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"Systèmes de gels thixotropiques et leur procédé de préparation"
La présente invention concerne des gels de sels de métaux alcalino-terreux ((ci-après dénommés "sels alcalino-terreux") ' insolubles dans l'eau, formant des dispersions colloïdales dans un milieu aqueux, ces gels étant thixotropiques, c'est-à-dire présentant une consistance ferme ou figée lorsqu'ils sont laissés au repos mais devenant, après une brève agitation ou remuage, fluides et transvasables sous la forme d'une dispersion ou sus- pension liquide, stable et homogène, gels dans lesquels la trans- formation de la forme figée à la forme liquide est réversible et qui peuvent être amenés d'une forme à l'autre sans limitation.
Les gels thixotropiques selon l'invention offrent un vaste champ d'applications et sont utiles dans de nombreuses industries
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comme celles des colorants, pigments, couleurs, encollage de papiers, finissage de cuirs, et autres.
Ils sont en outre particulièrement utiles dans l'industrie pharmaceutique pour la composition des diverses espèces de pré- parations pharmaceutiques et thérapeutiques. Par conséquent, l'invention comprend spécialement des gels thixotropiques dans lesquels les ingrédients nécessaires pour conférer les caracté- ristiques thixotropiques sont par eux-mêmes utiles à, des fins thérapeutiques, par exemple en vue de fournir certains facteurs minéraux métaboliques, tels que calcium, fer, magnésium, phosphore et analogues, de sorte que ces gels peuvent être utiles soit seuls, soit conjointement avec d'autres agents pharmaceutiques ou médicinaux, sous la forme d'ingrédients introduits dans le système de gel thixotropique.
Une caractéristique avantageuse de telles préparations de gels thixotropiques réside dans la possibilité de pouvoir incor- porer les divers ingrédients requis et thérapeutiquement actifs, appelés à faire partiede la composition, sous une concentration plus élevée que cela ne serait ordinairement possible dans les préparations connues à ce jour, ainsi que sous une forme éminem- ment stable.
Dans tous les cas, les gels thixotropiques selon l'invention comportent deux constituants essentiels. Le principal et le plus important constituant est un sel alcalino-terreux insoluble dans l'eau et capable de donner une dispersion colloïdale ou un mé- lange de tels sels, qui, en ce qui concerne les préparations thérapeutiques, sont ceux qui ne présentent pas de toxicité dans les doses administrées par la voie choisie.
Le second ingrédient, celui qui entre pour un moindre pourcentage, est un citrate d'un radical cationique à réaction alcaline, par exemple celui d'un métal alcalin quelconque ou d'une base azotée, par exemple ammo- niaque, dérivés de l'anmoniaque;, tels que les alcoynol-amines et amines aliphatiques primaires, secondaires et tertiaires et
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les bases quaternaires d'ammonium, et'analogues, qui sont solu- bles dans l'eau, ou dans l'eau contenant en dissolution au moins 5% environ d'acide citrique. Le second constituant peut être préparé in situ.à partir de l'acide citrique et de l'agent à réaction alcaline nécessaire pour former le citrate indiqué, ou peut être employé sous la forme d'un citrate préparé d'avance.
Sa proportion dans certaines compositions peut être d'une frac- tion de 1%, et dans d'autres - qui représentent les cas moins fréquents atteindre 5%, cette proportion étant souvent déterminée par le total de substances solides dans les sels alcalino-terreux, susceptibles de former une dispersion colloïdale, à savoir, moins le total de substances solides est élevé, moins on emploie de citrate, tandis qu'à un total de substances solides plus élevé correspond une plus grande proportion de citrate. Dans tous les cas, la quantité de citrate utilisée doit être suffisante pour conférer le degré de thixotropie voulue dans la composition qui doit présenter la constitution finale envisagée.
Les gels selon l'invention dans lesquels le sel alcalino- terreux insoluble dans l'eau et susceptible de donner une dis- persion colloïdale et le citrate de l'agent à réaction alcaline sont les seuls constituants qui confèrent le caractère thixotro- pique, manifestent le mieux leur nature thixotropique lorsque la concentration d'ions d'hydrogène dans le système est comprise entre 5,0 et 6,5. Toutefois, le comportement thixotropique peut se manifester dans des limites de pH sensiblement plus larges et s'étendant tant du côté acide que du côté alcalin, lorsqu'on incorpore dans une faible proportion, et à titre de troisième' constituant, un agent soluble dans'l'eau et choisi parmi les hydrates de carbone solubles dans l'eau et les alcools polyhydri- ques aliphatiques, notamment les hexitols.
N'importe quel hydrate de carbone, qu'il soit un mono-saccharide ou un polysaccharide, convient à cet effet, pour autant qu'il soit soluble dans l'eau,
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par exemple les mono-saccharides, telles que les pentoses, par exemple xylose, ribose, ou les hexoses, par exemple glucose (dextrose), mannose fructose (levulose), mannoheptose, ou les bi-saccharides, par exemple lactose, maltose, saccharose. Parmi les alcools polyhydriques aliphatiques solubles dans l'eau, ceux qui conviennent spécialement sont ceux qui sont solubles dans l'eau et qui comportent autant de groupes hydroxy qu'il y a d'atomes de carbone dans la chaîne aliphatique, particulièrement les hexitols, par exemple sorbitol, mannitol, dulcitol.
Un tel troisième constituant dans le système étend la limite des concen- trations d'ions d'hydrogène dans lesquels on obtient une bonne thixotropie, depuis un pH d'environ 4,0 jusqu'à un pH de 11,5 et même davantage.
A des fins particulières voulues quelconques, le système thixotropique selon l'invention, par exemple celui décrit ci- après dans les Exemples 4 et 5, qu'ils soient obtenus par l'em- ploi des deux constituants essentiels (p. ex. l'Exemple 4) ou par deux de ces constituants, plus le troisième (l'Exemple 5 p. ex. ), peut être additionnéd'autres ingrédients compatibles aveoie maintien de la caractéristique thixotropique, ces autres ingrédients ajoutés pouvant être incorporés dans le système sous une concentration plus élevée et sous une forme plus stable, que l'on obtient généralement dans les systèmes d'autres types.
Dans les compositions thérapeutiques, notamment,, on peut incor- porer, par exemple, des ingrédients pour le traitement de défi- cience métabolique, par exemple une quelconque des vitamines ou de facteurs de vitamines connus, solubles dans l'eau ou dans l'huile, ou un quelconque des amino-acides, protéines, hydroly- sats protéiques convenables, et analogues,-ou des agents anti- bactériens compatibles avec le système, tels que les sulfa- nilamides et les dérivés actifs et non toxiques de sulfanilamides, et d'autres sulfonamides, les antibiotiques, solubles ou inso- lubles dans l'eau, tels que :
pénicilline, tyrothricine, strepto-
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mycine et analogues, des hormones, des substances antiacides autres que celles déjà contenues dans le constituant principal du système, des préparations biologiques, telles que bactéries- vaccins, toxoïdes, virus'-vaccins, et autres ingrédients thérapeu- tiques ou pharmaceutiques compatibles avec le système thixotro- pique. Dans la plupart des cas, l'incorporation de ces produits pharmaceutiques additionnels dans le système de gel thixotropi que selon l'invention s'effectue par adsorption de l'agent d'ad- dition sur le constituant du système représenté par le sel alcalino-terreux insoluble dans l'eau et formant une dispersion colloïdale.
Les gels thixotropiques selon l'invention sont préparés par un procédé comportant trois opérations essentielles. La première consiste à préparer les sels alcalino-terreux insolu- bles dans l'eau, par précipitation dans des conditions qui contrôlent leur formation sous une forme de dispersion colloï- dale ou susceptible de donner une telle dispersion. La seconde opération consiste à concentrer ces sels alcalino-terreux, et comporte incidemment une élimination partielle des électrolytes solubles dans l'eau et qui restent après la précipitation au cours de la formation des sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau, capables de donner une dispersion colloïdale.
La troisième opération essentielle consiste à incorporer ou ajouter le citrate de l'agent à réaction alcaline, soit par formation in situ, soit par addition sous la forme du citrate voulu ou d'un mélange de citrates voulus, ces deux méthodesétant désignées ci-après d'une façon générale comme : incorporation du citrate dans la composition.
La formation des sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau et pouvant former une dispersion colloïdale, est réalisée en faisant réagir deux solutions distinctes de sels solubles dans l'eau. La première de ces solutions, qui sera désignée,
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pour la facilité cornue "solution A", est une solution aqueuse d'une substance telle qu'un sel ou un mélange de sels, dont l'anion ou les anions réagissent dans le milieu aqueux avec un cation, qui est un métal alcalino-terreux, pour précipiter le sel alcalino-terreux correspondant, insoluble dans l'eau.
Ainsi, la substance dissoute dans la solution A est par exemple un sulfate, phosphate, carbonate, silicate ou autre composé soluble dans l'eau tel qu'aluminate, molybdate, borate, chromate., malate et autres, pour autant que leur anion forme, avec un métal alcali- no-terreux, un sel insoluble dans l'eau. En outre, le cation de la phase dissoute de la "solution A" doit être un cation avec lequel l'anion de la phase dissoute de la solution B" (ci- dessous) forme un sel soluble dans l'eau.
La seconde solution, désignée pour la facilité comme "solution B", nécessaire pour la préparation du constituant principal du système de gel selon l'invention, est une solution aqueuse d'un sel alcalino-terreux soluble dans l'eau, ou un mélange de tels sels, dont le ou les anions forment un sel soluble dans l'eau, avec le ou les cations du ou des sels choisis pour la "solution A" en vue de la préparation particu- lière envisagée.
Dans chacune des solutions A et B, les phases dissoutes peu- vent se présenter dans n'importe quelle concentration voulue ou appropriée, jusqu'à une solution saturée. Cette dernière est généralement appréciée pour des raisons pratiques. En fai- sant réagir la solution A avec la solution B il est avantageux dans une certaine mesure, bien que non essentiel, d'employer des volumes égaux de chaque solution. Par conséquent, la concen- tration de la phase dissoute dans l'une des deux solutions doit être telle que la concentration quantitative de ses cations soit l'équivalent stoechiométrique de la concentration des anions dans l'autre solution.
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La réaction entre les solutions A et B peut être réalisée à une température convenable quelconque, de préférence en-dessous du point d'ébullition des solutions. Cependant, d'une manière générale, plus la température est basse, plus les dimensions des particules du sel insoluble résultant sont petites et meilleure est l'activité thixotropique, bien que les résultats s'améliorent à mesure que la température du mélange des deux solutions augmente à partir d'une température approximativement égale à la tempéra- ture ambiante, et deviennent les meilleures entre 55 C environ et 6000 environ, pour devenir moins bon avec l'élévation de la température.
Les résultats s'améliorent, voire sont les meilleurs lorsque la température du mélange est inférieure à la température ambiante ; ils sont absolument les meilleurs pour une température se rapprochant de 0 C.
N'importe quelle des solutions peut être ajoutée à l'autre, mais-la grosseur des particules du sel insoluble précipité est avantageusement plus petite lorsqu'on ajoute la solution B à la solution A. Dans chaque cas, on obtient les grosseurs de parti- cules avantageusement plus petites ou une meilleure faculté de dispersion colloïdale, et quelle que soit la solution qui a été introduite dans l'autre, lorsqu'on emploie la solution B en une quantité suffisante pour obtenir un léger excédent de sel alcalino- terreux soluble dans l'eau et ne participant pas à la réaction.
Quelle que soit la solution qui a été ajoutée à l'autre, l'introduction est de préférence effectuée avec agitation, par exemple secousses ou remuage, ce dernier étant préférable, agi- tation qui doit être au moins suffisante pour assurer un mélange intime adéquat des deux solutions.
Une fois l'introduction d'une solution dans l'autre effectuée, le sel alcalino-terreux insolu- ble dans l'eau, obtenu par précipitation, forme une dispersion homogène et stable dans essentiellement la totalité du milieu aqueux et le repos ne donne qu'une faible sédimentation qui varie depuis pratiquement 0 jusqu'à environ 5% seulement ou plus, mais
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atteint rarement 30% du liquide clair surnageant, ceci selon les conditions de la réaction, principalement la température, la sédimentation étant minimum lorsque la précipitation s'effectue dans des limites de température entre 55 et 60 C et entre la température ambiante et 0 C.
La deuxième opération essentielle du procédé consiste en la concentration des sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau, obtenus par précipitation, et s'accompagne incidemment de l'élimi- nation partielle des électrolytes formés pendant la réaction réci- proque des phases dissoutes des deux solutions A et B.
Cette concentration peut être réalisée par des moyens appro- priés agissant de façon à séparer la solution aqueuse des sels solubles dans l'eau précédemment obtenus, d'avec le précipité insoluble,et consiste avantageusement à décanter d'abord tout le liquide sur-nageant, avec ou sans addition préalable d'eau supplémentaire,à ce liquide. La concentration est réalisée (avec élimination incidente de la majeure partie d'électrolytes solubles) par filtration, soit aspirée, soit pressée, avec ou sans lavage du tourteau de filtrage. Dans ces opérations de concentration, l'élimination des électrolytes ne doit pas être complète, mais uniquement pratiquement suffisante.
Si, pour des raisons dictées par la composition particulière du produit final, il convient d'éliminer les électrolytes plus complètement, le tourteau de pressage peut être lavé, par exemple jusqu'à. ce qu'un échantillon du liquide de lavage ne présente qu'un faible trouble après avoir été additionné d'une solution de nitrate d'argent, ceci lorsque ce liquide contient certains chlorures, ou seulement un léger trouble après addition d'une solution de chlorure de baryum, lorsque le filtrat contient des sulfates dissous. Lorsque le produit final doit être administré par voie parentérale, il n'est pas nécessaire de laver le tourteau de filtrage, vu que, dans ce cas, les électrolytes retenus favori- sent le rapprochement vers l'isotonie.
Lorsque ce produit est appelé à être administré par voie buccale, une élimination plus
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complète des électrolytes peut être avantageuse, pour éviter un goût trop salé ou une incompatibilité avec l'absorption d'autres ingrédients incorporés.
Dans de nombreux cas, la concentration peut être obtenue par centrifugation seule ou conjointement avec la filtration.
Dans ce stae du procédé et conformément à la concentration voulue des constituants du gel dans le produit final envisagé, on peut éliminer du tourteau de filtrage la quantité d'eau sup- plémentaire requise, de préférence par pression hydraulique, avec emploi de sacs appropriés ou d'autres moyens pour retenir les substances solides. On a obtenu de cette façon des gels humides de sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau, contenant jus- qu'à 50%, et même plus, de substance solide totale.
L'invention peut être illustrée, sans y être limitée, par les exemples ci-après Exemple 1 -
On a préparé une solution A en dissolvant 121 g. de phos- phate bisodique USP et 18 g. de carbonate de sodium USP dans 1500 cc. d'eau et en refroidissant à 15 C; on y a ajouté, en remuant, la solution B consistant en 96 g. de chlorure de calcium USP et 5 g. de cristaux de chlorure de magnésium dissous dans 1500 cc. d'eau et refroidis à 5 C. Il s'est formé une dispersion troubla, blanche et fine de particules, susceptibles da former une dispersion colloïdale, de carbonate et de phosphates insolu- bles de calcium et de magnésium.
On a laissé le mélange réaction- nel déposer jusqu'au lendemain, après quoi on a décanté une petite quantité dé la solution aqueuse claire surnageante,' que l'on a remplacée par une quantité essentiellement égale d'eau fraîche, et l'on a laissé le mélange réactionnel à nouveau reposer jus- qu'au lendemain, repos pendant lequel une nouvelle quantité d'électrolytes a émigré vers l'eau fraîche au-dessus du précipité.
On a ensuite décanté le second liquide surnageant, après quoi in le sel in soluble précipité a été filtré par aspiration et lavé à
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l'eau jusqu'à ce qu'un échantillon de l'eau de lavage ne présen- tait qu'un léger trouble après addition d'une solution de nitrate a'argent, l'aspiration étant appliquée assez longtemps au tourteau de filtrage, pour aspirer toute la quantité d'eau pratiquement susceptible d'être éliminée de cette manière, après quoi le tour- teau de filtrage a été placé dans un sac à presser et l'on en a exprimé une nouvelle quantité d'eau dans une presse hydraulique.
Exemple 2. -
On a préparé une solution A en dissolvant 80 g. de sulfate de sodium, 20 g. de phosphate de sodium, et 15 g. de carbonate de potassium, dans 2000 cc. d'eau, et on y a ajouté, en agitant, la solution B consistant en 150 g. de chlorure de baryun et 25 g. de bromure de strontium, dissous dans 2000 ce. d'eau et chauf- fés à 55 C, après quoi il s'est formé une dispersion trouble, blanche et fine de particules colloïdales de sulfates, de phos- phates et de carbonates insolubles de baryum et de strontium.
On a laissé le mélange réactionnel déposer jusqu'au lendemain comme dans l'exemple 1 et la dispersion formée par le sels alca- lino-terreux. précipités, insolubles dans l'eau, a ensuite été pratiquement débarrasée d'électrolytes par décantation et par filtration, et concentrée par pression hydraulique, comme dans l'Exemple 1.
Exemple3 -
A une soludion préparée par dissolution de 80 g. de sul- fate de sodium USP, 20 g. d'hydroxyde de sodium USP et 25 g. de silicate de sodium (solution à 40%) dans 2000 cc. d'eau, et refroidie à 15 C, on a ajouté une solution B consistant .en 90 g. de chlorure de calcium USP, 25 g. de cristaux de chlorure de magnésium, dissous dans 2000 cc. d'eau et refroidie à 10 C, après quoi il s'est formé une dispersion trouble, blanche et fine de particules colloïdales de silicates et d'hydroxydes de calcium et de magnésium et de sulfate de magné sium, insolubles dans l'eau.
Le mélange réactionnel a été laissé déposer jusqu'au lendemain,
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comme dans l'Exemple 1, et la dispersion des sels alcalino- terreux précipités insolubles dans l'eau, a été pratiquement' débarrassée d'électrolytes et concentrée par décantation et filtration et ensuite par pression hydraulique, comme dans l'exemple 1.
Les exemples 1, 2 et 3 ci-dessus illustrent le procédé pour la préparation d'une dispersion en forme de suspension de sels de métaux alcalins insolubles dans l'eau, ayant les grosseurs de particules voulues et formant le constituant principal des gels thixotropiques selon l'invention, la description de ces exemples comprenant les deux premières opérations essentielles du procédé de préparation des gels thixotropiques. La troisième opération essentielle consiste à incorporer dans le système l'ingrédient qui développe les propriétés thixotropiques. du gel de sel minéral insoluble, à savoir, le citrate de l'agent à. réaction alcaline.
Ainsi, la troisième phase du procédé comprend l'incorporation, au système, d'un telcitrate, par exemple un citrate de métal alcalin ou citrate d'ammonium ou autre citrate du type décrit ci-dessus (soit par formation in situ, soit par addition du citrate choisi ou du. mélange de citrates) en une quantité suffisante pour ajuster la concentration d'ions d'hydro- gène du système au moins jusqu'à un pH compris entre les limites de 5,0 environ à 6,5 environ.
Toutefois, pour développer le comportement thixotropique du, système jusqu'au point neutre et au-delà, c'est-à-dire sur le côté alcalin, même jusqu'à un pH de 10 ou 11, on ajoute, lors de l'ajustement de l'alcalinité, depuis 5% ou même moins, jusqu'à 20% environ, d'hydrate de carbone voulu et approprié d'un alcool polyhydrique aliphatique, tel que l'excitol, ceci selon la com- position voulue de la préparation finale envisagée.
Bien que, dans les exemples précédents, on ait indiqué que les sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau étaient préparés
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par exemple à partir de carbonate de sodium, d'hydroxyde de so- dium, de silicate de sodium, de sulfate de sodium, de phosphate bisodique et de carbonate de potassium, comme phase dissoute dans les solutions A, cette phase ne se limite pas à ces substances.
On peut utiliser l'hydroxyde ou le sel correspondant, tel que carbonate, le phosphate, le silicate ou le sulfate d'un quelcon- que des métaux alcalins ou du cation ammonium, ainsi que tels sels d'un quelconque de ces métaux alcalins ou d'ammonium, dont les anions forment des précipités insolubles avec un cation alcalino-terreux, comme décrit ci-dessus. De même, et quoique dans les exemples précédents, la phase dissoute de la solution B consiste en un chlorure de l'un des métaux alcaline-terreux, on n'est pas limité à l'emploi du chlorure.
On peut employer un autre sel quelconque soluble dans l'eau, de l'un quelconque des éléments alcalino-terreux, par exemple l'acétate, le nitrate, et analogues, aussi longtemps que l'anion du sel alcalino-terreux soluble dans l'eau forme, avec le métal alcalin ou le cation ammonium, un sel soluble dans l'eau.
Ci-après un exemple non limitatif du système thixotropique, sur le côté acide : Exemple 4 -
2000 g. de la dispersion précipitée et insoluble dans l'eau de métal alcalino-terreux, obtenue dans l'exemple 1, ont été placés dans un "Pony Mixer" et parfaitement broyés, après quoi on a ajouté 26 g. d'acide citrique USP et l'on a mélange, jusqu'à formation d'un gel, pendant 35 minutes environ, pendant lesquelles l'acide citrique a été complètement dissous, et l'on a obtenu une pâte lisse. On a ensuite ajouté 13 cc. d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium, tout en continuant à mélanger pendant 20 minutes.
Le produit résultant avait un pH de 5,3 et représen- tait un gel thixotropique, comme on a pu le constater en préle- vant une portion de la partie relativement 'fluide du mélange et en la laissant reposer pendant une ou deux minutes au bout des-
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quelles elle a'pris une consistance figée et ferme, pour se trans- former après agitation, en la forme antérieure liquide et trans- vasable.
Ci-après un exemple non limitatif d'un système thixotropique sur le coté' alcalin: Exemple 5.-
A 1000 g. du gel thixotropique obtenu dans l'exemple 4, on a ajouté 100 g. de béta-lactose et l'on a mélangé soigneusement la combinaison pendant 20 minutes environ, au bout desquelles la béta-lactose était complètement en dissolution. On a observé une diminution très marquée de la viscosité, mais un échantillon de la suspension stable et homogène, que l'on a laissé reposer pen- dant quelques minutes, a pris une consistance ferme et figée, qui a fait place rapidement à la fluidité initiale ensuite d'une légè- re agitation de la masse dans son récipient. La modification du pH jusqu'à 11,0 par addition d'alcali n'a pas détruit le comporte- ment thixotropique.
Bien que le gel thixotropique décrit dans l'exemple 4 ou l'exemple 5 puisse être utilisé dans la forme exposée dans chacun de ces exemples, comme produit fini, par exemple comme une prépa- ration pharmaceutique pour l'administration des éléments minéraux qu'elle contient, en vue de traiter ou de prévenir une déficience métabolique de l'élément minéral particulier, le gel selon l'in- vention, tel que décrit dans les exemples 4 et 5, peut en outre être utilisé comme un support ou une base à laquelle on peut incorporer d'autres ingrédients thépeutiquement actifs du type mentionné ci-dessus.
Dans ce sas, le ou les nouveaux ingrédients qui doivent être introduits pour obtenir une composition ou pré- paration pharmaceutique voulue, peuvent être incorporéoit par leur mélange avec le gel thixotropique fourni par exemple par l'un des exemples 4 ou 5, soit pendant les stades dans,lesquels les sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau et susceptibles de former une dispersion colloïdale, préparés selon les exemples 1, 2 et 3, subissent un traitement ultérieur en vue de leur confé-
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rer le caractère d'un système thixotropique. Un tel procédépeut être illustré, sans y être limité, par l'exemple si-après.
Exemple,6¯-'
5000 g. de la dispersion de sel alcalino-terreux insolu- ble dans l'eau, produite selon l'un quelconque des exemples 1, 2 ou 3, et contenant approximativement 35% en matière minérale solide totale, sont parfaitement mélangés et broyés à faible vi- tesse dans un "Pony Mixer" jusqu'à obtention d'une pâte épaisse et dense. On ajoute ensuite 70 g. d'acide citrique USP pendant que l'agitation se poursuit, et la dissolution se produit dans 20 minutes environ.
On ajoute ensuite 18 g. d'acide ascorbique (vitamine C) et l'on continue à remuer pendant 15 minutes environ, pendant lesquelles on prépare graduellement un mélange intime de 5 g. d'un concentré de vitamines (contenant par gramme 450,000 uni- tés de vitamine A et 90,000 unités de vitamine D) et de 5 g. d'alpha tocophénol avec 500 g. de bêta-lactose. On ajoute ensuite ce mélange vitamine-lactose à la pâte de sel alcalino-terreux insoluble dans l'eau et d'acide ascorbique contenu dans le "Pony Mixer" et le tout est remué pendant 20 minutes environ,, pour donner une pâte lisse ayant approximativement la consistance du cold cream.
On peut éventuellement ajouter à cette pâte un agent aromatique approprié, par exemple l'essence de citron ou un autre agent aromatique, ainsi qu'un préservatif tel que l'acide benzoïque ou autre. On ajoute ensuite a cette pâte lisse, tout en agitant, 37,50 g. d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium et l'on continue à mélanger pendant 5 à 10 minutes pendant les- quelles la préparation se transforme en une dispersion modérément fluide, qui, après avoir été introduite dans des bouteilles, se prend en une pâte ferme étant donné ses propriétés thixotropi- ques.
Par conséquent, il suffit d'une agitation modérée pour transformer cette pâte aisément et à volonté en une dispersion colloidale liquide stable et facilement transvasable qui, lais- sée ensuite au repos, peut se retransfonner en quelques minutes
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en une pâte ferme. Lé produit fini a une concentration d'ions d'hydrogène de 5,2 et un poids spécifique de 1,277.
Une dose journalière de deux cuillerées à café, ou d'environ 8 cc. du produit obtenu selon l'exemple 6, fournit 1,U73 g. de calcium, 0,652 g. de phosphore et 0,032 g. de magnésium. A la connaissance des inventeurs, une concentration aussi élevée de ces minéraux métaboliques essentiels dans une dispersion colloï- dale de très faible viscosité n'est pas réalisable d'une autre manière. Si on le désire, on peut obtenir des concentrations même plus élevées de la teneur minérale d'un quelconque des gels thixotropiques envisagés par l'invention, cela en exprimant plus fortement dans la phase où l'on utilisé une pression hydraulique, de façon à éliminer encore une plus grande quantité d'eau des sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau et susceptibles de former une dispersion colloïdale du type obtenu dans les exemples précédents 1, 2 et 3.
Exemple 7 -
5000 g. de sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau et pouvant former une dispersion colloïdale, obtenus par un des exemples 1, 2 ou 3, sont parfaitement mélanges et broyés à faible vitesse dans un "Pony Mixer" jusqu'à obtention d'une pâte dense et épaisse, à laquelle on ajoute 75 g. d'acide citrique USP, le malaxage continuant jusqu'à leur dissolution, après quoi on ajoute 150 g. d'extrait concentré de foie (1 :20), 100 g. de concentré de levure, 315 g. de concentré de pellicules de riz, 0,6 g. d'hydrochlorure de thiamine, 0,3 g. de lactoflavine et 5,0 g. de nicotinamide (amide d'acide nicotinique), le tout étant intime- ment mélangé pendant 40 minutes environ.
On ajoute ensuite gra- duellement 30 cc. de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium (28% NE}, tout en continuant à remuer. Le pH est de 4,9. La' suspension colloïdale résultante peut être aisément versée dans des bouteilles, et, après avoir été laissée reposer dans celles-ci
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pendant quelques minutes, se transforme en une pâte brune figée et dure, qui peut aisément passer à l'état liquide et transvasa- ble, étant donné les caractéristiques thixotropiques conférées à la composition lors de sa préparation.
Dans cet exemple particulier, il n'était pas nécessaire d'ajouter séparément un hydrate de carbone spécial, étant donné que celui-ci se trouve dans les concentrés de pellicules de riz et de levure, tels que maltose et schacharose, de sorte que ces derniers hydrates de carbone remplissaient une double fonction, à savoir celle de solvants et de supports pour la vitamine naturelle et celle d'agent favorisant la thixotropie.
Cet exemple illustre un gel minéral-vitamine thixotropique, dont les vitamines font partie du complexe de la vitamine B.
Comme on désire souvent disposer d'un produit qui contient non seulement les facteurs purs connus du complexe de la vitamine B, mais aussi les autres facteurs, qui n'ont pas encore été particulièrement identifiés et isolés, les extraits concentrés et non fractionnés de foie frais, de levure et de pellicule de riz (qui contiennent ces facteurs non identifiés), ont été combinés, dans cet exemple, avec les sels minéraux, en plus des facteurs cristallins purs entrant dans la composition.
Ci-après une nouvelle illustration de la concentration extrêmement élevée de substances therapeutiquement actives in- corporées qui peuvent être introduites dans les gels thixotropi- ques selon l'invention: Exemple 8.
A un mélange de 35 g. de phtalylsulfathiazole finement pul- vérisé, dans 30 ce. d'eau, on ajoute 10 g. de glucoâe (un hydrate de carbone) et l'on obtient une pâte épaisse. On ajoute à celle- ci un mélange de 0,5 g. d'acide citrique et 0,6 g. de citrate de sodium, le tout étant parfaitement mélangé, sans que la con- sistance pâteuse se trouve pratiquement modifiée.
On ajoute ensuite
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45 g. de sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau et suscep- tibles de former une dispersion colloïdale, selon les axamples 1, 2 ou 3 (contenant environ 28% de substance selide totale) et l'on mélange cette combinaison intimement, le pH obtenu étant de 5,5 Le mélange est liquide et aisément transvasable; au bout de quelques minutes de repos, il se transforme en une pâte figée et rigide, qui peut revenir à l'état liquide transvasable moyennant secouage'ou. remuage, étant donné sa nature.thixotro- pique. Cette pâte contient 31,8% de phtalylsulfathiazole, bien que la teneur en cette dernière substance puisse être augmentée ou' réduite selon les spécifications voulues.
Bien que les exemples 6 et 7 aient été préparés respective- ment avec une certaine teneur en vitamines individuelles, et spécifiques, et l'exemple 8 - avec un dérivé sulfonamide parti- culier, il convient de noter que n'importe quelle vitamine indi- viduelle ou combinaison¯de vitamines, ou sulfonamide individuel ou combinaison de sulfonamides, ou les deux, ou un agent théra- peutique d'addition compatible quelconque, peuvent être employés
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par incorporation analogue dans un gel ùlixotropiqa3¯>#ùofio#que préparé selon l'invention. De même n'importe ciuél âütë mé.; \-4..(4"""'''' ¯lr; ment compatible voulu peut être éventuellement incorporâ âi's une quelconque de ces compositions.
Bien que les exemples 6, 7 et 8 montrent l'incorporation d'ingrédients thérapeutiquement actifs à certains stades spécifiques de la préparation des compositions, il convient de noter qu'on peut incorporer l'in- grédient thérapeutique particulier dans d'autres stades de pré- paration, par exemple comme corps en dissolution ou comme dis- persoide dans une quelconque des solutions A et B décrites Dans ce cas, tout ingrédient thérapeutique ainsi incorporé est adsorbé par les sels alcalino-terreux qui se précipitent ulté- rieurement et qui forment une dispersion colloïdale.
Ces compo- sitions de gels thixotropiques offrent non seulement la possi-
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bilité d'administrer leurs ingrédients particuliers sous une concentration élevée inconnue à ce jour dans les compositions d'autres types, mais aui une stabilité remarquable des ingré- dients constitués par les vitamines incorporées..
De même, et bien que les divers exemples spécifiques, tels que 4 à 8, décrivent l'emploi de certains sels alcalino-terreux particuliers, insolubles dans l'eau, de certains citrates par- ticuliers et de certains hydrates de carbone particuliers, il convient de noter que, dans les sta.aes respectifs de la prépa- ration des compositions thixotropiques correspondantes, n'importe quel de ces divers ingrédients peut être remplacé par un quel- conque d'autres exemples de ces agents respectifs, comme décrit ci-dessus.
Par exemple, on peut même employer le sulfate ferreux ou même ferrique comme corps de dissolution dans la solution A, dans lequel cas lesanions des corps dissous dans la solution B forment avec le fer un sel soluble dans l'eau, tel que le chlo- rure ou le nitrate ou l'acétate, pour autant que les anions de tout autre corps en dissolution dans la solution A qui contient le sel de fer soluble dans l'eau ne réagissent pas pour précipi- ter un sel de fer soluble.
On peut également ernployer le sulfate ferreux comme corps en dissolution dans la solution B, dans lequel cas l'anion d'un sel de métal alcalin employé comme corps en dissolution dans la solution A formera avec le fer un précipité insoluble dans l'eau, par exemple dans le cas de nitrate, d'acétate ou de sulfate de fer réagissant avec un phosphate ou un silicate de métal alcalin.
Les sels de cuivre peuvent également être employés d'une manière correspondante.
L'état liquide ou transvasable des gels thixotropiques selon l'invention peut être désigné comme état de "sol", et l'état rigide de la composition - comme état de "gel". L'étendue ou le degré de la thixotropie ou du comportement thixotropique des
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compositions entrant dans le cadre de l'invention peut être modifié soit pout atteindre un point où il se présente au minimum, c'est-à-dire où la différence entre les états de sol et de gel ,est très légère, soit pour atteindre un maximum, c'est-à-dire où la différence entre ces deux états est très prononcée, cas modifications étant obtenues par le contrôle de la concentration des sels alcalino-terreux précipités insolubles dans l'eau et facilement dispersables, comme ceux obtenus par les exemples 1, 2 et 3,
et qui sont employés dans les stades ultérieurs comme indiqué dans les exemples 4 à 8, ou par l'ajustement de la con- centration d'ions d'hydrogène du système thixotropique moyennant le.contrôle de la concentration du citrate ou de l'agent à réaction alcaline, ou par la quantité de l'agent à réaction al- caline introduit pour réagir avec la quantité de citrate employée, ou par le contrôle de la quantité de l'hydrate de carbone ou de l'excitol introduit pour accentuer le comportement thixotropi- que.
On peut donc ajuster la teneur finale et le degré d'acti" vité thixotropique de n'importe quelle préparation, afin de satisfaire à des conditions particulières choisies, le tout avec seulement un petit'nombre d'essais expérimentaux préliminaires afin de constater si les quantités choisies de différents agents sont suffisantes pour les spécifications voulues.
Toute préparation thérapeutique réalisable par l'applica- tion des compositions selon l'invention peut être administrée par voie buccale aussi bien que parentérale, ou même externe, selon les besoins spécifiques. Lorsque les compositions thixo- tropiques sont à l'état de sol, elles passent aisément à travers une fine aiguille hypodermique, de sorte qu'elles peuvent être mises en vente après avoir été introduites dans des ampoules, dans lesquelles elles peuvent acquérir l'état figé ou de gel et dont elles peuvent être enlevées après agitation, moyennant aspiration dans une, seringue hypodermique..
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De plus, dans l'état soit liquide, soit de gel, les composi- tions thixotropiques selon l'invention peuvent être soigneusement séchées sous vide, de préférence à. basse température, par exemple
30 à 40 C. A partir de l'état sec, on peut rétablir la composition thixotropique par addition de la quantité voulue d'eau, laquelle peut être inférieure ou supérieure à celle évaporée de la composi- tion originale, ou bien on peut, en partant de l'état sec, préparer les compositions sous la forme de pilules ou de pastilles à utili- ser sous ces formes.
Malgré la teneur extrêmement élevée en éléments minéraux,des compositions thixotropiques selon l'invention, celles-ci sont, à. un degré remarquable, exemptes de la sensation désagréable de graveleux et procurent en réalite une sensation douce, filante et crémeuse. Ceci est dû à leur procédé de préparation et résulte du fait que les sels alcalino-terreux insolubles dans l'eau sont précipités sous une forme physique assez régulière, présentant des particules de très petites dimensions qui vont de un submicron à quelques microns en passant par les dimensions intermédiaires.
Dans tous les cas, les compositions thérapeutiques préparées selon l'invention présentant une stabilité satisfaisante, contien- nent leurs divers ingrédients sous une concentration extrêmement élevée et permettent une absorption accrue des ingrédients au mé- dicament par le tractus intestinal clans le cas d'une administra- tion buccale.
Les gels thixotropiques selon l'invention, tels qu'illustrés par les exemples 1 à 5 sont solubles dans les acides hydrochlorio- ques ou nitriques, dans l'acide lactique, dans l'acide phosphori- que à 50%, tout en étant moins solubles Clans l'acide phosphorique à 75%, et dans une solution saturée d'aciae citrique, après ré- chauffage. Lorsqu'on ajoute un excès d'une solution concentrée d'hyaroxyde d'alcali à de telles solutions d'acide citrique du gel thixotropique, il se forme un précipité volumineux blanc. Les gels thixotropiques sont insolubles dans des solvants organiques tels
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que : alcool, acétone, éther, benzène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, et analogues.
Les gels thixotropiques selon l'invention sont stables.et ne subissent aucun effet par suite de l'exposition à la lumière so- laire et de l'obscurité et ne subissent qu'un effet minime par suite de changements de température depuis celles situées au-dessus du point de congélation jusqu'à celles situées au-dessous du point d'ébullition. Par exemple, on observe généralement aucune synérèse (par exemple une séparation d'un liquide clair au-dessus du gel après repos) à la température du laboratoire et à des températures situées au-dessus du point de congélation, tandis que toute syné- rèse à la température du laboratoire est généralement d'un degré négligeable.
Une certaine légère synérèse se produit après réchauf fage, par exemple à 37 - 50 C. mais, généralement, le liquide clair au-dessus du gel n'excède pas 3% du volume total initial du gel.
Bien que les gels thixotropiques selon l'invention peuvent être maintenus au-dessous du point de congélation pendant un temps court, il convient de noter que, si cette exposition dure quelques jours ou plus, la thixotropie est souvent détruite d'une façon irréver- sible.
Bien que l'invention décrite ci-dessus a été illustrée en se référant à certains de ses modes d'exécution particuliers, il est bien entendu qu'elle est suspeptible de modifications de variantes et de substitutions, sans se départir de l'esprit de l'invention.
Il convient de noter que l'absorption et l'utilisation de calcium et de phosphore dans le corps sont augmentées dans une mesure appréciable lorsque ces éléments sont offerts avec de la vitaminé D sous la forme de gelées colloïdales. Dans ces gelées, les substances minérales et la vitamine D sont dispersées de façon colloidale ou dissoutes dans l'eau. Les gelées forment des semi- solides dans lesquels la phase fluide n'est pas libre par rapport à la phase, solide, mais est emprisonnée dans celle-ci. Il n'y a
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pas de séparation d'une portion plus riche, ou d'une portion moins riche, de la phase dispersante et, pour cette raison, les substances minérales et vitamines forment une masse semi-solide compacte, qui présente une composition uniforme et est relative- ment stable.
Les gelées sont plutôt concentrées et une cuillerée à thé peut par exemple contenir de 1,5 à 2,0 granmes de phosphate dicalcique pourvu de vitamine D, sous la forme d'une préparation ayant un goût agréable.
En bref, les nouvelles gelées perfectionnées contenant des substances minérales et des vitamines assurent une plus grande absorption et une meilleure utilisation par le corps, une con- centration relativement grande d'ingrédients actifs, un très bon goût et une grande stabilité.
Les exemples suivants indiquentque l'on peut non seulement préparer des produits contenant du calcium, du phosphore et de la vitamine D, mais aussi des produits répondant à la même des- cription générale, mais préparés avec d'autres substances minéra- les et d'autres vitamines.
Exemple 1. produit 1 : (a) 268 grammes de phosphate de sodium, cris- taux dibesiques U.S.P. (Pharmacopée des Etats-Unis) et 45 grammes de carbonate de sodium monohydraté sont dissous dans 2 litres d'eau chaude.
(b) 95 grammes de chlorure de calcium U.S.P. sont dissous dans 2 litres d'eau chaude. Ajouter la solution b) à la solution a), lente-.ruent et en remuant.
Au lieu d'utiliser du cnlorure de calcium pour la solution b), on peut y substituer d'autres sels de calcium solubles dans l'eau, tels que nitrate de calcium, acétate de calcium et autres.
Produit 2 : (a) 12,5 gr. de fluorure de sodium et 2,0 gr. de carbonate de sodium monohydraté sont dissous dans 300 ce. d'eau chaude.
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(b) 19 gr. de cristaux de chlorure de magnésium U.S.P. et 11,5 gr. de chlorure de calcium U.S.P. sont dissous dans 300 cc. d'eau chaude. Ajouter la solution b) à la solution a), lentement et en remuante
Au lieu d'utiliser du chlorure de magnésium en b), on peut y substituer d'autres sels de magnésium solubles dans l'eau, tels que lactate de magnésium, nitrate de magnésium et autres.
100 gr. du produit 2, constitué par une fine dispersion de fluorure et carbonate de calcium...magnésium, sont alors ajoutés au produit 1. On ajoute 2 litres d'eau au mélange et, après avoir mélangé à fond, on laisse reposer,le tout pendant plusieurs jours.
Ensuite, la solution claire de chlorure de sodium qui s'est for-- mée au-dessus d'un volumineux précipité, est enlevée au moyen d'un syphon et l'on ajoute, de nouveau de l'eau pour enlever par lavage les quantités restantes de chlorure de sodium.
Finalement, le volumineux précipité qui s'est maintenant plus ou moins gélatinifié est concentré en enlevant une plus grande quantité d'eau au moyen d'un centrifuge et/ou filtre-presse.
La gelée ainsi obtenue est blanche, semi-solide et possède une consistance semblable à celle du beurre. Lorsqu'elle est éta- blie en couche d'épaisseur modérée, la gelée est transparente et son examen microscopique ne montre pas de particules, mais mon- tre un film colloïdal transparent, de composition uniforme.
La gelée est alors combinée avec de la vitamine D. Cette vitamine est soluble dans les lipoides et est actuellement obte- nable, soit sous la forme de concentrés dérivés de foies de poissons, soit sous la forme d'ergostérol activé ou irradié, soit sous la forme de cristaux chimiquement purs. Lorsqu'il est fait usage de vitamine D cristalline, celle-ci est d'abord dissoute dans des solvants organiques appropriés, tels que propylène glycol, cires synthétiques connues sous l'appellation anglaise "carbonax", alcool, acétone, glycérine et autres.
Lorsqu'on utilise des
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concentrés huileux de vitamine D, ceux-ci peuvent être ajoutés directement à et dispersés dans la gelée, ou bien ils peuvent d'abord être émulsionnés avec de l'eau, en utilisant des agents émulsionnants, tels des gommes, par exemple gomme karaya, gomme adragante, gomme arabique, ou d'autres agents émulsionnants. dis- ponibles.
L'émulsionnement peut par exemple être effectué en mélangeant intimement une partie de gomme soluble dans l'eau avec 4 parties de concentré de vitamine D soluble dans l'nuile, et en ajoutant à ce mélange 2 à 3 parties d'eau en triturant énergiquement jusqu'à, obtention d'une émulsion. Au lieu d'utiliser des gommes, on peut employer d'autres agents émulsionnants, tels que des oléates de métaux alcalins, solubles dans l'eau, ou aes oléates de métaux alcalino-terreux, solubles dans l'huile. De plus, on peut faire usage d'agar-agar, ou d'extraits de mousse d'Irlande, ou de gélatine, ou des substances mucilagineuses similaires, telles que la résine ou des résinates.
Finalement, l'émusion de vitamine, préparée de l'une ou l'autre des manières décrites, peut être traitée dans un appa- reil d'homogénéisation qui est un type spécial de broyeur colloïdal et qui réduit davantage la grandeur des particules dans l'emulsion et aide à rendre les émulsions stables et unifor- mes.
Les solutions concentrées ou épuisions ou dispersions colloi- dales obtenues de l'une quelconque des manières décrites ci- dessus, sont alors ajoutées à la gelée minérale et le tout est intimement mélangé pendant plusieurs heures, de préférence à l'abri de l'air. Etant donné qu'il est possible d'obtenir aes solutions, dispersions ou émulsions de vitamine D à haute concen- tration, il suffit d'ajouter une fraction d'un pour cent à la gelée pour obtenir les unités désirées de vitamine D.
De cette façon, on obtient une gelée minérale colloïdale dans laquelle une solution ou suspension très finement dispersée
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de vitamine D est uniformément adsorbée par la grande surface colloïdale de la gelée minérale.
Le produit réalise une médication améliorée utilisable pour la prévention ou la guérison de maladies résultant d'une ingestion insuffisante ou d'une absorption et une utilisation insuffisantes de calcium et de phosphore. Le produit est aussi un adjuvant de valeur dans le traitement externe de certains états pathogènes des os et des dents. Il convient également à. l'usage externe pour le traitement de blessures, brûlures et autres affections de la peau.
Le produit présente les caractéristiques suivantes : aisé- ment soluble dans l'acide chlorhydrique dilué; insoluble dans les solvants organiques tels que l'alcool, l'acétone, le benzène, le toluène, le chloroforme. Il forme des dispersions colloïdales dans l'eau. Lorsqu'on le frotte sur des surfaces telles que la peau ou autres), il est complètement transparent. Lors du séchage, une couche semi-transparente fragile devient visible, laquelle couche se laisse facilement enlever par friction. La gelée est de couleur blanche, elle n'a pratiquement pas de goût et pré- sente une consistance semblable à celle du beurre et plutôt ferme.
Elle est légèrement astringente.
La gelée'est lourde, une cuillerée à thé en contenant de 12 à 15 grammes.
Lorsqu'elle est séchée à 135 C jusqu'à ce que le poids reste constant, le résidu minéral total est d'environ 11%. La dose prophylactique minimum de trois cuillerées à thé par jour fournit environ 2500 unités U.S.P. de vitamine D, plus de 1200 milligrammes, de calcium élémentaire et plus de 700 milligrammes de phosphore élémentaire. Elle fournit, en outre, de faibles quantités de magnésium et de fluorure.
La gelée peut être rendue plus concentrée par centrifugation plus forte, évaporation dans le vide ou traitement dans filtre-
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presse. Il a toutefois été constaté que, pour diverses raisons, les résultats les plus favorables sont obtenue lorsque, après séchage à 135 C., le résidu sec total atteint environ 10%.
Finalement, le goût de la gelée peut encore être amélioré par l'addition d'agents aromatisants, tels que la vanille et autres.
Exemple 2.
Produit 1 :(a) 2000 grades de phosphate de sodium tribasi- que sont dissous dans 20 litres d'eau chaude.
(b) 850 gr. de chlorure de calcium U.S.P. sont dissous dans 20 litresd'eau chaude. Ajouter la solution b) à la solution a), lentement et en remuant.
Produit 2 : (a) 20 grammes de cristaux de chlorure de fer sont dissousdans un litre d'esu chaude.
(b) 24 grammesde phosphate de sodium tribasique sont dissous dans un litre d'eau chaude. Ajouter la solution b)' à la solution a), lentement et en remuant.
Produit 3 :(a) 4 gracies de sulfate de cuivre U.S.P. sont dissousdans 500 cc.d'eau chaude.
(b) 2,5 grammes de carbonate de potassium U.S.P. sont dissous dans 500 cc. d'eau chaude.. Ajouter la solution b) à la solution a),lentement et en remuant.
On mélange alors les produits 1, 2 et 3, qui sont constitués par de volumineux précipités dans l'eau, semblables à des gelées.
On ajoute 20 litres d'eau, et après avoir bien remué, on laisse reposer le tout pendant plusieurs jours. Après cela on enlève, par syphonage, la solution claire de sulfates et chlorures de sodium et potassium, qui s'est formée au-dessus d'un précipité voluini- neux, et l'on ajoute de nouveau de l'eau pour enlever par lavage les quantités restantes de sulfates et chlorures de sodium et potassium. Après un repos de plusieurs jours, les solutions salines claires se trouvant au-dessus du précipité sont de nouveau enlevées,
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Le précipité est maintenant concentré au moyen d'un centrifuge ou d'un filtre-presse. On obtient ainsi une gelée constituée par du calcium, phosphore, fer et cuivre, existant sous la forme de dispersions colloîdales.
La gelée est, alors combinée avec de la vitamine A, de la vitamine B1 et de la vitamine C.
Les méthodes appliquées pour obtenir une dispersion colloïdale de ces vitamines dans la gelée et leur adsorption par la gelée sont en substance les mêmes que celles décrites dans l'Exemple 1.
Des solutions, ou dispersions, ou émulsions concentrées de ces vitamines sont donc intimement et uniformément dispersées dans la gelée. La nature des vitamines utilisées, et spécialement leur solubilité dans l'eau ou les lipoïdes et leur charge élec- trique, décident des voies à suivre et des moyens à utiliser pour préparer des produits d'adsorption des substances minérales colloï- dales et des vitamines. Le choix des*méthodes utilisées pour pré- parer les produits d'adsorption des substances minérales colloïdales et vitamines dépend des formes sous lesquelles ces vitamines sont disponibles.
Dans l'exemple 2, on a décrit la préparation d'une gelée de substances minérales colloïdales et vitamines, contenant plus d'une vitamine et des substances minérales additionnelles, notamment du fer et du cuivre.
Bien qu'il ait été constaté que, dans la majorité des nombreux exemples différents de produits d'adsorption de substances minéra- les colloïdales et vitamines, préparés conformément aux-indications données ci-dessus, les gelées se conservaient bien sans l'addition d'agents gélatinisants, ces derniers amélioraient cependant la, stabilité et l"uniformité dans certains cas. L'emploi de tels agents pour la préparation des produits selon l'invention doit donc être compris dans la présente demande de brevet.'Comme agents de gélatinisation qui ont été ajoutés à certains des produits expé-
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rimentaux en vue de leur meilleure stabilisation, on peut citer: pectines, agar, gélatine et autres.
Il va de soi que d'autres substances minérales et vitamines que celles mentionnées dans les Exemples ci-dessus peuvent être utilisées pour produire des gelées de substances minérales colloï- dales et vitamines. On peut également modifier les quantités des substances chimiques utilisées dans les susdits Exemples, afin d'ob- tenir, au point de vue thérapeutique, un rapport optimum entre les différentes substances minérales.
La particularité essentielle de l'invention est la production de gelées colloïdales ou de gels colloïdaux formés par des composés minéraux précipités, de la manière décrite, et la dispersion, dans ces gelées ou gels, de vitamines qui ont été préalablement émulsion- nées avec de l'eau au moyen de différents agents émulsionnants, ou qui ont été préalablement dissoutes dans l'eau ou dautres solvants.
De cette. façon, on obtient des produits d'adsorption de substances minérales colloïdales et vitamines.. Ces produits sont utilisés à un plus haut degré par le corps que des mélanges de substances minéra- les et vitamines présentés sous une forme différente de celle des produits selon l'invention. Ces derniers sont concentrés, de très bon goût et très stables et ils constituent donc une amélioration distincte, dans leur champ d'application respectif, par rapport aux produits connus jusqu'à, présent.
REVENDICATIONS.
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