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THREO (NITRO-4' PHENYLi±1.CHÉORO-1.DICHLORACETYLàMINO-2 ACYLOXY-3 PROPANES ET LEURS-PROCEDES DE PREPARATION.
(Inventeurs-. h R..M. JACOB,,,J.G. ROBERT, P. GAILLIOT et J. ROBERT).
La présente invention a pour objet, comme produits nouveaux, les
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tbéo(nitro-4'phéxqyl)-1 chlore-1 dich1oracétyl-amino acyloxy-3 propanes racémiques ou optiquern.ent actifs, de formule g
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dans laquelle R représente un reste alcoxylé ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué.Du fait de la présence de deux carbones asymétriques
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en et foi du noyau phényle, cette formule correspond aux deux formes épi- mères dépendant de la position relative des substituants portés par ces deux
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carbones asymétriques. Par analogie avec la nomenclature adoptée par REBSTOCK et col. (Am.
Soce 119 2458-2473 (1949) en ce qui concerne le dichloracétylami- no-2 ponitrophényl- propanediol-1,3 (chloramphénicol), ces deux formes seront désignées par allô (ou. érythro) et thréo. Ces deux épimères peuvent exister sous les formes racémiques ou optiquement actives donnant un total de six iso-
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mères différents,. DL thréo et allo, L-allo, D-allo!) L-thréo et D-thréo. Il convient de noter que la désignation D ou L ne préjuge en rien du signe réel du pouvoir rotatoire, mais se rapporte uniquement à la configuration de l'ato- me de carbone en Ó du noyau phényle.
Le dérivé D-thréo a la même configurati- on, en ce qui concerne cet atome de carbone en Ó 9 que l'isomère thérapeuti-
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quement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D(-) thréo dishioracé- tylamino-2 p.nitrophényl-1 propanediol-1,,3
Les dérivés DL, D ou L thréo peuvent être préparés selon l'inven- tion par les méthodes suivantes :
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1 - Action du chlorure de thionyle à reflux sur les allo(nitro-4'
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phényl)-l dichloracétylamino- acyloxy-3 propanols-1 convenables;
la substi- tution de l'oxhydrile par un chlore se fait dans ce cas avec épimérisation, le D-allo propanol-1 donnant le L-thréo chloro-1 propane et le L-allo donnant le dérivé D-thréo.
2 - Action du chlorure de thionyle ou de l'acide chlorhydrique sec sur les thréo (nitro-4' phényl)-l dichloracétylamino-2 acyloxy-3 propa-' nols-1 convenables ; dans ce cas, la substitution de l'oxhydrile par un chlo- re se fait avec rétention de configuration,
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Les (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 acyloxy 3-propanals-1 qui servent de matières premières peuvent être préparés, par exemple,par ac- tion des chlorocarbonates d'alcoyle ou des chlorures ou anhydrides d'acides., en présence d'une base tertiaire,sur les (nitro-4' phényl)-l dichloracétyla-
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mino propanediols-ls3
Les (nitro-4'phényl)
-1 chloro-1 dichloracétylamino-2 acyloxy-3 pro- panes ainsi obtenus sont des produits intennédiaires importants pour la prépa- ration de produits antibiotiqueso
Les exemples suivants montrent, à titre non limitatif, comment l'invention peut être mise en oeuvre.
EXEMPLE 1.-
On chauffe à reflux pendant 2 heures 4,5 g de DL-allo (nitro-4'
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phényl)-l dichloracétylamino-2 ëthoxycarboxy-3 propanol-1 de Pofo 128-130 , dans 10 cm3 de chlorure de thionyle pur. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On reprend par 30 cm3 d'éther, le produit cristallise; on essore, lave à l'éther et sèche sous vide.
On obtient 3,5 g de DL-thréo (nitro-4' phényl)-l dichloracétylamino-2 éthoxy(carboxy-3 pro- pane de P.F. = 110-115 qui, après recristallisation dans le benzène, fond à
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116-11 0 Le DL-allo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 éthoxycarboxy-
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3 propanol-1 (P.F. = 128-1300) est préparé par action du chlorocarbonate d'étby- le, en présence d'une base tertiaire, sur le DL-allo (nitro-4' phényl)-1 dich- loracétylamino-2 propanediol-1,3 de P eFo = 170-1710.
EXEMPLE 2.-
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 5,0 g d'allo (nitro-4' phé-
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nyl) -1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 racémique, de P.F. = 112 -115 y dans le 12,5 cm3 de chlorure de thionyle puro On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On reprend le résidu par 30 cm3 d'éther, le produit cristallise; on essore;, lave à l'éther et sèche sous vide.
On ob- tient 3,4 g de thréo(nitro-4' phényl)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2. acéto- xy-3 propane racémique de P.F. = 116-118 qui après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 120 0 EXEMPLE 3.-
En opérant comme dans l'exemple 2, mais avec 9.05 g de L-allo (ni-
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tro-4' phén)-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 de PoF. = 112 - 115 et ' ¯ -14 5 (c = 4 % dans l'acétone) et 23 cm3 de chlorure de thionyle:
, on obtient, par évaporation de l'excès de chlorure de thionyle9 10,2 g de D-thréo (nitro-4' phényl)-l chloro-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane qui, après recristallisation dans l'alcool éthylique, fond à 101-102 et a un pou-
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voir rotatoire [oc] 9-0 = -8 (c = 6,4% dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 4. e -
10,8 g de thréo (nitro-4' phényl)-l dichloracétylamino-2 (carboxy- 3"propionoxy)-3 propanol-1 racémique de P.F. = 163 sont chauffés avec 50 cm3 de dioxane anhydre contenant 13 % d'acide chlorhydrique pendant 2 heures, en vase fermé à 1000.
On reprend, après refroidissement, par de l'eau et extrait à l'éther, Les solutions éthérées sont extraites avec une solution aqueuse
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de bicarbonate de soudePar acidif i cation avec de l'acide sulfurique dilué
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de cette solution alcaline, on obtient z6 g de thréo (nitro-4' phényï)-1 chloro-1 diohloracétylamino-2 (carboxym3sa propionoxy)-3 propane racémique qui, après recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol., fond à 1.(30 EXEMPLE 5 " - A une solution de 12 g de DL-thréo (nitro-4' phényl)-l dichlor-
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acétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 de P oF 0 "" 132-133 dans 20 cm3 de dioxane anhydre et 2,6 g de pyridine anhydre, on ajoute,en agitant et refroidissant, 4 g de chlorure de thionyle pur (rectifié sur huile de lin)
;on place dans un bain d'huile à 80-90 pendant 40 minutes, puis distille à froid sous vide le dioxaneo Le résidu est redissous dans 70 cm3 de chloroforme; la solution
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cb1.oroformique est lavée à 1.' eau séchée sur sulfate de sodium et décolorée au noir; on chasse le chloroforme à froid sous vide jusqu'à siccité.Par recris-
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tallisation du résidu dans 45 cm3 de benzène, on obtient 10 p7 g de DL-thréo (nitro-4' phényle)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane g P oF 0 = 118-119 o
Une seconde cristallisation porte le point de fusion à 120-121 .
EXEMPLE 6.-
A une solution de 14,7 g de D-thréo (nitro-4' phényl)-1 dichlora- cétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 dans 30 cm3 de dioxane anhydre et 3,48 g de pyridine anhydre, on ajoute en agitant et refroidissant 5,25 g de chlorure de thionyle pur (rectifié sur huile de lin)j on chauffe ensuite dans un bain à 90-100 pendant 40 minutes, puis distille à froid sous vide le dioxaneLe résidu huileux est redissous dans 80 cm3 de chloroformer la solution chloro- formique est lavée à 1-'eau, séchée sur sulfate de sodium et décolorée au noir; on chasse le chloroforme à froid sous vide.
On obtient ainsi 16,5 g de D-thréo (nitro-4' phényl)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane
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qui,, après recristallisation 28ns l'alcool éthylique, fond à 101-102 et a un pouvoir rotatoire [0<. J D = -8 (c = 6y4 % dans l'acétate d'étbyle).
EXEMPLE 70-
A une solution de 4 g de D-thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracéty-
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lamino-2 benzoyloxy-3 propanol-1 de PoFo = 199-Q00 et [O<-J "S == +29 3 (c = 4 % dans 1?acétone) dans 50 cm3 de dioxane anhydre et 0,82 g de pyridine anhy- dre,on ajoute en agitant et refroidissant 1,22 g de chlorure de thionyle pur (rectifié sur huile de lin) on chauffe ensuite à 85-90 pendant 50 minutes, puis distille sous vide à froid le dioxane. Le résidu est repris par 50 cm3
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de chloroformer la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sul- fate de sodium et décolorée au noir; on chasse le chloroforme sous vide.
On obtient ainsi 4 g de D-thréo (nitro-4' phényle)-1 chloro-1 dichloracétylami¯.o- 2 benzoyloxy-3 propane - Polo = 107-109.
Après recristallisation dans 19 alcool éthylique le produit fond à 109-110 [0(. ] = -8 (c :: 4 % dans l'acétate d'éthyle) REVENDICATIONS
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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THREO (NITRO-4 'PHENYLi ± 1.CHEORO-1.DICHLORACETYLàMINO-2 ACYLOXY-3 PROPANES AND THEIR PREPARATION METHODS.
(Inventors -. H R..M. JACOB ,,, J.G. ROBERT, P. GAILLIOT and J. ROBERT).
The present invention relates, as new products, to
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tbeo (nitro-4'phéxqyl) -1 chlorine-1-dich1oracétyl-amino acyloxy-3 propanes racemic or optiquern.ent active, of formula g
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in which R represents an alkoxylated residue or an optionally substituted alkyl or phenyl radical. Due to the presence of two asymmetric carbons
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in faith of the phenyl nucleus, this formula corresponds to the two epimeric forms depending on the relative position of the substituents carried by these two
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asymmetric carbons. By analogy with the nomenclature adopted by REBSTOCK et al. (Am.
Soce 119 2458-2473 (1949) with regard to 2-dichloroacetylamino-ponitrophenyl-propanediol-1,3 (chloramphenicol), these two forms will be referred to as allô (or erythro) and threo. These two epimers can exist in racemic or optically active forms giving a total of six iso-
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different mothers ,. DL threo and allo, L-allo, D-allo!) L-threo and D-threo. It should be noted that the designation D or L in no way prejudges the actual sign of the rotatory power, but relates only to the configuration of the Ó carbon atom of the phenyl ring.
The D-threo derivative has the same configuration, with respect to this Ó 9 carbon atom as the therapeutic isomer.
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cally active chloramphenicol which has been designated by D (-) threo dishioracetylamino-2 p.nitrophenyl-1 propanediol-1,, 3
The DL, D or L threo derivatives can be prepared according to the invention by the following methods:
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1 - Action of thionyl chloride at reflux on the allo (nitro-4 '
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suitable phenyl) -1 dichloroacetylaminoacyloxy-3-propanols-1;
the substitution of the oxhydril by chlorine is carried out in this case with epimerization, the D-allo propanol-1 giving L-threo chloro-1 propane and the L-allo giving the D-threo derivative.
2 - Action of thionyl chloride or dry hydrochloric acid on suitable threo (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-3 acyloxy-3 propanols-1; in this case, the substitution of the oxhydril by a chlorine is carried out with retention of configuration,
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The (4 'nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 acyloxy 3-propanals-1 which serve as raw materials can be prepared, for example, by the action of alkyl chlorocarbonates or acid chlorides or anhydrides. in the presence of a tertiary base, on (nitro-4 'phenyl) -1 dichloroacetyla-
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mino propanediols-ls3
The (nitro-4'phenyl)
-1-chloro-1-dichloroacetylamino-2 3-acyloxy-3 propanes thus obtained are important intermediate products for the preparation of antibiotic products.
The following examples show, without limitation, how the invention can be implemented.
EXAMPLE 1.-
4.5 g of DL-allo (nitro-4 '
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phenyl) -1 dichloroacetylamino-2-ethyloxycarboxy-3 propanol-1 from Pofo 128-130, in 10 cm3 of pure thionyl chloride. The excess thionyl chloride is removed under reduced pressure. The residue is taken up in 30 cm3 of ether, the product crystallizes; filtered, washed with ether and dried under vacuum.
3.5 g of DL-threo (4'-nitro-phenyl) -1-dichloroacetylamino-2-ethoxy (3-carboxypropane with m.p. = 110-115) are obtained which, after recrystallization from benzene, melts at
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116-11 0 DL-allo (4'-nitro phenyl) -1 dichloroacetylamino-2 ethoxycarboxy-
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3 propanol-1 (mp = 128-1300) is prepared by the action of ethyl chlorocarbonate, in the presence of a tertiary base, on DL-allo (4 'nitro phenyl) -1 dich-loracetylamino-2 P eFo-1,3-propanediol = 170-1710.
EXAMPLE 2.-
5.0 g of allo (4'-nitro-phé) is heated at reflux for 2 hours.
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nyl) -1 racemic dichloroacetylamino-2-acetoxy-1-propanol, m.p. = 112 -115 y in 12.5 cm3 of puro thionyl chloride. The excess thionyl chloride is removed under reduced pressure. The residue is taken up in 30 cm3 of ether, the product crystallizes; filtered ;, washed with ether and dried under vacuum.
3.4 g of threo (4'-nitro-phenyl) -1-chloro-2-dichloroacetylamino is obtained. Racemic 3-acetoxypropane m.p. = 116-118 which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 120 0 EXAMPLE 3.-
By operating as in Example 2, but with 9.05 g of L-allo (ni-
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tro-4 'phen) -1 dichloroacetylamino-2-acetoxy-1 propanol-1 of PoF. = 112 - 115 and '¯ -14 5 (c = 4% in acetone) and 23 cm3 of thionyl chloride:
, one obtains, by evaporation of the excess of thionyl chloride9 10.2 g of D-threo (nitro-4 'phenyl) -l-chloro-2-dichloroacetylamino-3-acetoxy-propane which, after recrystallization from ethyl alcohol , melts at 101-102 and has a
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see rotary [oc] 9-0 = -8 (c = 6.4% in ethyl acetate).
EXAMPLE 4. e -
10.8 g of racemic threo (4'-nitro-phenyl) -l-dichloroacetylamino-2 (3-carboxy-propionoxy) -3 propanol-1 of mp = 163 are heated with 50 cm3 of anhydrous dioxane containing 13% hydrochloric acid for 2 hours, in a closed vessel at 1000.
After cooling, it is taken up in water and extracted with ether. The ethereal solutions are extracted with an aqueous solution.
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baking soda By acidifying with dilute sulfuric acid
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from this alkaline solution, one obtains z6 g of threo (nitro-4 'phenyl) -1 chloro-1 diohloracetylamino-2 (carboxym3sa propionoxy) -3 racemic propane which, after recrystallization from a mixture of water and ethanol. melts at 1. (EXAMPLE 5 "- Has a solution of 12 g of DL-threo (4 'nitro phenyl) -1 dichlor-
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2-acetylamino-3-acetoxy-1-propanol of P oF 0 "" 132-133 in 20 cm3 of anhydrous dioxane and 2.6 g of anhydrous pyridine, are added, with stirring and cooling, 4 g of pure thionyl chloride (rectified on linseed oil)
the dioxane is placed in an 80-90 oil bath for 40 minutes, then the dioxane is cold distilled under vacuum The residue is redissolved in 70 cm3 of chloroform; the solution
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cb1.oroformic is washed at 1. ' water dried over sodium sulphate and decolorized black; the chloroform is removed in a cold vacuum until dry.
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tallization of the residue in 45 cm3 of benzene, 10 p7 g of DL-threo (4 'nitro phenyl) -1 chloro-1 dichloroacetylamino-2-acetoxy-propane g P oF 0 = 118-119 o
A second crystallization brings the melting point to 120-121.
EXAMPLE 6.-
To a solution of 14.7 g of D-threo (4 'nitro phenyl) -1 dichlora-ketylamino-2 acetoxy-3 propanol-1 in 30 cm3 of anhydrous dioxane and 3.48 g of anhydrous pyridine is added in stirring and cooling 5.25 g of pure thionyl chloride (rectified on linseed oil) j is then heated in a bath at 90-100 for 40 minutes, then the dioxane is cold distilled under vacuum The oily residue is redissolved in 80 cm3 of chloroforming the chloroform solution is washed with 1-water, dried over sodium sulfate and decolorized black; cold chloroform is removed under vacuum.
In this way 16.5 g of D-threo (4 'nitro phenyl) -1 chloro-1 dichloracetylamino-2 acetoxy-3 propane is obtained.
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which, after recrystallization 28ns ethyl alcohol, melts at 101-102 and has a rotatory power [0 <. J D = -8 (c = 6y4% in ethyl acetate).
EXAMPLE 70-
Has a solution of 4 g of D-threo (nitro-4 'phenyl) -1 dichloracéty-
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2-lamino-3benzoyloxy-3 propanol-1 de PoFo = 199-Q00 and [O <-J "S == +29 3 (c = 4% in 1? acetone) in 50 cm3 of anhydrous dioxane and 0.82 g of Anhydrous pyridine, 1.22 g of pure thionyl chloride (rectified over linseed oil) are added with stirring and cooling, the residue is then heated at 85-90 for 50 minutes, then the dioxane is cold distilled under vacuum. taken up by 50 cm3
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to chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulphate and decolorized to black; the chloroform is removed in vacuo.
In this way 4 g of D-threo (4 'nitro phenyl) -1 chloro-1 dichloracetylamī.o- 2-benzoyloxy-3 propane - Polo = 107-109 are obtained.
After recrystallization from 19 ethyl alcohol, the product melts at 109-110 [0 (.] = -8 (c :: 4% in ethyl acetate) CLAIMS
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.