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  B R E V E T D'   INVENTION.   



  PROCEDE D'OBTENTION DE   LIPOIDES,   ET EN PARTICULIER DE 
PHOSPHATIDES. 



   La présente invention a pour objet un procédé qui permet de préparer les lipoides. et en particulier les phos- phatides, à partir de substances organiques d'origine végé- tale ou animale, dans une condition non modifiée et conforme à celle de leur présence à l'intérieur de la cellule vivante. 



   Pour obtenir des composés de ce genre à partir de substances analogues à celles qui ont été indiquées, on a procédé jusqu'ici en soumettant les substances dont on part à une réduction mécanique assez poussée, par laquelle on détruit aussi bien la structure cellulaire que l'état physico- chimique normal des phosphatides existant dans la cellule. 



  Les substances ainsi réduites étaient ensuite extraites par des solvants des   graisses,   en élevant la température, par 

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 exemple par l'alcool à sa température de distillation, ctest-à- dire à 78 . A partir de l'extrait on obtenait alors les sub- stances actives dissoutes, par exemple en les précipitant par des composés de métaux lourds. Les produits ainsi obtenus, il est vrai, sont solubles dans les solvants organiques, mais non pas dans l'eau, alors qu'à l'état naturel ils sont solubles dans l'eau. La Société demanderesse a constaté qu'il est possible d'obtenir les corps de ce genre sans modification, dans un état conforme à celui   où   ils existent dans le tissu cellulaire vivant, ce qui leur donne une grande valeur.

   A cet effet, en ayant soin d'éviter tout traitement mécanique préa- lable, qui a pour effet de détruire la   structure   cellulaire, on soumet les matières brutes employées à une dialyse par des liquides appropriés, par exemple l'eau, à des températures modérées, et qui, autant que possible ne dépassent pas la tem- pérature du corps.. Le résultat de cette dialyse est de faire passer les lipoides à l'état dissous des cellules des tissus organiques dans le dialysat. De cette solution on sépare en- suite les substances actives en évitant l'emploi de tempéra- tures trop élevées et d'opérations chimiques qui risquent d' apporter aux corps des modifications soit dans leur composition originaire, soit dans leurs fonctions naturelles. On se servira donc particulièrement de traitements de nature purement physi- que.

   Dans le processus de dialyse les parois cellulaires des cellules intactes peuvent avantageusement faire fonction elles- mêmes de membrane dialysante. 



   Pour obtenir par cette voie des phosphatides végétaux, les pois et les haricots, que l'on cite à titre d'exemple, con- viennent très bien. Comme liquide de dialyse,, on envisagera en premier lieu   l'eau ,   de préférence de   l'eau   distillée ou eau de pluie, ou de l'eau dont le degré de dureté (allemand) ne soit pas autant que possible plus grand que 7 à 10 ,mais aussi des solutions aqueuses ou d'autres liquides ayant des propriétés dialysantes, par exemple   l'alcool   dilué etc... 

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   Des résultats particulièrement favorables en ce qui concerne l'efficacité et la quantité des produits fabriqués, sont obtenus; lorsque les matières premières sont d'abord écoulées dans le   dialysai,  la masse étant ensuite chauffée rapidement et pendant un temps assez court, par exemple 6 à 
10 minutes à environ au-dessus de 50  par exemple à 90-100 , et refroidie ensuite rapidement à la température de   dialyse,   la   dialyse   étant alors   achevée,   éventuellement en remplagant le dialysat original en tout ou en partie par du liquide frais. 



   Par le réchauffement de courte durée, il y a non seulement une augmentation de la porosité des membranes   cellu-   laines, mais probablement aussi une destruction des ferments,, plus particulièrement des ferments   oxydants,   contenus dans la matière première, lesquels ne peuvent plus de cette fagon avoir une influence défavorable sur les phosphatides dans le processus ultérieur de dialyse. 



   Ces ferments peuvent être également rendus   inoffen-   sifs par le traitement de la matière première avant ou pendant la dialyse avec des moyens physiques, par exemple avec des courants électriques ou avec des rayons appropriés ou avec des moyens chimiques lesquels (comme par exemple le pyrophos- phate sodique, l'acide cyanhydrique ou des cyanures) agissent comme paralysateurs d'une fagon destructive sur les ferments ' en question. 



   Pour la mise en oeuvre de la dialyse, on peut se servir, par exemple, d'un récipient cylindrique, de préférence en aluminium, et présentant,, par exemple, des tamis destinés à recevoir la matière à traiter. Pour le réglage de la tempé- rature, ce récipient sera avantageusement muni de tubes   chauf-     fants   ou de tubes réfrigérants, ou dispositifs du même genre. 



   On peut également exécuter la dialyse sous l'influen- ce d'une chute de potentiel électrique, par exemple au moyen de l'une quelconque des installations connues pour   l'électro-,   dialyse; par exemple d'une installation présentant des électro- 

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 des à jour à la manière d'un tamis, entre lesquelles on intro- duit la substance à dialyser. 



   A partir des dialysats obtenus, on peut encore, comme l'a constaté la demanderesse, obtenir les lipoides dissous (phosphatides) sous forme solide, soit en évaporant à sec la totalité du dialysat, soit en provoquant la séparation de ces éléments actifs, par exemple par des méthodes appropriées de précipitation,éventuellement après une concentration préalable plus ou moins poussée des   dialysats,   qui sont le plus souvent assez fortement dilués. 



   On a constaté qu'il était essentiel de procéder à l'évaporation de ces solutions rapidement et avec précaution. 



  On doit éviter alors aussi bien une action trop prolongée d' une température élevée, par exemple d'une température dépassant notablement celle du corps, qu'une action trop longue ou trop intense de l'air (oxygène de l'air). On évaporera donc de pré- férence à des températures qui ne dépassent pas notablement la température du corps, par exemple à des températures de 23 à 25 , et, afin d'abréger le processus de concentration, on o- pérera dans des conditions qui assurent une mise en oeuvre très rapide de ce processus,   c'est-à-dire,   avant tout, dans le vide, par exemple en agitant pendant l'évaporation, et en utilisant les évaporateurs à concentration connus, ou tous autres appareils spéciaux. 



   L'évaporation complète des solutions, pour obtenir les phosphatides à l'état solide, s'effectue, d'après les constatations de la demanderesse, avantageusement par l'emploi du procédé de séchage rapide à sec, par exemple tel qu'il est utilisé pour transformer le lait en lait en poudre, par exem- ple d'après les procédés connus de Krause ou de Hatmaker. A cet effet on réduit d'abord par exemple jusqu'à un degré dé- terminé les   dialysats   dans des évaporateurs à compression, par exemple jusqu'à ce que l'on ait obtenu à partir de 100 litres 

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 de liquides, 6 à 12 litres d'un produit concentre, puis   l'on   amène ce produit concentré à l'état solide en employant l'un des procédés indiqués de séchage rapide. 



   E X E M P L E S. 
 EMI5.1 
 



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1 - 9,2 livres d'ail sont débarrassées des enve- loppes extérieures et sont soumises à l'extraction dans un dialyseur, pendant 48 à 60 heures, à une température de 16 à 20  (température ambiante), au moyen de 30 litres d'alcool à 30%, avec une couche d'isolement de toluol, afin d'éviter la croissance des bactéries. Au bout de ce temps on aspire le dialysat sous pression à travers un filtre de Seitz, et on le réduit à 25  dans le vide, jusque un volume de 2 li- tres environ. La solution complètement claire fournit,après pulvérisation et   dessication,   par exemple dans l'appareil de   Krause,   comme résidu, 170 grammes d'une poudre presque inco- lore, légèrement jaunâtre, ayant un parfum aliacé bien carac-   téristique.   



   2 - On lave dans l'eau courante 50 livres de pois, afin d'en enlever les Impuretés, et on les soumet à l'extrac- tion dans un   dialyseur,   à 16 ou 20 , pendant 48 à 60 heures, par 120 litres d'alcool à 30%, sous couche isolante de toluol. 



  Le dialysat trouble est aspiré à travers un filtre de seltz. 



  Le filtrat clair, dont la couleur est d'un rouge vineux bril- lant, est réduit dans le vide, à 25 , à 5 litres environ.   En-   suite il est pulvérisé et desséché, par exemple par le procédé de dessication de Krause, et l'on obtient comme produit final 2 kilogs de poudre fine, légèrement colorée en jaune. 



   Afin de séparer les substances dissoutes des liqui- des de dialyse, ou des liquides concentrés qui les contiennent, spécialement par des traitements purement physiques, par exem- ple par la précipitation, on a constaté qu'il était très avan- tageux de traiter les solutions par des substances organiques, telles que par exemple, l'alcool, l'acétone, etc... dans les- 

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 quelles les lipoides à l'état natif ne se dissolvent pas, et qui ont par suite pour effet de précipiter ces lipoides aussi- tôt que l'on a atteint, en les ajoutant, une concentration déterminée du solvant organique dans le mélange.

   On a obtenu également des résultats avantageux par des additions   d'albu-     minoides,   ou de produits de dégradation de ces corps, tels que acides aminés, asparagine, acide glutamique, etc..., qui peu- vent être ajoutés à l'état de solution aqueuse ou sous une au- tre forme. Les phosphatides ainsi précipités sont extraordi- nairement purs et solubles dans l'eau, sont faciles à   déssécher,   et, dans cet état, particulièrement quand on les protège con- tre l'action des acides forts,,des alcalis ou de l'oxygène, ils restent stables pendant longtemps. 



   Un autre moyen de séparer les phosphatides de leurs solutions, consiste à les traiter par des corps adsorbants, tels que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de fer, le noir animal, le charbon actif, etc et en particulier des corps ad- sorbants à l'état de gel, tels que le gel d'acide silicique, etc. de sorte que le passage à la forme gel peut éventuelle- ment avoir lieu d'abord dans la solution. Les substances ad- sorbantes ainsi chargées de lipoides peuvent être employées comme telles pour beaucoup   d'usages,   mais on peut aussi en redissoudre les lipoides ou les phosphatides, par exemple au moyen d'acides ou de bases faibles appropriées, ou au moyen de solutions salines. 



   Il est possible d'employer aussi d'une manière ap- propriée le processus de dialyse électrique, qui a   été,   décrit ci-dessus, par exemple en choisissant des installations grâce auxquelles on n'obtient pas seulement la dialyse, favorisée par l'effet d'une chute de potentiel, mais   où     l'on   obtient aussi la séparation des phosphatides de leur solution, par exemple par l'emploi de membranes graduées comme parois sépa- ratrices pour le liquide de dialyse, et par l'emploi d'électro- des disposées d'une manière appropriée.. 

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   D'autres essais ont montré qu'en se servant du pro- cédé de dialyse ci-dessus décrit, il est possible non seulement d'obtenir en totalité et à l'état natif les phosphatides con- tenus dans les matières brutes traitées,, mais aussi, en employ- ant des mesures spéciales, de réaliser également une séparation des mélanges des lipoïdes obtenus en leurs éléments, et d'obte- nir de cette manière des substances ayant une action vitaminée différenciée.

   Ainsi on peut, par précipitation, séparer certains éléments, par exemple en traitant., d'une manière sélective, les solutions qui contiennent les lipoïdes, par des substances   anorganiques   ou organiques appropriées, par exemple des sels, comme les sels de métaux lourds :

   acétate de plomb, sels de mercure ou d'argent etc..., ou par des composés tels que le chlorure de calcium, le chlorure de baryum, l'hydroxyde de calcium, l'acide phospho-tungstique etc...,ou par exemple, par des composés organiques, tels que l'acide picrique, le tanin, etc,,,, ce qui permet de précipiter certains principes,, par exemple le principe anti-neuritique, et de laisser les autres en solution* 
Il est possible en outre, en traitant les phospha- tides ou leurs solutions par des solvants organiques, tels que l'alcool, l'acétone, le benzène, l'ester acétique, etc..., de séparer certaines vitamines, par exemple le principe de croissance, tandis que les autres restent à l'état dissous. 



   En traitant les solutions de phosphatides par des adsorbants, tels que le noir animal, ou autre charbon adsor- bant, le kaolin, la terre d'infusoires, le gel d'acide silici- que, les émulsions de mastic, ou par des colloïdes comme les hydroxydes de fer ou d'aluminium colloïdaux etc..., on peut obtenir, par une adsorption sélective l'isolement de certains éléments des mélanges obtenus par dialyse, et, en traitant d' une manière fractionnée ces mélanges par les corps servant à la séparation. une désagrégation de ces mélanges en leurs di- vers éléments. Il sera ensuite possible de désagréger les pre- 

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 miers produits de séparation obtenus en les traitant de nouveau par des moyens appropriés. 



   Avant d'employer ces méthodes de séparation, il est fréquemment recommandable de soumettre les dialysats, ou toutes autres solutions de phosphatides, à une concentration préalable en procédant de la manière qui a été indiquée   ci-dessus.   



   EXEMPLES.      



   1 - On additionne d'un sel d'argent ou de chlorure de baryum un dialysat, qui, le cas échéant, a été préalablement concentré. et on le rend faiblement alcalin au moyen de baryte. 



  Il se produit un précipité, qui contient le principe anti-neu- ritique, que l'on peut obtenir facilement après élimination de l'argent. Le principe de croissance B et le principe   anti-scor-   butique 0 restent dans le filtrat. En additionnant ce filtrat d'alcool fort, on peut en précipiter ensuite la vitamine de la croissance, tandis que le principe anti-scorbutique   rest@   en solution. Ce principe peut à son tour être précipité par la benzine après élimination de l'alcool, la solution contenant encore le principe anti-rachitique que l'on obtient enfin en évaporant   àec   avec précaution. 



   2 - On élimine du dialysat le principe anti-neuritique par adsorption avec le noir animal, ou par traitement d'une solution concentrée de phosphatide par une émulsion de mastic,, on précipite le filtrat par l'acétone, ce qui sépare la   vitami-   ne de la croissance et la vitamine anti-scorbutique. ces deux vitamines peuvent être isolées l'une de   l'autre,   grâce à leur solubilité dans l'alcool ou dans la benzine, tandis que la vi- tamine anti-rachitique demeure dans le filtrat. A partir du précipité obtenu par l'émulsion de mastic on peut obtenir le principe anti-neuritique, en dissolvant ce précipité dans des solvants organiques, comme la benzine, et en agitant avec des acides étendus. 

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   On a constaté en outre qu'il est possible de renforcer notablement l'action de certains éléments, par exemple l'action de la vitamine anti-rachitique, en soumettant à l'action des rayons ultra-violets les produits de départ ou les produits intermédiaires du processus, c'est-à-dire les produits de dia- lyse ou de concentration, ou encore un mélange des liquides obtenu par exemple par évaporation complète du dialysat, ce mélange étant à l'état plus ou moins sec, ou enfin la matière brute de départ elle-même avant le traitement par dialyse. 



   Les produits que l'on obtient d'après le procédé con- forme 4 la présente invention se distinguent de ceux qui étaient obtenus par d'autres procédés, par exemple par l'ex- traction alcoolique à température   d'ébullition   de corps dont la structure cellulaire avait été détruite par une réduction mécanique préalable, en ce sens que ces nouveaux produits ne sont pas, comme l'étaient les autres, des éléments de dégrada-   tion   des complexes lipoidiques solubles dans l'eau existant originairement dans la cellule, mais   qu'ils   représentent ces complexes eux-mêmes sans modification et sous forme soluble dans l'eau. Les produits nouveaux ont conservé les propriétés précieuses de ces complexes.

   Ils offrent donc des actions biologiques, qui dépassent notablement celles des produits connus   jusqu'ici.   Parmi ces actions,, en dehors des effets remarquables des vitamines, il convient de faire ressortir un effet remarquable d'abaissement de la teneur en sucre du sang. En dehors du noyau lécithine bien connu, ces produits contiennent encore des hydrates de carbone, des anthocyanines, et des éléments anorganiques, avant tout de la chaux et du fer. 



  Ils conviennent donc aux usages les plus divers aux points de vue technique et scientifique, par exemple pour la nourriture humaine et animale, pour la thérapeutique, comme milieu nutri- tif pour la bactériologie, tous usages pour lesquels on a em- ployé   jusqu'ici   les préparations de   lécithine.

Claims

RESUME.

1.- Procédé d'obtention de lipoïdes, et en particulier de phos- phatides, à partir des substances organiques, caractérisé par le fait que ces substances sont soumises à une dialyse par des liquides appropriés, en évitant la destruction de leur structure cellulaire.

2.- Modes d'exécution divers de ce procédé dans lesquels : a) on se sert comme membrane de dialyse des parois elles- mêmes des cellules non détruites. b) le processus de dialyse s'effectue sous l'influence d' une chute de potentiel électrique. c) On laisse d'abord la matière première s'écouler dans le dialysat, l'on chauffe ensuite rapidement toute la masse et pendant une courte durée à une température d'environ au-dessus de 60ot par exemple à 90-100 , l'on refroidit ensuite rapidement à la température de dialyse et lion achève la dialyse avec le dialysat original ou avec du dialysat frais remplaçant tout le dialysat original ou une partie de celui-ci.

d) L'on emploie comme dialysat ou comme addition à celui-ci, autant que possible de l'eau pure, par exemple de l'eau distillée ou de l'eau de pluie, ou de l'eau dont le degré de dureté (allemand) ne dépasse pas 7 à 10. e) Dans le but de rendre inoffensifs les ferments nuisibles contenus dans la matière première, l'on traite celle-ci avant ou pendant la dialyse avec des moyens physiques,, par exemple avec des courants électriques ou des rayons appropriés, ou par des moyens chimiques, comme par exem- ple ceux qui agissent comme paralysateurs à l'égard des ferments en question, tels que le pyrophosphate sodique,, l'acide cyanhydrique, des cyanures, ou analogues..

f) Les dialYsants obtenus, avant tout autre traitement, sont soumis à une concentration préalable, effectuée de pré- <Desc/Clms Page number 11> férence rapidement et en évitant les élévations de tempé- rature dommageables, par exemple grâce à l'emploi d'évapo- rateurs à compression* g) Les solutions obtenues sont amenées à dessication, en évi- tant les températures trop élevées, de préférence à des températures situées au-dessus de la température du corps, et le plus rapidement possible, par exemple en utilisant les procédés de dessication rapide, tels que ceux qui sont usuels en laiterie pour transformer le lait en lait en poudre. h) On opère dans des conditions où le liquide à évaporer entre aussi peu que possible en contact avec l'air.

i) les lipoides (phosphatiques) provenant des solutions obte- nues suivant 1,, sont séparées ou enrichies, en évitant des températures trop élevées, et en employant des moyens ayant une action douce, de préférence des moyens purement physi- ques, tels que le traitement par des solvants organiques ou par des corps adsorbants. k) La séparation des phosphatides dissous du liquide de dia- lyne se fait aussi sous l'effet d'une chute de potentiel électrique..

1) Les produits obtenus comme il a été Indiqué précédemment sont retraités de façon à donner des produits élémentaires ayant des actions bien déterminées, par exemple des actions de vitamine, ces premiers produits ou leurs solutions étant traités par des sels métalliques ou autres corps précipi- tante anorganiques ou organiques, ou par des solvants or- ganiques, ou par des corps adsorbants. m) On fait usage, dans le traitement ci-dessus simultanément ou successivement, de plusieurs des corps indiqués pour le traitement.. n) Les produits ou les solutions obtenus ou les produits inter- médiaires sont soumis à un traitement fractionné, qui peut 'être répété, par plusieurs corps susceptible de provoquer la séparation.

<Desc/Clms Page number 12> o) Les produits ou les solutions obtenus, ou les matières dont on est parti, avant dialyse sont soumis à l'action des rayons ultra-violets*