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procédé pour la préparation de produits de réduction des hormo- nes sexuelles mâles et de composés ayant une activité physiolo- gique similaire.
La présente invention est relative aux produits de rédua- tion des hormones sexuelles mâles et des composés ayant une activité physiologique similaire, et plus particulièrement aux produits de la formule générale C19H32O2, ainsi qu'à lu métho- de de préparer ces produits.
Il a été trouvé que des composés à activité phys ologique spéciale peuvent être obtenus des hormones sexuelles mâles et de composés ayant une activité phy iologique similaire, compor- tant un groupecetone dans leur molécule, en réduisant ce groupe
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en cétone groupe alcool secondaire correspondant. cependant que, par exemple, l'hormone sexuelle mâle de la formule C19H30O2 et à point de fusion 178 C possède une activité d'environ 150 [gamma] par unité de chapon, le produit obtenu à partir de celui-là, par réduction, est déjà effeatif aven- environ 15 Y'par unité de chapon.
De ce fait, une augmentation en efficacité comportant plusieurs fois la valeur originale, est obtenuee par ce procéda de convertir le groupe cétoneen un groupe hydrozyle alcoolique.
Ainsi, la présente invention permet de produire des préparations à haute activité, du type des hormones sexuelles mâles, d'une manière simple et appropriée.
Ladite réduction est préférablement exécutée de telle manie- re que le produit à réduire est dissous dans un solvant eonve- nable, tel de l'alcool, après quoi l'hormone est réduite, par exemple par l'addition de sodium métallique, c'est-à-dire au moyen d'hydrogène à l'état naissant.
On peut également procéder de manière telle que la solution de l'hormone est mise en réaction avec des feuilles d'aluminium amalgamées en présence de traces d'eau, ou bien que de l'hy- drogène, activé par catalyse, est mis en action dans des condi- tions convenables, telles une pression élevée, sur la matière de départ, cependant qu'on prend soin que le groupe cétone-Soit uniquement réduit en groupe hydroxyle alcoolique, sans que ce- pendant il se produise une complète réduction jusqu'au produit désoxo. comme matière de départ, on peut non seulement utiliser les hormones sexuelles mâles cristallines de la formule C19H30O2 (I), mis également ses dérivés non saturés, tels que les déhydroan- drostérones de la formule C19H28O2 (il)
ou similaires, de plus, pareillement les produits de la formule C18H28O2 (III) tels qu' on peut obtenir, par exemple, des hormones folliculaires sui- vant la demande de brevet aux Btats-unis numéro provisoire 694 998, et par d'autres méthodes(ces dernières produisant ainsi
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des hormone octahydro-folliculaires de la formule C18H30O2 (IV).
De plus, il n'y a pas d'importance à , 'partir de quel genre de matières initiales ces composés sont produits, soit à partir de substances animales, végétales ou autres, ou par voie synthé- tique. Ainsi, les extraits bruts des hormonos sexucelles mâles, tels qu'on les obtient,par exemple, à partir de l'urée, des fluides provenant du corps humain, de ses organes ou similaires, peuvent être convertis par réduction en diols ayant une valeur physiologique considérablement plus élevée.
pareillement, les isomères des hormones sexuelles mâles C19H30O2 ou C19H28O2 tels qu'on les obtient par exemple selon les demandes de brevetsallemands Sch 105 005 IVc/1204 et Soit 105000 IVc/1204, ces composés étant clos céto cyclopentano diméthyl tétradécahydro phénantirols (V) ou des céto cyclopentano diméthyl dodécahydro phénanthrols (VI), peuvent 'être soumis à l'action des agents de réaction décrits ci-devant.
La présente invention se rapporte également 4 une autre manière de transformer les hormones sexuelles mâles et les Qom- posés similaires en diols d'activité physiologique plus élevée.
Dans ce but, ces matières premières sont d'abord converties par oxydation en dicétones correspondants de la formule C19H28O2 (VII) et C19H26O2 (VIII) , ces dicétones ayant une activité physiologique plus grande que les dits hydroxy cétones utilisés comme matibre première. L'activité physiologique de ces diaéto- nes est encore améliorée quand ils sont convertis, par réduction, en composés dihydroxy correspondants de la formule C19H32O2 (IX).
Ces derniers composés sont les mûmes tels qu'on les obtient en réduisant directement la matière première de la manière décrite ai-devant.
L'oxydation peut être effectuée de la manière usuelle, soit avec de l'acide ahromique à une température ordinaire, tuais on peut également utiliser d'autres agents oxydants, tels que l'oxyde de cuivre, l'oxyde de mercure ou autres matières simi- la ires.
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Pareillement, l'hydrogénation des dioétones est effectuée de la manière usuelle, me is il convient de prendre en considéra- tion le fait qu'il existe une possibilité de formation de modifi- cations isomériques variées et que la proportion dans laquelle on obtient les différentes formes isomériques dépend elle-même des méthodes de réduction, En conformité avec les lois de Auwers et Skita, principalement les transmodifications sont faites par réduction en milieu neutre et alcalin, cependant que, d'autre part, en solution acide, on obtient les formes ais.
Les formules de structure ci-après indiquent les figurations des composés employés comme matière de départ et obtenus par le procédé revendiqué.
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androstérone d'hormone déhydro androstérone (l'hormone sexuelle mâle et son isomère, sexuelle mule non saturée ot un céto cyclopentano tétradéca- son isomère, un céto cyclopen- hydro phénanthrol. tano dodécahydro phénanthrol.
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dicétone obtenu de I et V. dicétone obtenu de il et VI.
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Hormone sexuelle m8lo a-ihydrogénée et ses isomères.
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HormonES hoxahydrofollloT-tlairos. Hormouasootahydrofollloulairoa.
Les exemples ci-après serviront à illustrer l'invention sans que celle-ci cependant soit limitée à ces exemples.
EXEMPLE 1.
On dissout l gramme de l'hormone sexuelle mêle cristalline
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de la formule C002 (point de fusion 1780) dans &50 am3 d'alcool. On introduit dans la solution un demi-gramme de sodium métallique, par petites quantités. Quand la métal est dissous, la solution est mise en ébullition pendant une demi-heurs , après quoi on la verse dans dix fois son volume d'eau, et cette solution aqueuse est alors extraite à l'éther.la solution éthé- rée est lavée pour la libérer de l'alcali, séchée et évaporée.
Il reste un produit huileux mélangé de cristaux donnant, après épuration subséquente, un composé cristallin sans couleur, de
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la formule Cx9 (2).
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pareillement, l'hormone hexahydro-folliculaire (III) peut être réduire en hormone octahydro-folliculaire correspon- dante (IV).
EXEMPLE 2.-
On dissout 1 gramme d'hormone sexuelle mâle brute cristal- line dans 200 cm3 de cyclohexanol et, après addition de 1 gram- me d'un catalyseur de nickel préalablement réduit, on soumet à l'action d'hydrogène à 150 C et à une pression de 35 atmos- phères. Quand. l'hydrogénation est complétée, la solution de réaction est..libérée du catalyseur, évaporée sous vide et le résidu est extrait à l'éther. Après évaporât ion de l'éther il reste un produit cristallin blanc qui, comparé à la matièree pre- mière, présente au moins une augmentation de cinq. fois en effi- cacité.
EXEMPLE 3. -
On dissout 2,41 grammes de céto ayalopentano dimétbyl tétradodécahydro phénantrol (V) obtenu selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand Sch.105 005 IVc/1204, dans 450 cm3 d'acide acétique glacial. On ajoute à cette solution une quantité diacide chromique correspondant à 1,5 atome d'oxy- gène et on la garde, pendant un jour, à la température ordinai- re de la ohambre. On évapore alors le solvant. De cette solu- tion, que l'on concentre par évaporation jusqu'au début de cris- tallisation, le diaétone est précipité sous forme cristalline, par addition d'eau.
En redissolvant avec de l'alcool dilué, on obtient un dicétone de la formule C19H28O2 (VII) en forme d'ai- guille allongée, ayant un point de fusion de 129 C. La produc- tion s'é.lève à environ 2 grammes ou approximativement à 80-85%.
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la rotation optique e du produit est . <X =t" o.'f6 @100::-rf(}4-.&'.
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ainsi obtenu 2 grammes de àicétone%sont hydrogénés dans une solution Ara"..:'=.... iM......(4..:¯........ -.,---., - - .."'a.. -
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ec de l'hydrogène en présence de platine aomme catalyseur.
@ solution est filtrée pour la séparer du catalyseur, ver- @ dans de l'eau et extraiteà l'éther. Après lavage de la s@ution éthérée avecde l'eau et une solution de soude, et @ poration, le produit d'hydrogénation est isolé et on peut purifier par recristallisation. Le produit pur (IX) a une a ivité physiologique plusieurs fols celle de la' matière ori- ale.
' MPLE 4. -
De la mme manière que celle décrite pour l'exemple 1, le @ cyclopentano diméthyl dodécahydro phénanthrol, tel qu'on @ btient suivant la demande de brevet allemand Sch.105 000 /1204, peut être converti par oxydation en dicétone non satu- correspondant de la formule C19H26O2 (VIII) qui, après hy- d génation, donne le mme produit hydrogéné (IX) tel qu'on 1 baient suivant l'exemple 1.
Il est évident que des modifications ou changements peu- @ t être introduits dans les conditions de réaction et autres p les hommes de métier, en conformité avec les principe expo- s ci-devant et énoncés dans les revendications.
Revendicat ions. - 1. -Procédé de préparation de produits de réduction des mones sexuelles mêles et de composés ayant une activité siologique similaire, ces produits de réaction ayant la for- t e générale C19H32O2, et qui consiste à soumettre aes matiè- r premières à l'action d'agents capables de réduire le groupe cé -t e en groupe alcool secondaire.
2.- procédé comme revendiqué en 1, consistant à soumettre c. matières premières à l'action d'hydrogène active, de manie- re que le groupe cétone de ces matières premières soit plutôt ré- du t en groupe alcool secondaire.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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process for the preparation of male sex hormone reduction products and compounds having similar physiological activity.
The present invention relates to products for reducing male sex hormones and compounds having similar physiological activity, and more particularly to products of the general formula C19H32O2, as well as to the method of preparing these products.
It has been found that compounds with special physiological activity can be obtained from male sex hormones and from compounds with similar physiological activity, having a acetone group in their molecule, by reducing this group.
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into ketone corresponding secondary alcohol group. while, for example, the male sex hormone of formula C19H30O2 and melting point 178 C has an activity of about 150 [gamma] per unit of capon, the product obtained therefrom by reduction, is already effective at about 15 Y 'per capon unit.
Therefore, an increase in efficiency comprising several times the original value is obtained by this process of converting the ketone group to an alcoholic hydrozyl group.
Thus, the present invention makes it possible to produce high activity preparations of the male sex hormone type in a simple and suitable manner.
Said reduction is preferably carried out such that the product to be reduced is dissolved in a suitable solvent, such as alcohol, after which the hormone is reduced, for example by the addition of metallic sodium, ie. that is to say by means of hydrogen in the nascent state.
It is also possible to proceed in such a way that the solution of the hormone is reacted with amalgamated aluminum foils in the presence of traces of water, or alternatively that hydrogen, activated by catalysis, is introduced. action under suitable conditions, such as high pressure, on the starting material, while care is taken that the ketone group - is only reduced to an alcoholic hydroxyl group, without however complete reduction taking place until 'to the deoxo product. as starting material, it is not only possible to use the crystalline male sex hormones of the formula C19H30O2 (I), also its unsaturated derivatives, such as the dehydro-drosterones of the formula C19H28O2 (II).
or the like, in addition, likewise the products of the formula C18H28O2 (III) such as can be obtained, for example, follicular hormones according to United States Patent Application Provisional Number 694,998, and others. methods (the latter thus producing
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octahydro-follicular hormones of the formula C18H30O2 (IV).
In addition, it does not matter what kind of starting materials these compounds are produced, either from animal, plant or other substances, or synthetically. Thus, crude extracts of male sex hormones, as obtained, for example, from urea, fluids from the human body, its organs or the like, can be converted by reduction into diols of high value. significantly higher physiological.
similarly, the isomers of the male sex hormones C19H30O2 or C19H28O2 as obtained for example according to the German patent applications Sch 105 005 IVc / 1204 and Either 105000 IVc / 1204, these compounds being closed keto cyclopentano dimethyl tetradecahydro phenantirols (V) or keto cyclopentano dimethyl dodecahydro phenanthrols (VI), can be subjected to the action of the reaction agents described above.
The present invention also relates to another way of converting male sex hormones and the like into diols of higher physiological activity.
For this purpose, these raw materials are first converted by oxidation into the corresponding diketones of the formula C19H28O2 (VII) and C19H26O2 (VIII), these diketones having greater physiological activity than the so-called hydroxy ketones used as raw material. The physiological activity of these diaetones is further enhanced when they are converted, by reduction, to the corresponding dihydroxy compounds of the formula C19H32O2 (IX).
These latter compounds are the mulmas as obtained by directly reducing the raw material as described above.
The oxidation can be carried out in the usual way, either with ahromic acid at room temperature, or other oxidizing agents, such as copper oxide, mercury oxide or other materials can also be used. similar.
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Likewise, the hydrogenation of dioetones is carried out in the usual manner, but it should be taken into account that there is a possibility of formation of various isomeric modifications and that the proportion in which the different isomeric forms itself depends on the reduction methods, In accordance with the laws of Auwers and Skita, mainly the transmodifications are made by reduction in neutral and alkaline medium, while, on the other hand, in acid solution, we obtain the forms ais.
The structural formulas below indicate the representations of the compounds employed as starting material and obtained by the claimed process.
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dehydro androsterone hormone androsterone (the male sex hormone and its isomer, unsaturated sex mule ot a keto cyclopentano tetradecan isomer, a keto cyclopen- hydro phenanthrol. tano dodecahydro phenanthrol.
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diketone obtained from I and V. diketone obtained from II and VI.
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Α-Hydrogenated sex hormone m8lo and its isomers.
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HoxahydrofollloT-tlairos hormones. Hormouasootahydrofollloulairoa.
The examples below will serve to illustrate the invention without the latter, however, being limited to these examples.
EXAMPLE 1.
We dissolve 1 gram of the crystalline sex hormone
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of the formula C002 (melting point 1780) in & 50 am3 of alcohol. Half a gram of metallic sodium is introduced into the solution in small quantities. When the metal is dissolved, the solution is boiled for half an hour, after which it is poured into ten times its volume of water, and this aqueous solution is then extracted with ether. The ethereal solution is washed to free it from alkali, dried and evaporated.
There remains an oily product mixed with crystals giving, after subsequent purification, a colorless crystalline compound of
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the formula Cx9 (2).
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likewise, the hexahydro-follicular hormone (III) can be reduced to the corresponding octahydro-follicular hormone (IV).
EXAMPLE 2.-
1 gram of crude crystalline male sex hormone is dissolved in 200 cm3 of cyclohexanol and, after addition of 1 gram of a previously reduced nickel catalyst, it is subjected to the action of hydrogen at 150 ° C. and to a pressure of 35 atmospheres. When. the hydrogenation is completed, the reaction solution is released from the catalyst, evaporated in vacuo and the residue is extracted with ether. After evaporation of the ether a white crystalline product remains which, compared to the raw material, shows at least an increase of five. times in efficiency.
EXAMPLE 3. -
2.41 grams of keto ayalopentano dimétbyl tetradodécahydro phenantrol (V) obtained according to the method described in German patent application Sch. 105 005 IVc / 1204 are dissolved in 450 cm3 of glacial acetic acid. A quantity of chromic diacid corresponding to 1.5 oxygen atoms is added to this solution and kept for one day at the ordinary temperature of the room. The solvent is then evaporated off. From this solution, which is concentrated by evaporation until the start of crystallization, the diaetone is precipitated in crystalline form by adding water.
Redissolving with dilute alcohol gives a diketone of the formula C19H28O2 (VII) in the shape of an elongated needle, having a melting point of 129 C. The production is about 2. grams or approximately 80-85%.
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the optical rotation e of the product is. <X = t "o.'f6 @ 100 :: - rf (} 4 -. & '.
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thus obtained 2 grams of ketone% are hydrogenated in a solution Ara "..: '= .... iM ...... (4 ..: ¯ ........ -., --- ., - - .."'at.. -
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ec of hydrogen in the presence of platinum as a catalyst.
@ solution is filtered to separate it from the catalyst, poured into water and extracted with ether. After washing the ethereal solution with water and sodium hydroxide solution, and poration, the hydrogenation product is isolated and can be purified by recrystallization. The pure product (IX) has a physiological activity several times that of the original material.
'MPLE 4. -
In the same way as that described for Example 1, @ cyclopentano dimethyl dodecahydro phenanthrol, as obtained according to German patent application Sch. 105,000 / 1204, can be converted by oxidation into the corresponding unsaturated diketone. of formula C19H26O2 (VIII) which, after hydrogenation, gives the same hydrogenated product (IX) as obtained according to Example 1.
It is obvious that modifications or changes can be made in the reaction conditions and the like to those skilled in the art, in accordance with the principles set forth above and set forth in the claims.
Claim ions. - 1. -Process for the preparation of reduction products of mixed sex mones and of compounds having a similar siological activity, these reaction products having the general strength C19H32O2, and which consists in subjecting the raw materials to the action agents capable of reducing the cé -te group to a secondary alcohol group.
2.- method as claimed in 1, consisting in submitting c. raw materials with active hydrogen action, so that the ketone group of these raw materials is rather reduced to secondary alcohol group.
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