrat un matériau siliceux tel que des vitrocéramiques. On préfère tout spécialement les métaux tels que le titane, et les phosphates de calcium, bien que le phosphate de calcium ne soit pas un composant indispensable du substrat. Le substrat peut être poreux ou non poreux.
Par exemple, les cellules qui ont proliféré, ou qui sont en cours de différenciation dans des boîtes de culture, peuvent si nécessaire être transférées sur des supports solides tridimensionnels dans le but d'être amenées à se multiplier et/ou à poursuivre le processus de différenciation, par incubation du support solide dans un milieu nutritif liquide de l'invention. Les cellules peuvent être transférées sur un support solide tridimensionnel, par exemple par imprégnation dudit support avec une suspension liquide contenant lesdites cellules. Les supports imprégnés obtenus de cette manière peuvent être implantés dans un sujet humain. Ces supports imprégnés peuvent aussi subir une nouvelle culture par immersion dans un milieu de culture liquide, avant implantation finale.
Le support solide tridimensionnel doit être biocompatible, de façon à pouvoir être implanté dans un humain. Il peut avoir une forme appropriée quelconque, telle qu'une forme de cylindre, de sphère, de plaque, ou d'une pièce de forme arbitraire. Parmi les matériaux convenant au support solide tridimensionnel biocompatible, une mention particulière peut être faite au carbonate de calcium et en particulier à l'aragonite, notamment sous forme d'un squelette coralien, aux céramiques poreuses à base d'alumine, d'oxyde de zirconium, de phosphate tricalcique et/ou d'hydroxyapatite, à imitation de squelette coralien obtenue par échange hydrothermal, permettant au carbonate de calcium d’être transformé en hydroxyapatite, ou par ailleurs à une vitrocéramique d'apatite-wollastonite, à une vitrocéramique bioactive telle que les verres Bioglass®.
Claims (23)
1. Cellule souche mésenchymateuse (MSC) isolée, provenant de préférence de la moelle osseuse, caractérisée en ce qu'elle co-exprime au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
2. Cellule MSC isolée selon la revendication 1, dans laquelle l'au moins un marqueur mésenchymateux est choisi parmi le CD105, le CD90 et le CD73.
3. Cellule MSC isolée selon la revendication 1, qui co-exprime le CD105, le CD90, le CD73 et le CD34.
4. Procédé d'obtention de cellules MSC provenant de préférence de la moelle osseuse, co-exprimant au moins un marqueur mésenchymateux, telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 et le CD34, comprenant : (a) l'isolement des cellules MSC à partir d'un échantillon d'un sujet ; (b) en option, l'expansion des cellules MSC de (a) ; et (c) l'isolement, à partir des cellules MSC de (a) ou de (b), d'un sous-ensemble de cellules qui co-expriment au moins un marqueur mésenchymateux telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, et le CD34.
5. Procédé in vitro d'expansion de cellules MSC isolées, de préférence des cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant l'exposition desdites cellules MSC à un facteur de croissance hématopoïétique ou à un facteur de croissance angiogénique, ou tant à un facteur de croissance hématopoïétique qu'à un facteur de croissance angiogénique.
6. Procédé d'enrichissement d'une population de MSC en cellules MSC telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant l'exposition de ladite population de MSC à un facteur de croissance hématopoïétique ou à un facteur de croissance angiogénique ou tant à un facteur de croissance hématopoïétique qu'à un facteur de croissance angiogénique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, dans lequel le facteur de croissance hématopoïétique est choisi dans un groupe comprenant le facteur de stimulation des colonies 2 (CSF2), le CSF3, le CSF des macrophages (M-CSF), le CSF des monocytes et des granulocytes (GM-CSF), l'interféron (IFN), le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les cytokines à activité hématopoïétique, et le facteur de croissance angiogénique est choisi dans un groupe comprenant le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de Von Willebrand (vWF), l'angiopoïétine 2, le facteur de croissance des fibroblastes et l'érythropoïétine (EPO).
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, dans lequel le facteur de croissance hématopoïétique est le GM-CSF ou l'IFN-gamma, plus particulièrement l'IFN-gamma, et le facteur de croissance angiogénique est le PDGF, le FGF-1 ou le FGF-3, plus particulièrement le PDGF ou le FGF-3.
9. Cellules MSC isolées pouvant être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8.
10. Cellules ostéogéniques pouvant être obtenues par différenciation in vitro, en des cellules ostéogéniques, des cellules MSC selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
11. Cellule ostéogénique isolée, caractérisée en ce qu'elle co-exprime au moins un marqueur mésenchymateux et le CD34.
12. Cellule ostéogénique isolée selon la revendication 11, dans laquelle l'au moins un marqueur mésenchymateux est choisi parmi le CD105, le CD90 et le CD73.
13. Cellule ostéogénique isolée selon la revendication 11, qui co-exprime le CD105, le CD90, le CD73 et le CD34.
14. Procédé d'expansion in vitro de cellules ostéogéniques isolées, de préférence des cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, comprenant l'exposition desdites cellules ostéogéniques à un facteur de croissance hématopoïétique ou à un facteur de croissance angiogénique ou tant à un facteur de croissance hématopoïétique qu'à un facteur de croissance angiogénique.
15. Procédé d’enrichissement, en cellules ostéogéniques selon l’une quelconque des revendications 10 à 13, d'une population de cellules ostéogéniques, comprenant l'exposition de ladite population de cellules ostéogéniques à un facteur de croissance hématopoïétique ou à un facteur de croissance angiogénique ou tant à un facteur de croissance hématopoïétique qu'à un facteur de croissance angiogénique.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, dans lequel le facteur de croissance hématopoïétique est choisi dans un groupe comprenant le facteur de stimulation des colonies 2 (CSF2), le CSF3, le CSF des macrophages (M-CSF), le CSF des monocytes et des granulocytes (GM-CSF), l'interféron (IFN), le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les cytokines à activité hématopoïétique, et le facteur de croissance angiogénique est choisi dans un groupe comprenant le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de Von Willebrand (vWF), l'angiopoïétine 2, le facteur de croissance des fibroblastes et l'érythropoïétine (EPO).
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, dans lequel le facteur de croissance hématopoïétique est le GM-CSF ou NFN-gamma, plus particulièrement l'IFN-gamma, et le facteur de croissance angiogénique est le PDGF, le FGF-1 ou le FGF-3, plus particulièrement le PDGF ou le FGF-3.
18. Cellules ostéogéniques isolées pouvant être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17.
19. Cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 9, ou cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou 18, qui sont d'origine humaine.
20. Population cellulaire comprenant les cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 9 ou 19 ou les cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13,18 ou 19.
21. Cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 9 ou 19, ou cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, 18 ou 19, ou population cellulaire selon la revendication 20, pour utilisation dans le traitement d'un trouble osseux.
22. Composition pharmaceutique comprenant les cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 9 ou 19, ou les cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, 18 ou 19, ou la population cellulaire selon la revendication 20, et un ou plusieurs supports/excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
23. Procédé de préparation de la formulation pharmaceutique selon la revendication 22, comprenant le mélange, à un ou plusieurs supports/excipients acceptables d'un point de vue pharmaceutique, des cellules MSC isolées selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 9 ou 19, ou des cellules ostéogéniques isolées selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, 18 ou 19, ou de la population cellulaire selon la revendication 20. /
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| WO2014113704A2 (fr) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Escape Therapeutics, Inc. | Amélioration de la différenciation de cellules souches mésenchymateuses |
| CA2899713C (fr) | 2013-03-15 | 2022-07-19 | Allosource | Matrice de collagene repeuplee de cellules pour reparation et regeneration des tissus mous |
| KR101528305B1 (ko) * | 2013-06-25 | 2015-06-11 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 중간엽 줄기세포로부터 유래된, 내피세포의 특성을 포함하는 신규한 줄기세포 |
| PT3083944T (pt) * | 2013-12-19 | 2021-02-17 | Univ Liege | Células estaminais derivadas de músculo de mamífero |
| US11433163B2 (en) * | 2014-04-10 | 2022-09-06 | Bonus Therapeutics Ltd. | Bone repair compositions |
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| AU2022391267A1 (en) * | 2021-11-18 | 2024-06-27 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | Cell population comprising mesenchymal stem cells, cell sheet, and method for producing a cell sheet |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007093431A1 (fr) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Universite Libre De Bruxelles | Méthode de différentiation ostéogénique de cellules souches de la moelle osseuse et utilisations |
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|---|---|---|---|---|
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| US5972703A (en) | 1994-08-12 | 1999-10-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Bone precursor cells: compositions and methods |
| US5736396A (en) | 1995-01-24 | 1998-04-07 | Case Western Reserve University | Lineage-directed induction of human mesenchymal stem cell differentiation |
| US5827740A (en) | 1996-07-30 | 1998-10-27 | Osiris Therapeutics, Inc. | Adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells |
| WO2000007639A1 (fr) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Tissue Engineering, Inc. | Compositions precurseurs osseuses |
| EP1099754A1 (fr) * | 1999-11-10 | 2001-05-16 | Universiteit Leiden | Cellules souches mesenchymateuses et/ou cellules progénitrices, leur isolation et leur utilisation |
| US20030032034A1 (en) * | 2001-03-05 | 2003-02-13 | Tang Y. Tom | Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides |
| DE10158680B4 (de) * | 2001-11-30 | 2004-04-08 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Verfahren zur ex vivo-Expansion und -Differenzierung von multipotenten Stammzellen |
| US20050019910A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-01-27 | Mutsumi Takagi | Human cell culture medium and culture method |
| US7470538B2 (en) | 2002-12-05 | 2008-12-30 | Case Western Reserve University | Cell-based therapies for ischemia |
| WO2005007799A2 (fr) * | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Gamida-Cell Ltd. | Procedes de multiplication ex-vivo de cellules souches / progenitrices |
| WO2005035738A1 (fr) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Biomaster Inc. | Differentiation cellulaire de cellules precurseurs issus des tissus adipeux |
| JP2005287479A (ja) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Kazuhisa Maeda | 組織幹細胞採取方法及びそれを利用した装置 |
| WO2006062989A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Bacterin International, Inc. | Systeme de culture cellulaire tridimensionnel |
| JP2006230316A (ja) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Japan Health Science Foundation | 瘢痕のない創傷治癒能を有する細胞およびその調製方法 |
| WO2006134951A1 (fr) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Biomaster, Inc. | Procédé de prolifération de culture à long terme pour cellule souche dérivée de graisse |
| WO2007044418A2 (fr) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Moscatello David K | Milieux de culture cellulaire, kits et procédés d’utilisation |
| CZ301148B6 (cs) * | 2006-01-25 | 2009-11-18 | Univerzita Karlova V Praze | Zpusob pestování lidských mezenchymových kmenových bunek, zejména pro lécbu nehojících se fraktur, a bioreaktor k provádení tohoto zpusobu |
| JP5155530B2 (ja) * | 2006-07-25 | 2013-03-06 | 株式会社カネカ | 成体幹細胞分離・培養システム |
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