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PROCEDE DE FABRICATION DE PREPARATIONS A HAUTE CONCENTRATION, D'
HORMONES STEROIDES POUR INJECTIONS.
Cette invention a trait à la fabrication de préparations d'hormo- nesstéroïdes à concentration élevée, propres à créer un dépôt d'hormones dans l'organisme, par la voie d'une simple injection.-
La forme d'application des hormones la plus largement répandue à ce jour est l'injection intramusculaire de solutions huileuses. De-telles injections doivent, toutefois, être répétées souvent, suivant maintes indi- cations, à des intervalles de temps déterminés, suivant la consommation de l'hormone faite par' l'organisme, Comme ceci peut parfois être très ennuyeux pour le patient, on est amené, dans dé tels cas, à pratiquer des implanta-' tions de cristaux d'hormones de grandeur convenable et à former, de ce fait, dans l'organisme un dépôt grâce auqu.el le patient pourra couvrir ses besoins pendant un temps relativement long.
pour différentes raisons, la méthode par implantation de cristaux ne s'est toutefois pas toujours avérée satisfaisante dans la pratique. Elle a avant tout pour inconvénient qu'il faut toujours recourir--- à une intervention chirurgicale, si minime soit-elle,,,
C'est pourquoi, depuis longtemps déjà, on a tenté de remplacer, pour la création du dépôt, l'implantation des cristaux par la technique de l'injection; qui est d'une application plus simple. Comme de 'étroites limi- tes sont imposées à la -fabrication de solutions huileuses à concentration élevée, du fait de la solubilité insuffisante des hormones, on en est'venu,' entre autres, à l'injection de suspensions de cristaux.
Mais cette métho- de également se heurte à certaines difficultés, notamment pour ce qui est de la préparation des suspensions, et elle ne peut donc encore, en aucune façon, être considérée comme idéale.
Un certain progrès fut marqué par la découverte de l'effet dit prolongé, qui confrontait des esters déterminés d'hormones stéroïdes avec les hormones libres. Elle fournissait pour la première fois, à la théra- peutique la possibilité d'une diminution désirée du nombre des injections nécessaires, qui trouvait cependant sa limite dans la dimension modérée du
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dépôt à provoquer par une seule injection.
La préparation de solutions hui- leuses a concentration suffisamment élevée échoua notamment du fait de la . solubilité insuffisante donnée par les esters utilisés dans les agents sol- vants usuels pour les injections intramusculaires. on a maintenant trouvé que l'on arrivait à abaisser le point de fusion des hormones à implanter en les transformant en leurs esters à point de fusion moins élevé ou, si leur point de fusion était encore trop haut,en des mélanges eutectiques d'esters à bas point de fusion, dans une mesure telle que les produits fondus fussent directement injectables, même sans autre agent diluant, comme les solutions huileuses connues, ainsi que le montrent les exemples 1 à 3 qui sont donnés ci-après.
L'idée d'injecter des préparations d'hormones sous forme fondue au lieu de les injecter sous forme de solution est nouvelle:et'les esters d'hormones stéroides avec des points de fusion aussi peu élevé, comme ceux qui sont donnés dans les exemples, n'étaient pas encore connus. Les hormo- nes connues jusqu'ici et leurs dérivés à point de fusion relativement élevé avaient toujours, à l'état de non-cristallisation, à la température ambian- te, la complexion de résines visqueuses ou de laques, tandis que les produits fondus conformés à l'invention ne cristallisent que lentement lors du refroi- dissement et ont la complexion d'huiles plutôt fluides.
On ne s'attendait en aucune façon à ee qu'il soit possible de pré- parer des dérivés d'hormones stéroides appropriés au point de vue physiolo- gique avec point d'ébullition si bas. Leur application par la voie d'une simple injection signifie, par rapport à l'implantation, une simplifica- tion sensible de la formation de dépôts d'hormones relativement grands dans l'organisme.
La poursuite de l'idée inventive mène à un élargissement du domai- ne d'application de l'invention dans différentes directions. Ainsi, au lieu de mélanges de différents esters d'une même hormone, là où l'application si- multanée de plusieurs hormones est désirée, des mélanges d'esters à bas point de fusion de différentes hormones peuvent prouver leur application de façon..:. particulièrement avantageuse, les résidus acyles formateurs d'esters pou- vant être identiques ou différents. Au lieu des esters, en particulier des esters énoliques, interviennent également d'autres dérivés d'hormones usuels, pour autant qu'ils aient des points de fusion bas.
D'autres adjuvants ou agents diluants ne sont pas nécessaires en eux-mêmes mais ils peuvent être utiles, en particulier lorsqu'ils sont propres à provoquer un abaissement complémentaire du point de fusion.
On a trouvé notamment qu'il n'était pas nécessaire, pour la fa- brication de préparations de mélanges d'hormones stéroides à bas point de fusion, d'obtenir cet effet d'abaissement du point de fusion par admixtion d'autres hormones ou dérivés d'hormones mais que l'on pouvait, à cet effet, recourir à 1?admixtion de produits qui ne fussent pas des hormones.
Ainsi, les stéroides neutres par exemple :l'androstan (50 F.), le coprostanone (63 F.), le norcholanate d'éthyle (66 F.), abaissent forte- ment le point de fusion des esters d'hormones. Mais cet effet ne se limi- te nullement aux substances appartenant au groupe des stéroïdes. Il s'est avéré qu'il se présentait d'une façon tout à fait générale pour les matiè- res dont le point de fusion est relativement bas, c'est-à-dire en dessous de 65 environ, pour autant qu'elles forment des mélanges homogènes en fu- sion avec les hormones considérées. On choisit avantageusement des substan- ces aussi neutres que possible chimiquement, de façon qu'elles soient sup- portables pour le corps, par exemple des hydrocarbures, des alcools et leurs dérivés, des cétones, etc.... La sélection selon ces points de vue est pos- sible sans difficulté pour l'homme de la technique.
On peut citer comme autres exemples de telles substances appropriées : l'éther méthylique de pyrocatéchine (gaïacol), le carbamate d'éthyle (uréthane) et le salicy- late de phényle (salol).
De plus, il s'est avéré, que, pour ce mode de fabrication de pré- parations d'hormones à bas point de fusion, on pouvait utiliser non seule- ment les dérivés d'hormones stéroïdes qui, en eux-mêmes, ont déjà un point
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de fusion relativement bas, mais encore les autres dérivés, et, qui plus- est, ceux qui sont employés à l'état libre, en général non estérifiés, com- me la progestérone.
D'autres agents diluants d'addition peuvent être avantageux, en particulier pour assurer une meilleure possibilité de dosage, car, lors de la formation de dépôts qui doivent être inférieurs à 100 mg. en- viron, il peut être indésirable qu'une partie trop grande de la prépara- tion d'hormones reste dans la seringue d'injection. Comme agents diluants neutres, on peut citer les agents solvants usuels jusqu'ici, par exemple les huiles grasses et les glycols supérieurs,, D'autres adjuvants peuvent être utilisés en vue d'améliorer la tolérance et de prolonger de l'effet ou en vue d'augmenter le pouvoir de résorption. A cet effet interviennent avan- tageusement les alcools de cires.
Pour permettre une meilleure compréhension, on a donné ci-des- sous (exemples 4 à 18) quelques exemples de telles préparations d'hormones stéroides injectables,à haute concentration.
Dans le cadre d'un examen comparatif des solubilités des esters d'hormones connus et des estersd'hormones nouveaux, on a encore trouvé qu'il y avait une série d'esters, non encore proposés jusqu'ici, qui se caractérisaient par une solubilité étonnamment élevée dans les agents sol- vants usuels pour les injections.
Ceci n'était pas à prévoir, puisque tant les esters anciennement connus des acides gras inférieurs que les aci- des gras supérieurs connus jusqu'ici ont une solubilité extrêmement mauvai- se dans les huiles considérées, ainsi qu'il ressort du tableau suivant, donnant leur solubilité à la température ambiante en mg pour 1 cm de deux agents solvants typiques
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<tb> Huile <SEP> de <SEP> Huile <SEP> de
<tb>
<tb> sésame <SEP> colza
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<tb>
<tb> Testostérone <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
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<tb>
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<tb>
<tb> propionate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 18 <SEP> mg
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> prégnénol <SEP> -(3)- <SEP> one <SEP> (20)
<SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> prégnénol <SEP> -3ss)-one <SEP> (20) <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> prégnénol-(3ss)-one(20) <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Déspxycorticostérone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 7 <SEP> mg
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Butyrate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,
5 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> -3- <SEP> monobenzoate <SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> - <SEP> 3,17- <SEP> dipropionate <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
Même les dernières recherches tendant à obtenir d'autres sol- vants, mieux appropriés,, n'avaient pas encore mené jusqu'ici à un résul- tat satisfaisant, à cause du choix étroitement limité du fait de la toléran- ce exigible.
Vu la solubilité difficile assez uniforme des esters connus jus- qu'ici' parmi lesquels étaient représentés tant ceux des acides supérieurs que ceux des acides inférieurs, on ne pouvait donc pas supposer que les esters intermédiaires se comportassent de façon sensiblement différente.
Il est d'autant plus surprenant de constater que les-esters d'a- cides aliphatiques avec plus de trois atomes de carbone, en particulier ceux qui ont de 4 à 14 atomes de carbone., qui peuvent être également ramifiés ou plus ou moins saturés, se caractérisent par une solubilité sensiblement
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plus élevée, on a la possibilité d'utiliser cette constatation dans le sens de l'idée inventive, compte devant être tenu du fait que la solubilité dans l'huile d'un ester d'hormones déterminé n'est en général pas sensiblement accrue par l'admixtion d'un second ester d'hormones. Ceci sera montré à l'aide de quelques exemples (exemples 19 à 22).
EXEMPLES.
1. - On remplit des ampoules pour injections au moyen des esters de testostérone à bas point de fusion cités ci-après, de la manière habituel- le pour les préparations de solutions huileuses d'hormones. a) préparation de capronate de testostérone.
Un mélange de 10 g de testostérone, 40 ccm de pyridine et 20 ccm d'anhydride d'acide caproique est chauffé pendant 1 1/2 heure et porté à 125 . Le mélange de réaction refroidi est, tout en étant agité et refroidi encore, dissous au moyen d'eau. Après un séjour relativement long à des températures inférieures à la température du local, le mélange est épuisera l'éther et la solution étherée est lavée successivement à l'acide sulfuri- que dilué, à l'eau, à la lessive de soude à 5% et, de nouveau, à l'eau.
L'ester brut subsistant lors de la concentration de la solution à l'éther séchée fond, après recristallisation répétée, à partir de pentane, à 44,5 à 46 . b) préparation d'oenanthate de testostérone. par transformation chimique et traitement analogues, on obtient, lorsqu'on emploie de l'anhydride d'acide oenanthylique, de l'oenanthate de testostérone à 36-37,5 F. c) préparation de caprylate de testostérone.
De même, on obtient, à partir de testostérone et d'anhydride d'a- cide caprylique, du caprylate'de testostérone à $4-45 F.
2. - En fondant ensemble deux, ou mieux trois, des esters décrits dans l'exemple 1, dans des proportions de mélange pouvant varier dans une me- sure relativement grande, on,obtient des produits fondus clairs, qui restent plus ou moins fluides à la température du corps et même bien en dessous de celle-ci.
En vue de simplifier la fabrication des préparations pour injec- tions conformes à l'exemple 2, on peut également préparer les esters désirés directement en mélange au lieu de les préparer séparément, en estérifiant le testostérone de façon analogue, directement avec les mélanges des anhy- drides d'acides carboniques désirés, au lieu de le faire avec les anhydrides d'acides carboniques considérés purs.
3. - On procède de la même façon que dans le cas de l'exemple 2 lors de la fabrication de préparations d'injections de désoxycorticostérone.
On peut citer comme exemples d'esters appropriés le caprylate (63-63,5 F) et la palmitate, déjà connu, (62-63 F). Préparation par transformation chi- mique de diazoprogestérone au moyen des acides correspondants. Voir une autre préparation plus loin, dans l'exemple 21.
En fondant ensemble du caprylate et du palmitate de désoxycorti- costérone, dans des proportions pouvant varier dans une large mesure, on ob- tient des produits fondus qui ne se solidifient qu'à basse température, si bien qu'ils peuvent être injectés. pour simplifier la fabrication des préparations pour injections, on peut ici encore préparer les esters désirés directement en mélange au lieu de les préparer séparément, et ce, comme suit : 0,33 g de désoxycorticostérone sont laissés à reposer avec une solution de 0,27 g de chlorure de palmityle et 0,17 g de chlorure de capry- le dans 1 ccm de pyridine, pendant 4 heures, à la température ambiante.
Après cela, le mélange est dissous avec 500 ccn d'éther, est se- coué avec une solution deux fois normale de HC1, ensuite avec une solution
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de soude et avec de l'eau,séché sur du Na2SO4' filtré sur une couché de 1 g A1203 et concentrée Le mélange d'esters subsiste sous forme d'une masse qui se solidifie à la température de congélation de l'eau.
3a. On procède avec les esters d'oestrone comme on a procédé dans le cas des exemples 1 et 2. Le caprylate (68,5-70 F) et l'oenanthate (64- 65 F), par exemple, conviennent bien ici. Le point de fusion des mélanges, dont les proportions peuvent varier largement, se trouve tellement bas que le produit fondu peut être injecté. La préparation de ces esters peut se faire comme suit a) préparation de caprylate d'oestrone.
6 g d'oestrone sont dissous dans 1,5 litre d'une solution de po- tasse caustique à 5%,à chaud, et après refroidissement à 0-5 , sont secoués pendant 15 minutes avec 7,5 ccm de chlorure d'acide caprylique. Ensuite, on ajoute encore une fois 7,5 ccm de chlorure d'acide et on secoue pendant 30 minutes encore. L'ester précipité est aspiré et¯lavé à fond sur l'enton- noir-filtre 'avec une solution de soude et de l'eau et est ensuite séché dans un dessiccateur à vide.
Rendement @ 8,76 g de caprylate brut à 66/69-7CPF. Après recris- tallisation à partir d'hexane et de méthanol, le caprylate pur fond à 68,5- 70 . b) préparation d'oenanthate d'oestrone.
On décompose 6 g d'oestrone, dans des conditions analogues aux conditions énoncées ci-dessus, avec du chlorure d'acide oenanthylique. On obtient 8,55 g d'ester brut à 59,5-62 F. L'oenanthate pur fondà 64-65 .
4.. - On malaxe 0,35 partie en poids de propionate de testostéro- ne avec 0,7 partie de salicylate de phényle et on fond le tout ensemble à 38 . On obtient un liquide clair, très fluide, qui, à 0 , ne se solidifie pas encore et qui contient par ccm. 350 mg de propionate de testostérone. Si l'on veut avoir des solutions plus faibles, on peut régler tous les dosages du propionate de testostérone en élevant la part de salicylate de phényle.
50 - 1 partie de progestérone est fondue à 45 après mélange préa- lable avec 3,5 parties de salicylate de phényle. On obtient un produit fon- du clair, liquide même à des températures relativement basses, homogène et pouvant être injecté, qui contient par ccm 250 mg de progestérone.
6.0 On traite 1 partie de progrestérone avec 4,5 parties de sa= licylate de phényle, comme il a été indiqué plus haut. on obtient un produit fondu pouvant être injecté, qui contient par ccm 200 mg de progrestérone.
7.- On fond à 60 une partie d'acétate de désoxycorticostérone après mélange préalable avec 4,5 parties de salicylate de phényle. Il en résulte une préparation pour injections liquide, stable à la température usuel- le (environ 18 ), qui contient par ccm 200 mg de cortirone.
8. - On prépare, selon le procédé indiqué sous le n 4 ci-dessus, un produit fondu composé d'l partie de propionate de testostérone et d'l partie de salicylate de phényle, on y ajoute 1 partie de lactate d'éthyle et 2,5 parties d'huile de sésame et on obtient- un liquide huileux pour in- jections qui contient par ccm 200 mg de propionate de testostérone. En mo- difiant la proportion d'huile grasse, on peut obtenir, en outre, des solu- tions ayant une teneur en hormones plus élevée ou plus faible.
9. - On fond, suivant le procédé énoncésous le n 4 ci-dessus, 1 partie de progestérone avec 2 parties de salycilate de phényle, on ajoute au produit fondu 0,5 partie ce lactate d'éthyle et 2 parties d'huile de sé- same et on obtient une solution pour injections qui contient par ccm. 200 mg de progestérone.
10. - On fond ensemble 1 partie de propionate de testostérone et 1 partie de salicylate de phényle, suivant le procédé énoncé sous le n 4 ci-dessus. Le produit fondu est additionné de 0,5 partie d'alcool cétylique, 0,5 partie d'alcool benzylique, 1 partie de lactate d'éthyle et 1,4 partie d'huile de sésame. On obtient une préparation sous forme d'onguent, trans-
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parente en dessous de 25 , qui peut être injectée'sous forme liquide à en- vU'on 30 et qui contient par ccm 200 mg de propionate de testostérone.
Il¯ - on fond, suivant le procédé énoncé sous le n 4 ci-dessus, 1 partie d'acétate de désoxycorticostérone et 2 parties de salicylate de phényle, on ajoute 0,6 partie d'alcool cétylique et on obtient une prépara- tion qui peut être injectée à la température du corps et qui contient par ccm 300 mg de cortirone.
12.- On fond ensemble 2 parties de propionate de testostérone et 5 parties d'uréthane à environ 50 . Le produit fondu reste liquide jus- qu'à 44 . 1 ccm de ce produit contient 300 mg de propionate de testostéro- ne.
13, - On fond, dans les mêmes conditions, 2 parties de progesté- rone avec 5 parties d'uréthane. Le produit fondu reste liquide jusqu'à 38 .
1 ccm de ce produit contient 300 mg de progestérone.
14.- Les produits fondus obtenus par les exemples 12 et 13 peu- vent également être dissous avec des liquides appropriés pouvant être injec- tés et sont alors stables comme liquides pour injections bien en dessous de la température ambiante. 2 parties de propionate de testostérone sont, par exemple, fondues avec 5 parties d'uréthane et le produit fondu est dissous avec 3 parties de lactate d'éthyle ou 3 parties de propylène-glycol. 1 ccm de ce produit contient 200 mg de propionate de testostérone.
15. - 1 partie de gaïacol (28 F) est fondue avec 2 parties de pro- pionate de testostérone. Le produit fondu est liquide même à température relativement basse (en dessous de la )¯ 1 ccm de ce produit contient 400 mg de propionate de testostérone.
EMI6.1
16. - 1 partie de gàcol est fondue avec 2 parties de progesté- rone. Le produit fondu est liquide ici encore en dessous de la .
17. - 2 parties d'acétate de désoxycorticostérone sont fondues avec 2 parties de gaïacol. Le produit fondu est liquide en dessous de la température ambiante.
18. - Ces produits fondus galacol-hormones peuvent aussi être di- lués avec des liquides pour injections; par exemple, on peut fondre 1 partie de galacol avec 2 parties de propionate de testostérone et y ajouter 2,2 ccm d'huile de sésame, On obtient un liquide pour injections clair et stable, dont 1 ccm contiens 400 mg de propionate de testostérone.
19.- Tandis que pour les esters de 17-éthinyloestradiol, la so- lubilité, à la température ambiante, ne compte qu'environ 20 mg par ccm d'hui- le de sésame pour le 3-monopropionate et que l'acétate est encore moins so- luble, la solubilité pour le butyrate dépasse 100 mg, pour le valérianate, le capronate et l'oenanthate, 75 mg et pour le caprylate, 150 mg. La pré- paration de ces esters, non encore décrits jusqu'ici, peut se faire, par exem- ple, selon les prescriptions suivantes a) préparation de 17-éthinyloestradiol-monobutyrate.
5 g d'éthinyloestradiol, 20 ccm de pyridine et 10 ccm d'anhydride d'acide butyrique sont chauffés pendant 1 1/2 heure et portés à 125 . Après refroidissement, le produit de la réaction est soigneusement dissous à l'eau, tout en étant agité, on continue alors à bien remuer pendant plusieurs heu- res encore, à la température du local, et on épuise ensuite à l'éther. La solution à l'éther est alors lavée successivement avec du H2SO4 de l'eau, du NaOH dilué et de nouveau de l'eau.
Lors de la concentration de l'éther, l'éther brut subsiste sous forme de résidu huileux, résidu qui, après recris- tallisation répétée à partir d'éther-hexane, fond à 77-780.
EMI6.2
b) préparation de Z7-éth.n.yloestradiol monovalêrianate,
La transformation chimique et le traitement sont analogues à ceux qui ont été utilisés pour la préparation du butyrate. Le point de fusion de l'ester pur, après recristallisation répétée à partir d'éther- hexane, est 57-580.
@
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Un mélange de 5 g de 17-éthinyloestradiol, 20 ccm de pyridine et 10 ccm d'anhydride diacide propionique est chauffé pendant 1 1/2 heu- re et porté à 115 . Le produit de la réaction refroidi est dissous à l'eau, tandis qu'il est agité et que le refroidissement continue, Après agitation de plusieurs heures à la température du local, on épuise à l'éther et la solution à l'éther est lavée successivement avec de l'acide sulfurique di- luée, de l'eau, de la solution de soude diluée et, de nouveau, de l'eau. La solution à l'éther séchée est concentrée et le résidu huileux est malaxé avec de l'hexane, la cristallisation s'opérant progressivement.
La bouil- lie de cristaux est fortement essorée et le produit de la cristallisation est purifié par recristallisation répétée à partir d'hexane-acétone. Le 17-éthinyloestradiol-monopropionate pur fond à 124-125 .
20.- Tandis que, par exemple, à partir d'esters de testostérone, la solubilité du monopropionate dans 1 ccm d'huile de sésame, à la tempéra- ture du local, compte moins de 15 mg et celle du monobenzoate, moins de 2 mg, il se dissout, du capronate, plus de 550 mg, de l'oenanthate, plus de 900 mg et du caprylate, plus de 600 mg. On peut encore élever sensible- ment cette solubilité par préparation de mélanges des différents esters.
Le mélange de triesters peut, de cette façon, être rendu soluble de façon pour ainsi dire illimitée dans l'huile de sésame.
La préparation des esters d'acide caproique, d'acide caprylique, et d'acide oenanthylique non encore décrits jusqu'ici peut se faire de la manière usuelle, par exemple suivant les procédés énoncés ci-après : a) préparation de capronate de testostérone.
Un mélange de 10 g de testostérone,40 ccm de pyridine et 20 ccm d'anhydride d'acide caproique est chauffé pendant 1 1/2 heure et porté à 125 .
Le mélange de réaction refroidi est dissous à l'eau, tout en étant agité et pendant que se poursuit le refroidissement. Après avoir laissé séjourner pendant un temps relativement long à des températures inférieures à la tem- pérature du local, on épuise à l'éther et la solution éthéréc est lavée suc- cessivement à l'acide sulfurique dilué, à l'eau, à la lessive de soude à 5% et, de nouveau, à l'eau, L'éther brut subsistant lors de la concentra- tion de la solution à l'éther séchée fond, après recristallisation répétée à partir de pentane, à 44,5-46 . b) Préparation d'oenanthate de testostérone.
En utilisant la même transformation chimique et le même traite- ment, on obtient, lorsqu'on emploie de l'anhydride d'acide oenanthylique, de l'oenanthate de testostérone à 36-37,5 F. c) Préparation de caprylate de testostérone. -
De même, on obtient, à partir de testostérone et d'anhydride d'a- cide caprylique, du caprylate de testostérone à 44-450F.
21. - pour le désoxycorticostérone, la solubilité maximum, qui est dépassée dans le cas des esters des acides intemm édiaires, est également clairement reconnaissable. La solubilité dans 1 ccm d'huile de sésame à la température ambiante compte pour :
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<tb> l'acétate <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> butyrate <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> caprylate <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> palmitate <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> le <SEP> stéarate <SEP> moins <SEP> de <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
Pour la préparation du caprylate, non encore connu jusqu'ici, du désoxycorticostérone, on peut estérifier ce dernier de la manière décri- te dans les autres exemples. En outre, le procédé suivante par exemple, se prête à ce traitement : préparation de prégnène-(5)-diol-(3,21)-one-(20)-caprylate-(21) à partir de 21-diazo-prégnénolone.
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On dissout 1,72 g de 21-diazo-prégnénolone(3)-one-(20) dans 12 ccm d'acide caprylique, en chauffant lentement jusqu'à une'température de 90 , et l'on maintient la solution pendant 20 minutes à cette tempéra- ture,jusqu'à ce que le dégagement de l'azote soit terminé. L'acide capry- lique est alors enlevé par distillation sous vide à 135 . Après la re- cristallisation à partir d'hexane, il reste 1,65 g de produit. Ce produit est purifié dans une solution de chloroforme sur une petite colonne de Al203, il est secoué avec une solution de NaHCO3 et avec de l'eau et est recristal- lisé à partir d'hexane. Le prégnène-diol-one-caprylate obtenu se trouve à une température de 75-80 F. préparation de désoxycorticostérone-caprylate à partir de prégnè- ne- (5)-diol-(3,21)-one-(20)-caprylate-(21).
750 mg du prégnène-diolo-one-caprylate susmentionné sont mis en solution dans 60 ccm de toluol sec et dissous avec la,5 ccm de cyclohexane.
Dans la solution bouillante, on laisse couler goutte à goutte 3,3 cm de solution d'isopropylate d'aluminium (à environ 25%) et on maintient à l'ébul- lition pendant 25 minutes. Ensuite, on ajoute 0,22 ccm d'acide acétique gla- cial et, après refroidissement, on soumet la solution à distillation par la vapeur d'eau en présence de 2,5 g de kieselguhr. Le résidu est essoré, séché et extrait à l'acétone, Après l'enlèvement de l'acétone par distilla- tion, on dissout dans de l'hexane et on filtre, en vue de la purification, sur une petite colonne de A12O3. Il reste 550 mg après la concentration.
Ce produit brut est dissous dans de l'hexane et est soumis à la chromatogra- phie sur une colonne de A12O3. Avec du benzol comme premier agent d'élu- tion se précipite alors le caprylate de désoxycorticostérone, qui a une tem- pérature de 62-63 F. Après la recristallisation à partir d'hexane, le pro- duit est à 63-63,5 F.
22.- On trouve la même solubilité identique avantageuse des esters d'acides carboniques aliphatiques à indice de carbone moyen dans l'oestrone, ou, par exemple, plus de 100 mg de l'oenanthate et plus de 75 mg du caprylate sont dissous à la température ambiante dans 1 ccm d'huile de sésame. Il apparaît de nouveau qu'un mélange des deux esters est encore plus facilement soluble. La solubilité s'accroît également par mélange des es- ters de différentes hormones stéroîdes. La préparation des esters cités, non encore connus jusqu'ici, peut, par exemple, se faire selon les procédés suivants : a) préparation de caprylate d'oestrone,
On dissout 6 g d'oestrone dans 1,5 litre de solution de potasse caustiqueà 5%, à chaud, et, après refroidissement à 0-5 , on secoué pendant 15 minutes avec 7,5 ccm de chlorure d'acide caprylique.
On agite ensuite 7,5 ccm encore de chlorure d'acide et on ajoute pendant 30 minutes encore.
L'ester brut'précipité est essoré-et est lavé à fond dans l'entonnoir=filtre avec de la solution de soude et de l'eau, et il est séché dans le dessica- teur à vide. Rendement : 8,76 g de caprylate brut à 66-70 f. Après recris- tallisation à partir d'hexane et de méthanol, le caprylate pur fondà 68,5- 70 ; b) préparation d'oenanthate d'oestrone.
On traite 6 g d'oestrone, dans les mêmes conditions que ci-des- sus, avec du chlorure d'acide oenanthylique. on obtient 8,55 g d'ester brut à 59,5-62 F. L'oenanthate pur fond à 64-65 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR MANUFACTURING HIGH CONCENTRATION PREPARATIONS,
STEROID HORMONES FOR INJECTIONS.
This invention relates to the manufacture of high concentration steroid hormone preparations capable of creating a depot of hormones in the body by means of a simple injection.
The most widely used form of hormone application to date is the intramuscular injection of oily solutions. Such injections must, however, be repeated often, following many indications, at fixed intervals of time, according to the consumption of the hormone made by the body. As this can sometimes be very annoying for the patient, one is led, in such cases, to practice implantations of crystals of hormones of suitable size and to form, by this fact, in the organism a deposit thanks to which the patient will be able to cover his needs during a relatively long time.
for various reasons, however, the crystal implantation method has not always proved to be satisfactory in practice. The main disadvantage of this is that you always have to resort --- to surgery, however small.
This is why, for a long time already, attempts have been made to replace, for the creation of the deposit, the implantation of crystals by the technique of injection; which is of a simpler application. As narrow limits are imposed on the manufacture of oily solutions in high concentration due to insufficient solubility of hormones, it has come to be, inter alia, the injection of crystal suspensions.
But this method also encounters certain difficulties, in particular as regards the preparation of the suspensions, and it cannot therefore yet in any way be regarded as ideal.
Some progress was marked by the discovery of the so-called prolonged effect, which confronted specific esters of steroid hormones with free hormones. It provided for the first time, to therapy, the possibility of a desired decrease in the number of injections required, which however found its limit in the moderate dimension of the
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deposit to be caused by a single injection.
The preparation of oily solutions at sufficiently high concentration failed in particular due to the. insufficient solubility given by the esters used in the usual solvents for intramuscular injections. it has now been found that it is possible to lower the melting point of the hormones to be implanted by transforming them into their esters with a lower melting point or, if their melting point was still too high, into eutectic mixtures of esters at a low melting point, to such an extent that the molten products were directly injectable, even without other diluting agent, such as the known oily solutions, as shown in Examples 1 to 3 which are given below.
The idea of injecting hormone preparations in molten form instead of injecting them in solution form is new: and 'esters of steroid hormones with such low melting points, like those given in examples, were not yet known. Hormones known hitherto and their derivatives with a relatively high melting point always had, in the state of non-crystallization at room temperature, the complexion of viscous resins or lacquers, while the molten products according to the invention crystallize only slowly on cooling and have the complexion of rather fluid oils.
It was in no way expected that it would be possible to prepare physiologically suitable steroid hormone derivatives with such a low boiling point. Their application by means of a simple injection means, compared to implantation, a substantial simplification of the formation of relatively large hormone deposits in the organism.
The pursuit of the inventive idea leads to a widening of the scope of the invention in different directions. Thus, instead of mixtures of different esters of the same hormone, where the simultaneous application of several hormones is desired, mixtures of low melting point esters of different hormones can prove their application in such a way. :. particularly advantageous, the acyl ester-forming residues may be the same or different. Instead of esters, in particular enolic esters, other customary hormone derivatives are also used, provided that they have low melting points.
Other adjuvants or diluents are not in themselves necessary but they can be useful, in particular when they are able to cause a further lowering of the melting point.
In particular, it has been found that it is not necessary, for the manufacture of mixtures of mixtures of low-melting steroid hormones, to achieve this melting-point lowering effect by admixing other hormones. or hormone derivatives but that one could, for this purpose, resort to the admixture of products which were not hormones.
Thus, neutral steroids, for example: androstan (50 F.), coprostanone (63 F.), ethyl norcholanate (66 F.), strongly lower the melting point of hormone esters. But this effect is by no means limited to substances belonging to the group of steroids. It turned out that it presented itself in a quite general way for materials whose melting point is relatively low, that is to say below about 65, provided that they form homogeneous mixtures in fusion with the hormones considered. Substances which are as chemically neutral as possible are advantageously chosen, so that they are supportable for the body, for example hydrocarbons, alcohols and their derivatives, ketones, etc. The selection according to these points view is possible without difficulty for those skilled in the art.
As further examples of such suitable substances, mention may be made of pyrocatechin methyl ether (guaiacol), ethyl carbamate (urethane) and phenyl salicylate (salol).
In addition, it turned out that, for this method of manufacturing low melting point hormone preparations, it was possible to use not only the steroid hormone derivatives which, in themselves, have already a point
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relatively low melting point, but also the other derivatives, and, what is more, those which are used in the free state, generally unesterified, such as progesterone.
Other addition diluting agents can be advantageous, in particular to ensure a better possibility of dosage, because, during the formation of deposits which must be less than 100 mg. approximately, it may be undesirable that too much of the hormone preparation remains in the injection syringe. As neutral diluents, mention may be made of the solvent agents customary until now, for example fatty oils and higher glycols. Other adjuvants can be used with a view to improving tolerance and prolonging the effect or to in order to increase the resorption power. Wax alcohols are advantageously used for this purpose.
To allow a better understanding, some examples of such injectable steroid hormone preparations, at high concentration, are given below (Examples 4 to 18).
In the course of a comparative examination of the solubilities of known hormone esters and new hormone esters, it was further found that there was a series of esters, not yet proposed so far, which were characterized by a surprisingly high solubility in the usual solvents for injections.
This was not to be expected, since both the formerly known esters of lower fatty acids and the higher fatty acids known hitherto have extremely poor solubility in the oils under consideration, as can be seen from the following table, giving their solubility at room temperature in mg per 1 cm of two typical solvents
EMI3.1
<tb> Oil <SEP> from <SEP> Oil <SEP> from
<tb>
<tb> sesame <SEP> rapeseed
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Testosterone <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> testosterone <SEP> propionate <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 18 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> less <SEP> of <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> less <SEP> of <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pregnenol <SEP> - (3) - <SEP> one <SEP> (20)
<SEP> minus <SEP> of <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> less <SEP> of <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pregnenol <SEP> <SEP> acetate <SEP> -3ss) -one <SEP> (20) <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> of <SEP> Pregnenol- (3ss) -one (20) <SEP> less <SEP> of <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> less <SEP> of <SEP> 2 < MS> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Despxycorticosterone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 7 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Deoxycorticosterone <SEP> acetate <SEP> <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Butyrate <SEP> deoxycorticosterone <SEP> <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> deoxycorticosterone <SEP> <SEP> palmitate <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> estradiol <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,
5 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> estradiol <SEP> -3- <SEP> monobenzoate <SEP> less <SEP> of <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> estradiol <SEP> - <SEP> 3,17- <SEP> dipropionate <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
Even the latest research aimed at obtaining other, more suitable solvents had not yet led to a satisfactory result, owing to the narrowly limited choice due to the required tolerance.
In view of the rather uniform difficult solubility of the esters known heretofore, among which were represented both those of the higher acids and those of the lower acids, it could not therefore be assumed that the intermediate esters behaved significantly differently.
It is all the more surprising to find that esters of aliphatic acids with more than three carbon atoms, especially those which have from 4 to 14 carbon atoms, which can be equally branched or more or less saturated, are characterized by a substantially
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higher, one has the possibility of using this finding in the sense of the inventive idea, taking into account to be taken into account that the solubility in oil of a given ester of hormones is in general not appreciably increased by the admixture of a second ester of hormones. This will be shown with the help of a few examples (examples 19 to 22).
EXAMPLES.
1. - Injection ampoules are filled with the low melting point esters of testosterone mentioned below, in the usual manner for preparations of oily hormone solutions. a) preparation of testosterone capronate.
A mixture of 10 g of testosterone, 40 ccm of pyridine and 20 ccm of caproic acid anhydride is heated for 1 1/2 hours and brought to 125. The cooled reaction mixture is, while being stirred and further cooled, dissolved with water. After a relatively long stay at temperatures below the room temperature, the mixture is depleted of the ether and the ethereal solution is washed successively with dilute sulfuric acid, with water and with 5% sodium hydroxide solution. % and, again, to water.
The crude ester remaining on concentration of the dried ether solution melts, after repeated recrystallization, from pentane, at 44.5 to 46. b) preparation of testosterone oenanthate. by chemical transformation and analogous treatment, when oenanthylic acid anhydride is used, testosterone oenanthate at 36-37.5 F. c) preparation of testosterone caprylate is obtained.
Likewise, from testosterone and caprylic acid anhydride, testosterone caprylate at $ 4-45 F.
2. - By melting together two, or better still three, of the esters described in Example 1, in mixing proportions which may vary within a relatively large extent, one obtains clear molten products which remain more or less fluid. at body temperature and even well below it.
In order to simplify the manufacture of the preparations for injections according to Example 2, the desired esters can also be prepared directly as a mixture instead of preparing them separately, by esterifying testosterone in a similar manner, directly with the mixtures of the anhy - desired carbonic acid drides, instead of doing so with carbonic acid anhydrides considered pure.
3. - The procedure is the same as in the case of Example 2 during the manufacture of deoxycorticosterone injection preparations.
As examples of suitable esters, mention may be made of caprylate (63-63.5 F) and palmitate, already known, (62-63 F). Preparation by chemical transformation of diazoprogesterone using the corresponding acids. See another preparation below, in Example 21.
By melting together deoxycorticosterone caprylate and palmitate, in proportions which may vary widely, molten products are obtained which solidify only at low temperatures so that they can be injected. to simplify the manufacture of preparations for injections, it is here again possible to prepare the desired esters directly in a mixture instead of preparing them separately, and this, as follows: 0.33 g of deoxycorticosterone are left to stand with a solution of 0.27 g of palmityl chloride and 0.17 g of capryl chloride in 1 tsp of pyridine for 4 hours at room temperature.
After that the mixture is dissolved with 500 ccn of ether, is mixed with a twice normal solution of HCl, then with a solution.
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sodium hydroxide and with water, dried over Na2SO4 'filtered through a layer of 1 g A1203 and concentrated. The ester mixture remains in the form of a mass which solidifies at the freezing temperature of water.
3a. One proceeds with the esters of estrone as one proceeded in the case of Examples 1 and 2. The caprylate (68.5-70 F) and oenanthate (64- 65 F), for example, are well suited here. The melting point of the mixtures, the proportions of which can vary widely, is so low that the molten product can be injected. The preparation of these esters can be carried out as follows a) preparation of estrone caprylate.
6 g of estrone are dissolved in 1.5 liters of a 5% caustic pot solution, while hot, and after cooling to 0-5, are shaken for 15 minutes with 7.5 ccm of chloride. caprylic acid. Then 7.5 ccm of acid chloride was added again and shaken for another 30 minutes. The ester precipitated is sucked off and washed thoroughly on the filter funnel with sodium hydroxide solution and water and then dried in a vacuum desiccator.
Yield @ 8.76 g of crude 66 / 69-7CPF caprylate. After recrystallization from hexane and methanol, the pure caprylate melts at 68.5-70. b) preparation of estrone oenanthate.
6 g of estrone are decomposed, under conditions analogous to the conditions set out above, with enanthylic acid chloride. 8.55 g of crude ester are obtained at 59.5-62 F. Pure oenanthate melts at 64-65.
4. - 0.35 part by weight of testosterone propionate is kneaded with 0.7 part of phenyl salicylate and the whole is melted at 38. A clear, very fluid liquid is obtained which, at 0, does not yet solidify and which contains per tcm. 350 mg of testosterone propionate. If you want to have weaker solutions, you can adjust all the dosages of testosterone propionate by increasing the proportion of phenyl salicylate.
50 - 1 part of progesterone is melted at 45 after pre-mixing with 3.5 parts of phenyl salicylate. A clear dark product is obtained, liquid even at relatively low temperatures, homogeneous and suitable for injection, which contains 250 mg of progesterone per tsp.
6.0 1 part of progrestone is treated with 4.5 parts of sa = phenyl licylate, as indicated above. a molten product which can be injected is obtained which contains 200 mg of progrestone per tsp.
7.- One part of deoxycorticosterone acetate is melted at 60 after premixing with 4.5 parts of phenyl salicylate. The result is a liquid preparation for injections, stable at the usual temperature (around 18), which contains 200 mg of cortirone per tsp.
8. - Is prepared, according to the process indicated under number 4 above, a molten product composed of 1 part of testosterone propionate and 1 part of phenyl salicylate, 1 part of ethyl lactate is added thereto. and 2.5 parts of sesame oil and an oily liquid for injections is obtained which contains 200 mg of testosterone propionate per tsp. By changing the proportion of fatty oil, it is also possible to obtain solutions with a higher or lower hormone content.
9. - One melts, according to the method set out in n 4 above, 1 part of progesterone with 2 parts of phenyl salicylate, 0.5 part of this ethyl lactate and 2 parts of ethyl lactate are added to the molten product. se- same and a solution for injections which contains per tsp. 200 mg of progesterone.
10. - 1 part of testosterone propionate and 1 part of phenyl salicylate are melted together, according to the process set out under No. 4 above. The molten product is added with 0.5 part of cetyl alcohol, 0.5 part of benzyl alcohol, 1 part of ethyl lactate and 1.4 part of sesame oil. A preparation is obtained in the form of an ointment, trans-
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parent below 25, which can be injected in liquid form at around 30 and which contains 200 mg of testosterone propionate per tsp.
It¯ - one melts, according to the process set out under n 4 above, 1 part of deoxycorticosterone acetate and 2 parts of phenyl salicylate, 0.6 part of cetyl alcohol is added and a preparation is obtained. which can be injected at body temperature and contains 300 mg of cortirone per tsp.
12.- We melt together 2 parts of testosterone propionate and 5 parts of urethane to approximately 50. The molten product remains liquid up to 44. 1 tsp of this product contains 300 mg of testosterone propionate.
13. - 2 parts of progesterone are melted under the same conditions with 5 parts of urethane. The molten product remains liquid up to 38.
1 tsp of this product contains 300 mg of progesterone.
14. The molten products obtained by Examples 12 and 13 can also be dissolved with suitable liquids which can be injected and are then stable as liquids for injection well below room temperature. 2 parts of testosterone propionate are, for example, melted with 5 parts of urethane and the melt is dissolved with 3 parts of ethyl lactate or 3 parts of propylene glycol. 1 tsp of this product contains 200 mg of testosterone propionate.
15. - 1 part of guaiacol (28 F) is melted with 2 parts of testosterone propionate. The molten product is liquid even at relatively low temperature (below) ¯ 1 ccm of this product contains 400 mg of testosterone propionate.
EMI6.1
16. - 1 part of cake is melted with 2 parts of progesterone. The molten product is liquid here again below the.
17. - 2 parts of deoxycorticosterone acetate are melted with 2 parts of guaiacol. The molten product is liquid below room temperature.
18. - These galacol-hormone molten products can also be diluted with fluids for injections; for example, one can melt 1 part of galacol with 2 parts of testosterone propionate and add 2.2 tsp of sesame oil to it, We obtain a clear and stable liquid for injections, of which 1 tsp contains 400 mg of testosterone propionate .
19.- While for 17-ethinyloestradiol esters the solubility at room temperature is only about 20 mg per tsp of sesame oil for 3-monopropionate and the acetate is still less soluble, the solubility for butyrate exceeds 100 mg, for valerianate, capronate and oenanthate, 75 mg and for caprylate, 150 mg. The preparation of these esters, not yet described so far, can be carried out, for example, according to the following prescriptions: a) preparation of 17-ethinyloestradiol-monobutyrate.
5 g of ethinyloestradiol, 20 ccm of pyridine and 10 ccm of butyric acid anhydride are heated for 1 1/2 hours and brought to 125. After cooling, the reaction product is carefully dissolved in water, while being stirred, stirring is then continued for several more hours, at room temperature, and the mixture is then exhausted with ether. The ether solution is then washed successively with H2SO4, water, dilute NaOH and again water.
On concentration of the ether, the crude ether remains in the form of an oily residue, a residue which, after repeated recrystallization from ether-hexane, melts at 77-780.
EMI6.2
b) preparation of Z7-eth.n.yloestradiol monovalerianate,
The chemical transformation and processing are analogous to those used for the preparation of butyrate. The melting point of the pure ester, after repeated recrystallization from ether-hexane, is 57-580.
@
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A mixture of 5 g of 17-ethinyloestradiol, 20 ccm of pyridine and 10 ccm of dipropionic anhydride is heated for 11/2 hours and brought to 115. The cooled reaction product is dissolved in water, while it is stirred and the cooling continues. After stirring for several hours at room temperature, the mixture is exhausted with ether and the ether solution is washed successively with dilute sulfuric acid, water, dilute sodium hydroxide solution and, again, water. The dried ether solution is concentrated and the oily residue is mixed with hexane, crystallization taking place gradually.
The crystal slurry is strongly drained and the product of crystallization is purified by repeated recrystallization from hexane-acetone. Pure 17-ethinyloestradiol-monopropionate melts at 124-125.
20.- While, for example, from esters of testosterone, the solubility of monopropionate in 1 ccm of sesame oil, at room temperature, is less than 15 mg and that of monobenzoate less than 2 mg it dissolves, capronate more than 550 mg, oenanthate more than 900 mg and caprylate more than 600 mg. This solubility can be further increased significantly by preparing mixtures of the different esters.
The mixture of triesters can in this way be made almost unlimitedly soluble in sesame oil.
The preparation of the esters of caproic acid, of caprylic acid, and of oenanthylic acid not yet described hitherto can be carried out in the usual manner, for example according to the methods set out below: a) preparation of testosterone capronate .
A mixture of 10 g of testosterone, 40 ccm of pyridine and 20 ccm of caproic acid anhydride is heated for 1 1/2 hours and brought to 125.
The cooled reaction mixture is dissolved in water while being stirred and while cooling continues. After having left to stay for a relatively long time at temperatures below the temperature of the room, the mixture is exhausted with ether and the ethereal solution is washed successively with dilute sulfuric acid, with water, with water. 5% sodium hydroxide solution and again with water, the crude ether remaining during the concentration of the solution with dried ether melts, after repeated recrystallization from pentane, at 44.5- 46. b) Preparation of testosterone oenanthate.
Using the same chemical transformation and the same treatment, when oenanthylic acid anhydride is used, testosterone oenanthate at 36-37.5 F. is obtained. C) Preparation of testosterone caprylate . -
Likewise, testosterone caprylate at 44-450F is obtained from testosterone and caprylic acid anhydride.
21. - for deoxycorticosterone, the maximum solubility, which is exceeded in the case of intermediate acid esters, is also clearly recognizable. The solubility in 1 tsp of sesame oil at room temperature counts for:
EMI7.1
<tb> acetate <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb> the <SEP> butyrate <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb> the <SEP> caprylate <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb> the <SEP> palmitate <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> <SEP> stearate <SEP> less <SEP> of <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
For the preparation of the hitherto unknown caprylate of deoxycorticosterone, the latter can be esterified as described in the other examples. In addition, the following process, for example, lends itself to this treatment: preparation of pregnene- (5) -diol- (3,21) -one- (20) -caprylate- (21) from 21-diazo-pregnenolone .
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1.72 g of 21-diazo-pregnenolone (3) -one- (20) is dissolved in 12 cc of caprylic acid, heating slowly to a temperature of 90, and the solution is maintained for 20 minutes. minutes at this temperature, until the evolution of nitrogen is complete. The caprylic acid is then removed by vacuum distillation at 135. After recrystallization from hexane, 1.65 g of product remain. This product is purified in chloroform solution on a small Al 2 O 3 column, shaken with NaHCO 3 solution and with water, and recrystallized from hexane. The pregnene-diol-one-caprylate obtained is at a temperature of 75-80 F. Preparation of deoxycorticosterone-caprylate from pregnene- (5) -diol- (3,21) -one- (20) - caprylate- (21).
750 mg of the abovementioned pregnene-diolo-one-caprylate are dissolved in 60 ccm of dry toluol and dissolved with 1.5 tsp of cyclohexane.
3.3 cm of aluminum isopropoxide solution (approximately 25%) are allowed to flow into the boiling solution and the mixture is kept boiling for 25 minutes. Then 0.22 cc of glacial acetic acid was added and, after cooling, the solution was subjected to steam distillation in the presence of 2.5 g of kieselguhr. The residue is filtered off, dried and extracted with acetone. After the acetone has been removed by distillation, it is dissolved in hexane and filtered for purification on a small column of A12O3. 550 mg remain after concentration.
This crude product is dissolved in hexane and subjected to chromatography on an A12O3 column. With benzol as the first eluting agent then precipitates the deoxycorticosterone caprylate, which has a temperature of 62-63 F. After recrystallization from hexane the product is 63-63, 5 F.
22. The same advantageous identical solubility of the mid-carbon aliphatic carbonic acid esters is found in estrone, where, for example, more than 100 mg of oenanthate and more than 75 mg of caprylate are dissolved in at room temperature in 1 tsp of sesame oil. It again appears that a mixture of the two esters is even more easily soluble. Solubility also increases by mixing esters of different steroid hormones. The preparation of the esters mentioned, not yet known hitherto, can, for example, be carried out according to the following processes: a) preparation of estrone caprylate,
6 g of estrone are dissolved in 1.5 liters of 5% caustic potassium hydroxide solution while hot and, after cooling to 0-5, shaken for 15 minutes with 7.5 ccm of caprylic acid chloride.
Another 7.5 ccm of acid chloride is then stirred and added for a further 30 minutes.
The precipitated crude ester is drained and washed thoroughly in the funnel = filter with sodium hydroxide solution and water, and it is dried in the vacuum dryer. Yield: 8.76 g of crude caprylate at 66-70%. After recrystallization from hexane and methanol, the pure caprylate melts at 68.5-70; b) preparation of estrone oenanthate.
6 g of estrone are treated under the same conditions as above with enanthylic acid chloride. 8.55 g of crude ester are obtained at 59.5-62 F. Pure oenanthate melts at 64-65.
CLAIMS.
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