BE486362A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de sels d'acides organiques à proprié- tés spéciales". 



   La présente invention est relative notamment à un procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales. 



   Des travaux antérieurs ont mis en évidence le fait que certains anions acides liés à des alcaloïdes ou à des bases anesthésiques exaltaient l'action de ces derniers et augmentaient leur pénétration cellulaire. On a également décou- vert qu'il existait une différence notable à cet égard entre les acides minéraux et les acides organiques (voir not-amment à ce sujet les brevets français N  789.156 et   815-220e   demandés 

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 le 2 Avril 1935 et le 3 Mars 1936 respectivement, par Jean, Lucien Régnier, et les additions NI 46.773,   48.355   au premier brevet et N  48.815 au second brevet). 



   Le Demandeur a recherché si les cations ne jouaient pas eux aussi, un rôle important dans l'activité des acides qu'ils salifient et dans leur pénétration tissulaire et cellulaire. 



   L'invention met en oeuvre la découverte, par le Deman- deur, du fait que certains sels d'acides organiques et notamment de l'acide salicylique pcssèdent des propriétés très différentes suivant les cations utilisés. Ces cations basiques exercent alors en particulier un pouvoir d'action comme véhicules à travers les tissus vivants (hommes, animaux, plantes). L'inven- tion met donc en oeuvre cette découverte pour obtenir des résultats inattendus, notamment, mais non exclusivement, dans l'industrie des cosmétiques, et pour de nombreuses autres applications également importantes qui apparaîtront clairement à l'homme de l'art. 



   En particulier des sels de l'acide salycilique et de ses dérivés avec certains amines, et notamment avec desamines aliphatiques solubles dans l'eau ont une action très renforcée et possèdent un pouvoir de pénétration cellulaire ou cutanée représentant 300 à 800% de celui d'un salicylate de base minéra- le (sodium) ou d'ester-sel de méthyle de l'acide salicylique. 



  De plus, certains de ces dérivés possédant des propriétés inté- ressantes aux points de vue considérés sont remarquablement bien tolérés par les tissus vivants. 



   Cette action des cations a été étudiée par le Demandeur et ses collaborateurs (voir Comptes-rendus des Séances de la Société de Biologie - Tome CXLII, Juin 1948, page 819 et Comptes-rendus des Séances de la Société de Biologie- Tome CXLII, Juin 1948, page 822). 



   Le Demandeur a déterminé l'influence propre à l'ionisa 

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 bilité des sels salicylés en étudiant, à titre de comparaison, un composé salicylé non ionisable, le salicylate de méthyle, et un composé ionisable à cation minéral, le salicylate de soude, et a constaté au cours d'une série d'essais, chez le lapin et chez l'homme, que la pénétration à travers la peau et les tissus varie considérablement suivant les types de cations utilisés. 



   Les premières expériences ont été faites sur plusieurs séries de lapins dont le poil est rasé sur une surface de 15 x 15 cm. La peau mise à nu est frictionnée jusqu'à pénétra- tion complète avec une préparation à base de salicylate de soude pour le premier lot, de salicylate de méthyle pour le second lot et de différents salicylates d'amines à étudier pour les lots suivants. Ces corps, en   concentrat ion   équimoléculaire, sont incorporés dans un excipient standard à base de stéarate de glycol, d'huile de paraffine et d'eau. La quantité d'acide salicylique mis en oeuvre est exactement la même pour chaque animal. Les animaux en expérience sont protégés par un manteau pour éviter le léchage; la pénétration cutanée et la pénétration tissulaire sont mises en évidence par le truchement de l'élimina tion urinaire.

   Pour chaque lapin, les urines sont recueillies pendant 48 heures et l'on dose l'acide salicylique total par colorimétrie. 



   Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau ci-après : 
 EMI3.1 
 
<tb> Pourcentage <SEP> d'aci
<tb> de <SEP> salicylique <SEP> éli
<tb> miné <SEP> dans <SEP> les <SEP> uri
<tb> nés
<tb> 
<tb> Cation <SEP> minéral <SEP> ionisable <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Soude <SEP> 9,48%
<tb> 
<tb> 
<tb> Ester-sel <SEP> organique <SEP> non
<tb> ionisable <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Méthyle <SEP> 13,08%
<tb> 
<tb> 
<tb> Cations <SEP> orga- <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Diéthylamine <SEP> 41,16%
<tb> niques <SEP> ionisables
<tb> 
 

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 EMI4.1 
 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Monoéthy.lamine <SEP> 34,60% <SEP> @
<tb> 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Monométhylamine <SEP> 10,70%
<tb> 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Diméthylamine <SEP> 27,5%
<tb> 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Propylamine <SEP> 20,

  3%
<tb> 
 
 EMI4.2 
 Salicylate de Monoéthaaolamine 23, 5% 
 EMI4.3 
 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Diéthanolamine <SEP> 19%
<tb> 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Triéthanolamine <SEP> 15,6
<tb> 
 
Il résulte notamment de ce tableau que le cation miné- ral ionisable est peu favorable à la perméabilité cutanée, que l'ester-sel organique non ionisable (salic-ylate de méthyle) est également peu favorable et que certains cations organiques ionisables parmi des amines aliphatiques facilitent la perméabi- lité cutanée et tissulaire d'une façon tout à fait inattendue. 



   Il résulte également de ce tableau que l'ion   salicyliqu@   administré sous forme de salicylate de diéthylamine possède un pouvoir de pénétration qui est de 300 à 450% de celui du sel sodique ou de l'ester-sel de méthyle correspondants. 



   Le Demandeur a répété les mêmes expériences sur une série de cinq malades couchées (femmes de 23 à 54 ans) n'ayant aucune lésion rénale ou cutanée. Les résultats obtenus concor- dent parfaitement avec les précédents. La moyenne des quantités d'acide salicylique retrouvées dans l'urine de 48 heures au cours de cinq expériences, a été de : du salicylate de Soude.......21 mg. 



   Acide salicylique du salicylate de   Méthyle ..... 45,7   mg 
 EMI4.4 
 du salicylate de Diéthylamin@î2S mg. 



   A noter que les alicylates de Triéthylamine et les salicylates de Triméthylamine sont très peu solubles dans l'eau et se prêtent mal à ces expériences. 

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   La pénétration cellulaire de ces différents dérivés salicylés a été étudiée suivant la technique de R. Collander et E. Virtanen (voir Protoplasma 1938, Tome 31, page 499) sur des cellules d'Algues Characées. Les résultats obtenus sont les suivants, en prenant comme unité de référence la perméabilité cellulaire pour le salicylate de Soude. 



   Coefficient de pénétration cellulaire 
Salicylate de Soude........,.... 1 
Salicylate de Monométhylamine..   4   
Salicylate de   Diméthylamine....   6 
Salicylate de   Monoéthyalamine..   7 
Salicylate de Diéthylamine..... 8 
Salicylate de Propylamine...... 8 
Salicylate de   Konoéthanolamine.     1125   
Salicylate de Diéthanolamine... 0,5 
Salicylate de Triéthanolamine.. 1,75 
La comparaison de ces résultats avec les précédents permet de constater l'importance du progrès réalisé par la pré- sente invention. 



   La pénétration cellulaire pour le Salicylate de Diéthy- lamine s'établit à 800% de la pénétration cellulaire du Salicylate de Sodium. 



   Par contre, la pénétration cellulaire du salicylate de Monoéthanolamine et du salicylate de Triéthanolamine ne sont pas sensiblement supérieures à celle du salicylate de Soude Celle du salicylate de Diéthanolamine est encore plus faible. 



   Ces expériences ont confirmé que les cations jouent un rôle important dans la perméabilité de la membranne   cellulaii-   vis à vis des dérivés salicylés. Ces résultats sont tout à fait analogues à ceux indiqués ci-dessus pour la perméabilité cutanée et tissulaire chez l'homme et chez l'animal. Il s'agit donc d'un phénomène d'ordre général.

   En particulier, le salicylate de 

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 Diéthylamine possède un coëfficient de pénétration dans la cellu- le de l'algue d'eau douce qui atteint 800% de celui du salicylate   de Soude ; cecoefficient est de 450% dans la perméabilité cutanée   et tissulaire chez l'homme et chez le lapin. préparés 
Les sels d'amines considérés peuvent être/par l'un quel- conque des procédés suivants : 
1er procédé : Neutralisation directe de l'acide par l'amine en solution aqueuse; 
2ème procédé : Action du sel de Sodium de l'acide consi- déré sur le Chlorhydrate de   l'aminé;   
3ème procédé : Action de l'acide sur l'amine dans un solvant qui ne dissout pas le sel d'amine obtenu : pour le sali- cylate de Diéthylamine le Chloroforme par exemple. 



   A titre d'exemple non limitatif le Demandeur a trouvé convenable de préparer le salicylate de Diéthylamine en chauffant 
1. 300 gr. d'acide salicylique 
1. 000 gr. de Diéthylamine dissous dans l'eau (2. 000 gr. ) dans un réceptacle clos. La tempe rature est portée à 80  C. pendant au moins 20 minutes, le mélange étant agité. 



   Le mélange peut être concentré par chauffage à l'air libre et ensuite abandonné à la cristallisation, et les cristaux purifiés par recristallisation dans l'eau, l'alcool et l'ester. 



   La nouvelle composition résultante apparait sous forme de cristaux de salicylate de   Diéthylamine   blancs et fondant à 100-101  C. 



   Les cristaux contiennent une molécule d'eau, la formule 
 EMI6.1 
 développée étant : clili CH2 --CH3 HC \ C-COO - nez "' UCH "CE? ¯ CH3 CL R20 

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Le salicylate de Diéthylamine n'a absolu-ment aucune odeur. Son goût est légèrement amer, puis sucré. Il est très soluble dans l'eau (3 parties dans 1 partie d'eau) et moins soluble dans les lipides ( 1 partie dans 100 parties de lipides) 
Les exemples ci-dessus ne sont nullement limitatifs. On pourrait les multiplier sans modifier l'esprit de la présente invention et il est bien entendu que la préparation et les modes d'utilisation des sels d'amines non cités répondant sensi- blement aux propriétés principales décrites rentrent également dans le cadre de la présente invention. D'autres variantes et modifications apparaitront clairement à l'homme de l'art. 



    RESUME.   



   La présente invention est relative notamment à un procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales. 



   Elle met en oeuvre le fait que certains cations organi- ques ionisables et notamment certaines amines solubles dans l'eau confèrent aux acides qui les salifient des propriétés inattendues. Ces cations basiques exercent alors en particulier un pouvoir d'action comme véhicule à travers les tissus vivants (hommes, animaux, plantes). 



   Des sels de l'acide salicylique et de ses dérivés avec certaines amines et notamment des aminés aliphatiques solubles dans l'eau, et en particulier le salicylate de Diéthylamine, cor. viennent particulièrement bien pour les buts de l'invention.