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PERFECTIONNEMENTS AUX PRODUITS VITAMINES.
La présente invention est relative à des produits vitaminés amé- liorés, plus particulièrement à une préparation vitaminée sensiblement sèche, composée de petites particules d'une matière colloidale gélifiée, dans laquel- le est dispersée et emprisonnée une proportion élevée de cristaux d'un compo- sé de vitamine A.
On a décrit antérieurement des compositions, dans lesquelles des huiles vitaminées ont été incorporées dans de fines particules ou perles de gélatine ou de colloïdes gélifiables similaireso De tels produits sont décrits dans les brevets UoSoAo 2.183.053e 2.183.084, 202180592 et dans des brevets ultérieurs. Toutefois.-les compositions décrites dans ces brevets présentaient des inconvénients définis.
Lorsque plus d'une certaine proportion d'huile est incorporée, sous forme de gouttelettesà l'intérieur de granules ou de per- les de gélatine, l'huile marque une tendance nette à diffuser jusqu'à la sur- face de la perleo Ceci est évidemment indésirable au point de vue du goûto Par ailleurs, un très sérieux problème est posé par la décomposition de l'hui- le vitaminée, lorsqu'elle est exposée à l'air à la surface de la perle. Avec les huiles commerciales à base de vitamine A, la limite supérieure d9activi- té, qui peut être obtenue pour les produits gélatineux séchés, est d'environ 3000000 unités de vitamines A par gramme.
Si une concentration notablement plus élevée de la vitamine est utilisée dans les perles ou granules., l'huile diffuse immédiatement jusqu'à la surface de ceux-ci et forme un produit inac- ceptableo Si des proportions assez élevées d'huile sont employées, un renver- sement de phase'peut se produire, lorsqu'on tente de former les perles.
La présente invention a pour objet principal de remédier aux in- convénients susmentionnés et de permettre de disposer de la vitamine A sous une forme stable et fortement concentrée. Elle a également pour objet d'as- surer que les perles vitaminées possèdent une résistance adéquate à l'écrase- ment et à l'abrasion, malgré une forte proportion de vitamine A, ce qui pro-
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cure une forme convenable pour l'expédition et le stockage de la vitamine, qui peut être aisément incorporée à une grande variété de produits, tels que des produits pharmaceutiques ou des aliments.
On a découverte à présent que la vitamine A peut être incorpo- rée dans des granules ou perles de gélatine en une proportion beaucoup plus élevée (sur la base du produit sec final) qu'il n'était possible jusqu'à pré- sent. Ceci se fait en utilisant au lieu d'huiles contenant de la vitamine A, un composé de vitamine A cristallisé, de préférence un ester, tel que lacé- tate. Ce dernier se trouve dans le commerce sous forme d'un ester sensible- ment pur de l'alcool de vitamine A, fondant à environ 56 - 58 C. Cette ma- tière cristalline peut être incorporée aux perles ou granules de gélatine, par des méthodes qui seront décrites plus complètement dans la suite de ce mémoireen proportions telles que le produit fini contienne jusqu'à 1 million d'unités par gramme.
D'autres composés cristallisés e vitamine A, tels que d'autres esters, peuvent aussi être employés et il est souhaitable d'utiliser un composé dont le point de fusion est notablement supérieur aux températures qui seront normalement rencontrées pendant l'expédition et le stockage du produit. Malgré la proportion élevée de vitamine A, les produits suivant 1' invention possèdent une excellente résistance mécanique. A présent, il est possible, pour la première fois, d'utiliser un composé de vitamine A cristal- lisé fortement purifié. Jadis il n'était pas possible de mettre, par exemple, de l'acétate de vitamine A cristallisé sur le marché, à cause de sa stabili- té très piètre. Les huiles contenant de la vitamine A sont souvent protégées par des anti-oxydants.
Pour la mise en oeuvre de la présente invention, une forme cris- tallisée de vitamine A, de préférence l'acétate, est finement dispersée dans une solution aqueuse contenant de la gélatine ou un autre colloïde gélifiable, tel que la gomme de caroube, la pectine, la gomme adragante, etc... et une matière saccharifère, de préférence une matière contenant du glucose ou du sucre interverti, comme les mélasses ou le miel. Cette dispersion aqueuse peut alors être mise en suspension dans une huile, soit végétale, soit miné- rale (ou dans un mélange d'une huile et d'un solvant miscible à l'eau, sous la forme de petites gouttelettes de dimensions voulues.
La dispersion est, de préférence, chauffée avant la formation des perles et, lorsque les goutte- lettes ont acquis les dimensions voulues, la suspension d'huile est refroidie, en vue de gélifier rapidement les perles. La dispersion aqueuse peut être chauffée à une température supérieure au point de fusion de composé de vita- mine A solide, auquel cas on obtient une émulsion de la vitamine fondue dans la solution de gélatine aqueuse, Lorsqu'on refroidit la suspension de goutte- lettes de cette émulsion dans l'huile, en vue de gélifier les perles, le com- posé de vitamine A cristallise à nouveau et e st emprisonné dans les perles, sous une forme solide finement divisée, ce qui empêche effectivement à la for- te proportion de vitamine employée de diffuser vers la surface des perles.
La vitamine cristallisée est très aisément assimilée par les ani- maux sous cette forme adéquate, En fait, elle semble être absorbée plus faci- lement que lorsqu'elle se trouve incorporée à des perles, sous forme de vita- mine A huileuse. Lé glucose, le miel et les autres matières analogues servent de plastifiant, c'est-à-dire qu'ils rendent plus flexible la poche ou matrice en gélatine ou autre matière colloïdale, et empêchent les fines perles de se fissurer et d'éclater. Les matières- piseufimtes empêchent également l'air d' accéder à la vitamine contenue dans les perles, étant donné que le colloïde gélifié et plastifié possède une structure plus serrée et moins poreuse. De plus, ces plastifiants rendent le produit plus comestible et plus facile à digérer.
Pendant la préparation des perles et, en particulier, lorsque les matières se trouvent à une température élevée, la stabilité du produit peut être améliorée en mettant les matières à l'abri de l'air. Ceci peut se faire le plus facilement en faisant usage d'une couche de gaz inerte, comme l'anhy- dride carbonique ou l'azote, sur la surface de la dispersion aqueuse, en par- ticulier lorsque celle-ci est soumise à une agitation.
Dans le même but, il est à conseiller, ainsi qu'on l'a constaté, d'employer de l'eau bouillie (exemp-
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te d'air), lorsque on prépare la solution aqueuse de gélatine et de plasti- fiant, dans laquelle le composé de vitamine A est dispersé, Lorsque les gout- telettes d'huile ont étégélifiées et sont au moins partiellement séchées, il n'y a plus avantage à utiliser une couche de gaz inerte au-dessus des ma- tièreso
Lorsque les perles ou granules se sont gélifiés par refroidisse- ment,ils sont enlevés de l'huile minérale ou végétale servant de milieu de suspension par filtration ou par d'autres moyens appropriés,
L'huile résidu- elle peut être éliminée de la surface des granules à l'aide d'un solvant con- venableo Les petites perles peuvent alors être séchées dans une atmosphère présentant avantageusement un faible degré d'humidité. Il est souhaitable que ce procédé de séchage soit au moins partiellement exécuté à l'aide de li- quides propres à extraire l'eau, tels que l'acétone, l'éthanol, le dioxane ou lisopropanol, mais soit conduit à une allure telle qu'aucune tension ou sollicitation ne soit éveillée dans les perles, Ces liquides tendent également à faire durcir les perles et peuvent être ajoutés aux suspensions refroidies de perles dans l'huile,pour aider au durcissement de celles-ci et faciliter ainsi leur filtration, Si les perles sont séchées trop rapidement,
elles ont tendance à prendre en masse et souvent il se produira une fissuration et une fragmentation. Un spécialiste peut aisément déterminer une vitesse appropriée de séchage;, telle que le produit fini possède une bonne résistance mécanique.
Ceci est particulièrement important, lorsque de grands volumes du produit doivent être expédiés ou stockéso Les frottements et pressions peuvent provo- quer une abrasion et un écrasement des particules, à tel point que la vita- mine A peut être exposée. Selon une particularité de l'invention, les perles contenant le composé de vitamine A cristallisé en dispersion possèdent une grande résistance mécanique, malgré leur forte teneur en vitamine.
Il a été constaté que certaines gammes ou proportions des divers ingrédients utilisés dans la préparation de ces compositions conviennent le mieux.-La proportion (en poids) de sirop de grains ou d'un autre plastifiant approprié de la gélatine à teneur en eau similaire, par rapport à la gélati- ne, doit être comprise entre 0,4 : 1 et 1,5 :1 environ. La valeur de 0,8 : 1 environ de ce rapport semble constituer sensiblement l'optimum pour ce plastifiant. La proportion en poids d'eau par rapport à la gélatine doit être comprise entre 1,5 : 1 et 2,5 : 1 environ et la partie inférieure de cet in- tervalle semble être particulièrement adéquate.
Le rapport du poids du compo- sé de vitamine A cristallisé au poids total des matières solides (par exemple, gélatine + sirop de grains + composé de vitamine A) peut atteindre 0,40 : 1 environ et doit être au moins d'environ 0,20 1 la Il va de soi qu'on peut utiliser des proportions moindres, mais l'avantage spécifique des nouvelles compositions est la très forte proportion de vitamine A, qui peut y être in- corporée.
Il est évident que les diverses matières spécifiquement mention- nées plus haut peuvent être remplacées par des matières comparables présen- tant des propriétés similaires. Ainsi, le sirop de grains peut être remplacé par des sirops de miel, de mélasses ou de sucre interverti de divers types, L'huile inerte, qui a été utilisée comme milieu de suspension dans la forma- tion des perles contenant la vitamine A, peut également être variée dans une mesure considérable. Cette huile peut être de l'huile minérale, de l'huile de grains, de l'huile de graines de soja, de l'huile de coton, de l'huile de sésame ou une autre matière similaire.
L'huile doit avoir une viscosité d'au moins 100 unités Saybolt environ à température ambiante, sinon les perles ne se forment pas de manière convenable, lorsque la dispersion aqueuse de géla- tine y est ajoutée sous agitation.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant la présente invention, sauf dans la mesure où cette limitation est exigée par le libellé spécifique des reven- dications terminant le présent mémoire.
EXEMPLE Io
128 gr de sirop de grains commercial (Corn Products Sales Company-
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Globe Corn Syrup U @ n 13) sont ajoutés à 240 .ce d'eauo Le. mélange est chauffé à 65 C et additionné de 160 gr de Pharmagel A (gélatine pharmaceu- tique de haute qualité). Le mélange est agité et chauffé à 75 C jusqu'à ob- tention d'une solution, 120 gr d'acétate de vitamine A cristallisé finement divisé (2.900.000 unités par gramme) sont alors ajoutés à la solution. A ce moment, la température tombe à 65 C. Au mélange résultant, on ajoute 480 cc d'huile minérale, qui a été chauffée à 65 C. Le mélange est agité'jusqu' à ce qu'une fine suspension de globules ou gouttelettes de gélatine soit ob- tenue.
L'allure de l'agitation et le type d'agitateur peuvent être modifiés, de manière à obtenir des particules de dimensions voulues. Lorsque ces par- ticules de dimensions voulues ont été obtenues, on poursuit l'agitation, tandis que la suspension dans l'huile est refroidie à 10 C par un bain de glace. A la suspension refroidie, on ajoute ensuite 800 cc d'isopropanol préalablement refroidi à 10 C. Le mélange est agité pendant 5 minutes et les perles gélifiées contenant la vitamine A sont filtrées sur un filtre Buchner. Le produit est alors ajouté à un litre d'isopropanol à 10 C. Le mélange est agité pendant 5 minutes et le produit est à nouveau filtré. Cet- te filtration sert à éliminer la majeure partie de l'huile résiduelle et à déshydrater partiellement les granules de gélatine.
Le produit est alors placé sur des plateaux dans une atmosphère faiblement humide (10 - 20%), à température ambiante, pendant 15 à 16 heures.
Le produit séché retient encore une légère pellicule d'huile à la surface des particules. Le produit séché est lavé à deux reprises avec des portions de 750 cc d'acétone pour achever la déshydratation, puis est séché à l'air.
Comme la dimension des particules n'est pas entièrement uniforme, bien qu'on puisse obtenir un grand pourcentage de particules dont les dimensions se trouvent comprises dans des limites assez proches, le produit peut être tami- sé pour séparer les globules particulièrement fins, Le produit obtenu de la manière décrite ci-dessus présente une activité correspondant à 700.000 uni- tés par gramme de vitamine A. Il convient très bien pour être employé dans la préparation de produits pharmaceutiques, sous forme de tablettes ou de capsules, contenant soit de la vitamine A seule, soit plusieurs vitamines.
On a constaté que les perles de petites dimensions s'incorporent facilement dans divers aliments enrichis ou dans des aliments pour animaux, ces perles pouvant être réparties uniformément dans le mélange. La stabilité et la ré- sistance mécaniques du produit sont excellentes.
EXEMPLEII.
84 gr. de sirop de grains commercial sont ajoutés à 306 gr. d' eauo Le mélange est chauffé à 65 C et additionné de 20 gr. de gélatine sous forme de fins granules. Le mélange est agité à 75 C jusqu'à obtention d'une solutiono A cette solution, on ajoute 102 gro d'acétate de vitamine A cris- talliséep finement divisé, Après agitation jusqu'à obtention d'une dispersion uniforme de la vitamine fondue, on ajoute 500 cc d'huile de grains. Le mélan- ge est agité rapidement à 65 C jusqu'à obtention de globules uniformes de gélatine, présentant un diamètre moyen d'environ 1 mm. La suspension est alors refroidie jusqu'à environ 5 C et additionnée de 800 cc d'isopropanol refroidi au préalable.
Après agitation pendant une courte période à basse température, les gouttelettes refroidies sont filtrées, mises en suspension dans de l'isopropanol à 10 C, agitées pendant une courte période et refil- tréeso Le produit obtenu est séché dans une atmosphère à faible degré d'humi- dité, puis lavé à deux reprises à l'acétone, comme décrit dans l'exemple pré- cédent, pour achever la déshydratationo Ce produit contient 7000000 unités de vitamine A par gramme de produit sec.
EXEMPLE III.
Une suspension de perles de gélatine dans de l'huile de graines de soja est préparée de la manière décrite précédemment. Les matières sui- vantes sont utilisées pour la préparation de cette composition gélifiable
EMI4.1
<tb> Gélatine <SEP> 180 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
Miel <SEP> 108 <SEP> "
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> A <SEP> 102 <SEP> Il
<tb>
<tb> Eau <SEP> 270 <SEP> "
<tb>
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Apres agitation de la suspension dans l'huile jusqu'à obtention d'un produit uniforme présentant les dimensions particulaires requises, le mélange est refroidi pour permettre le durcissement des perles de gélatine et la recristallisation de la vitamine A. Le produit obtenu est isolé, et séché de la manière décrite plus haut.
EXEMPLE IV.
On prépare une composition contenant 40 gr. de gélatine, 32 gr. de sirop de grains, 40 gr. d'acétate de vitamine A cristallisée et 100 cc d'eau. Ce mélange est agité et chauffé jusqu'à ce qu9une dispersion uniforme de la vitamine dans le milieu aqueux soit obtenue. La dispersion est versée dans un entonnoir, d'où on la laisse tomber en fines gouttelettes dans de 1' huile minérale chaude, qui est agitée de manière continue. Lorsque toute la dispersion aqueuse a été ajoutée à 1-1-huile., cette dernière est refroidie pour gélifier les perles vitaminées. Celles-ci sont ensuite séparées, lavées et séchées par une méthode similaire à celle utilisée dans les exemples ci-des- sus.
Le produit obtenu dans ce cas contient environ 9250000 unités de vitami- ne A par gramme de matières solides.
EXEMPLE V.
On prépare une composition contenant 40 gr. de gélatine, 32 gr. de miel, 62 gr. d'acétate de vitamine A et 60 ce d'eau. Le mélange est agi- té et chauffé jusqu'à obtention d'une dispersion uniforme de la vitamine dans le milieu aqueux. 300 cc d'huile minérale présentant une viscosité d'environ 180 unités Saybolt sont ajoutés à la dispersion vitaminée. Le mélange est agité à environ 65 C jusqu'à formation dans l'huile de fines gouttelettes de la dispersion aqueuse de vitamine. L'huile est refroidie rapidement pour gélifier les perles et le produit obtenu est séparé par filtration. Il est lavé au moyen d'isopropanol froid et séché de la manière décrite plus haut.
Un lavage final à l'acétone et un reséchage terminent le procédé,
Le produit ainsi obtenu consiste en fines perles possédant une teneur élevée en vitamine A et une stabilité marquée. Ce produit titre envi- ron 1.200.000 unités de vitamine A par gramme de produit séché,cette concen- tration étant sensiblement plus forte que celle que présentent les produits de cette nature préparés antérieuremento Malgré cette forte proportion de vitamine A, le produit présente une excellente résistance mécanique. - EXEMPLE VI.
2690 gro d'eau bouillie, distillée et refroidie à 60 C sont mé- langés, à cette température, à 1750 gro de gélatine. Au mélange on ajoute, en agitant, 1400 gr. de sirop de grains. 834 gr. d'acétate de vitamine A cristallisée sont ensuite ajoutée lentement à la solution résultante, qui est maintenue dans un récipient fermé sous une couche d'azote. Le mélange ainsi formé est maintenu à 65 C, tout en étant agité à l'aide d'un homogé- néiseur du type Eppenbacho Cet homogénéiseur consiste en un dispositif du type turbine, dans lequel le liquide est amené dans l'appareil par le bras et est forcé de traverser une turbine à quatre lames présentant entre elles un faible écartement, de telle sorte qu'un effet de cisaillement intense est exercé sur les particules.
L'acétate de vitamine A fondu est ainsi dispersé, dans toute la masse de la solution aqueuse, sous forme très finement;divisée.
Après agitation pendant une courte période, on laisse s'écouler la disper- sion aqueuse par un tube de grand diamètre dans un récipient cylindrique fermé a sa base, mais présentant, a la partie inférieure de ses côtés une série de petits trous. On fait tourner ce cylindre et on l'immerge, sensible- ment sur la moitié de sa hauteur dans six galons dhuile minérale maintenue à 65 C. Un dispositif de ce type est décrit dans le brevet U.SoAo n 20299.929 accordé le 9 mai 1944.
L'huile utilisée possède une viscosité de 180 à 190 unités Saybolt.
Le récipient contenant l'huile est muni d'une fermeture étanche et une atmos- phère d'azote est maintenue dans l'appareil. Le cylindre rotatif dans lequel le mélange est introduit sert à répartir la dispersion aqueuse d'acétate de vitamine A, sous forme de fines gouttelettes dans 1?huile minérale. Le cylin-
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dre rotatif sert aussi à agiter l'huile minérale et à maintenir les goutte- lettes en suspension.
Les petits trous à travers lesquels la dispersion aqueuse de gélatine est introduite dans l'huile présentent un diamètre de 0,006 pouce,, tandis que le cylindre lui-même a un diamètre de 5 pouces, Une durée totale de 13,5 minutes est nécessaire pour introduire la dispersion aqueuse dans l'huile chaude, Immédiatement après la fin de 1-'addition, 1' huile est soumise à un refroidissement rapide, en sorte que sa température tombe à la C en l'espace de 25 minutes. Pendant le refroidissement, l'huile est agitée par un agitateur consistant en une hélice de dimensions appro- priées,de manière à maintenir les gouttelettes en suspension jusqu'à ce qu'elles aient été gélifiées. Lorsque le mélange a atteint la température de 10 C, on ajoute 2 galons d'isopropanol, refroidi au préalablement à 10 C.
L'agitation est maintenue pendant 4 minutes supplémentaires et le produit est alors filtré rapidement sur un filtre de porcelaine.
Les perles sont lavées avec 4 litres d'isopropanol à la C. Ce lavage est répété avec le même volume de solvant. Le produit est ensuite séché dans une atmosphère présentant un faible degré d'humidité, à tempéra- ture ambiante, pendant 16 heures. Les perles séchées sont soumises à un la- vage final dans un filtre en porcelaine, avec un galon d'acétone.
Le produit obtenu titre environ 550.000 unités de vitamine A par gramme et, lorsqu'on fait passer un échantillon à travers une série de tamis, on constate qu'en- viron 85 % du produit restent sur les tamis de calibre compris entre 20 et 100 mailles,
L'huile utilisée, comme huile de suspension, pour la formation des perles peut être récupérée en chassant l'isopropanol et en séchant l'hui- le avant de l'utiliser à nouveau, L'isopropanol est simultanément récupéré et doit également être séché avant son remploi.
Etant donné que de nombreuses formes d'exécution apparemment très différentes de la présente invention peuvent être mises en oeuvre, sans s'écarter de l'esprit et de:la portée de celle-ci, il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, si ce n'est de la manière définie dans les revendications suivantes.
REVENDICATIONS.
1. Procédé d'obtention d'une préparation vitaminée à forte acti- vité, dans lequel on disperse une forme cristallisée de vitamine A, de pré- férence l'acétate, dans une solution aqueuse contenant de la gélatine ou un autre colloïde gélifiable et une matière saccharifère, de préférence une matière contenant du glucose ou du sucre interverti, on met cette dispersion aqueuse en suspension dans une huile sous forme de petites perles ou goutte- lettes présentant les dimensions désirées, et on refroidit la suspension dans l'huile;, de manière à gélifier les perles ou gouttelettes.
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IMPROVEMENTS TO VITAMIN PRODUCTS.
The present invention relates to improved vitamin products, more particularly to a substantially dry vitamin preparation, composed of small particles of a gelled colloidal material, in which is dispersed and trapped a high proportion of crystals of a compound. - vitamin A extract.
Compositions have previously been described in which vitamin oils have been incorporated into fine particles or beads of gelatin or similar gelable colloids. Such products are described in UoSoAo 2,183,053e 2,183,084, 202180592 and in subsequent patents . However, the compositions described in these patents had definite drawbacks.
When more than a certain proportion of oil is incorporated, in the form of droplets within granules or gelatin beads, the oil shows a distinct tendency to diffuse up to the surface of the pearl. is evidently undesirable from the point of view of taste. On the other hand, a very serious problem is posed by the decomposition of the vitamin oil, when it is exposed to air at the surface of the pearl. With commercial vitamin A oils, the upper limit of activity, which can be obtained for dried gelatinous products, is about 3,000,000 units of vitamin A per gram.
If a significantly higher concentration of the vitamin is used in the pearls or granules, the oil immediately diffuses to the surface thereof and forms an unacceptable product. If sufficiently high proportions of oil are used, phase reversal may occur when attempting to form the beads.
The main object of the present invention is to remedy the abovementioned drawbacks and to make it possible to have vitamin A in a stable and highly concentrated form. It also aims to ensure that the vitamin pearls have adequate resistance to crushing and abrasion, despite a high proportion of vitamin A, which pro-
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cures a form suitable for shipping and storage of the vitamin, which can be readily incorporated into a wide variety of products, such as pharmaceuticals or foods.
It has now been discovered that vitamin A can be incorporated into gelatin granules or beads in a much higher proportion (based on the final dry product) than was heretofore possible. This is done by using, instead of oils containing vitamin A, a crystallized vitamin A compound, preferably an ester, such as acetate. The latter is commercially available as a substantially pure ester of vitamin A alcohol, melting at about 56 - 58 C. This crystalline material can be incorporated into gelatin beads or granules by means of methods which will be described more fully in the remainder of this specification in proportions such that the finished product contains up to 1 million units per gram.
Other crystalline vitamin A compounds, such as other esters, may also be employed and it is desirable to use a compound whose melting point is significantly higher than the temperatures which will normally be encountered during shipping and storage. of the product. Despite the high proportion of vitamin A, the products according to the invention have excellent mechanical strength. Now it is possible for the first time to use a highly purified crystallized vitamin A compound. In the past it was not possible to put, for example, crystallized vitamin A acetate on the market, because of its very poor stability. Oils containing vitamin A are often protected by anti-oxidants.
For the practice of the present invention, a crystallized form of vitamin A, preferably acetate, is finely dispersed in an aqueous solution containing gelatin or other gellable colloid, such as locust bean gum, pectin, tragacanth, etc ... and a saccharifying material, preferably a material containing glucose or invert sugar, such as molasses or honey. This aqueous dispersion can then be suspended in an oil, either vegetable or mineral (or in a mixture of an oil and a water-miscible solvent, in the form of small droplets of desired dimensions.
The dispersion is preferably heated before the formation of the beads and, when the droplets have acquired the desired size, the oil suspension is cooled, in order to quickly gel the beads. The aqueous dispersion can be heated to a temperature above the melting point of solid vitamin A compound, in which case an emulsion of the molten vitamin in the aqueous gelatin solution is obtained. When the droplet suspension is cooled. of this emulsion in oil, in order to gel the pearls, the vitamin A compound crystallizes again and is trapped in the pearls, in a finely divided solid form, which effectively prevents the high proportion of vitamin used to diffuse towards the surface of the pearls.
The crystallized vitamin is very easily assimilated by animals in this suitable form. In fact, it seems to be absorbed more easily than when it is incorporated into pearls in the form of oily vitamin A. Glucose, honey and the like serve as a plasticizer, that is, they make the pouch or matrix of gelatin or other colloidal material more flexible, and prevent the fine pearls from cracking and shattering. . The piseufimtes also prevent air from accessing the vitamin contained in the beads, since the gelled and plasticized colloid has a tighter, less porous structure. In addition, these plasticizers make the product more edible and easier to digest.
During the preparation of the beads and, in particular, when the materials are at an elevated temperature, the stability of the product can be improved by shielding the materials from air. This can be done most easily by making use of a layer of inert gas, such as carbon dioxide or nitrogen, on the surface of the aqueous dispersion, especially when the latter is subjected to a high temperature. restlessness.
For the same purpose, it is advisable, as has been observed, to use boiled water (exempt from
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air), when preparing the aqueous solution of gelatin and plasticizer, in which the vitamin A compound is dispersed. When the oil droplets have been gelified and are at least partially dried, it is not there is more advantage in using a layer of inert gas on top of the materials.
When the pearls or granules have gelled by cooling, they are removed from the mineral or vegetable oil serving as the suspension medium by filtration or by other suitable means,
Residual oil can be removed from the surface of the granules with the aid of a suitable solvent. The small beads can then be dried in an atmosphere preferably having a low humidity. It is desirable that this drying process is at least partially carried out using liquids capable of extracting water, such as acetone, ethanol, dioxane or isopropanol, but is carried out at such a rate. that no tension or stress is aroused in the pearls, These liquids also tend to harden the pearls and can be added to cooled suspensions of pearls in oil, to aid in the hardening of these and thus facilitate their filtration, If the pearls are dried too quickly,
they tend to solidify and often cracking and fragmentation will occur. One skilled in the art can readily determine an appropriate drying rate such that the finished product has good mechanical strength.
This is particularly important when large volumes of the product are to be shipped or stored. Friction and pressure can cause abrasion and crushing of the particles to such an extent that vitamin A can be exposed. According to a particular feature of the invention, the beads containing the crystallized vitamin A compound in dispersion have high mechanical strength, despite their high vitamin content.
It has been found that certain ranges or proportions of the various ingredients used in the preparation of these compositions are most suitable: The proportion (by weight) of grain syrup or other suitable plasticizer of the gelatin with similar water content, relative to gelatin, should be between 0.4: 1 and 1.5: 1 approximately. About 0.8: 1 of this ratio appears to be substantially the optimum for this plasticizer. The proportion by weight of water to gelatin should be between about 1.5: 1 and 2.5: 1 and the lower part of this range appears to be particularly adequate.
The ratio of the weight of crystallized vitamin A compound to the total weight of solids (for example, gelatin + grain syrup + vitamin A compound) may be as high as about 0.40: 1 and should be at least about 0 It goes without saying that smaller proportions can be used, but the specific advantage of the new compositions is the very high proportion of vitamin A, which can be incorporated therein.
It is evident that the various materials specifically mentioned above can be replaced by comparable materials having similar properties. Thus, the grain syrup can be replaced by syrups of honey, molasses or invert sugar of various types, Inert oil, which was used as a suspending medium in the formation of pearls containing vitamin A, can also be varied to a considerable extent. This oil can be mineral oil, grain oil, soybean oil, cottonseed oil, sesame oil or the like.
The oil should have a viscosity of at least about 100 Saybolt units at room temperature, otherwise the beads will not form properly when the aqueous gelatin dispersion is added thereto with stirring.
The following examples are given by way of illustration and should not be construed as limiting the present invention except to the extent that such limitation is required by the specific wording of the claims terminating this specification.
EXAMPLE Io
128 gr of commercial grain syrup (Corn Products Sales Company-
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Globe Corn Syrup U @ n 13) are added to 240 cc of water. The mixture is heated to 65 ° C. and added with 160 g of Pharmagel A (high quality pharmaceutical gelatin). The mixture is stirred and heated to 75 ° C. until a solution is obtained, 120 g of finely divided crystalline vitamin A acetate (2,900,000 units per gram) are then added to the solution. At this time, the temperature drops to 65 C. To the resulting mixture is added 480 cc of mineral oil, which has been heated to 65 C. The mixture is stirred until a fine suspension of blood cells or droplets. gelatin is obtained.
The rate of agitation and the type of agitator can be varied, so as to obtain particles of the desired size. When these particles of the desired size have been obtained, stirring is continued, while the suspension in oil is cooled to 10 ° C. by an ice bath. 800 cc of isopropanol previously cooled to 10 ° C. are then added to the cooled suspension. The mixture is stirred for 5 minutes and the gelled beads containing vitamin A are filtered through a Buchner filter. The product is then added to one liter of isopropanol at 10 C. The mixture is stirred for 5 minutes and the product is filtered again. This filtration serves to remove most of the residual oil and to partially dehydrate the gelatin granules.
The product is then placed on trays in a low humidity atmosphere (10-20%), at room temperature, for 15 to 16 hours.
The dried product still retains a slight film of oil on the surface of the particles. The dried product is washed twice with 750 cc portions of acetone to complete dehydration, then air dried.
Since the particle size is not entirely uniform, although a large percentage of particles can be obtained with dimensions within fairly close limits, the product can be sieved to separate particularly fine globules. product obtained in the manner described above exhibits an activity corresponding to 700,000 units per gram of vitamin A. It is very suitable for use in the preparation of pharmaceutical products, in the form of tablets or capsules, containing either vitamin A alone, or several vitamins.
It has been found that the beads of small dimensions are easily incorporated in various fortified foods or in animal feeds, these beads can be evenly distributed in the mixture. The mechanical stability and strength of the product are excellent.
EXAMPLE II.
84 gr. of commercial grain syrup are added to 306 gr. of water The mixture is heated to 65 C and added with 20 gr. of gelatin in the form of fine granules. The mixture is stirred at 75 ° C. until a solution is obtained. To this solution is added 102 gro of finely divided crystallized vitamin A acetate, After stirring until a uniform dispersion of the molten vitamin is obtained. , 500 cc of grain oil are added. The mixture is stirred rapidly at 65 ° C. until uniform globules of gelatin are obtained, having an average diameter of about 1 mm. The suspension is then cooled to approximately 5 ° C. and added with 800 cc of pre-cooled isopropanol.
After stirring for a short time at low temperature, the cooled droplets are filtered, suspended in isopropanol at 10 ° C., stirred for a short time and re-filtered. The product obtained is dried in a low-temperature atmosphere. wet, then washed twice with acetone, as described in the previous example, to complete dehydration. This product contains 7,000,000 units of vitamin A per gram of dry product.
EXAMPLE III.
A suspension of gelatin beads in soybean oil is prepared as described above. The following materials are used for the preparation of this gellable composition:
EMI4.1
<tb> Gelatin <SEP> 180 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
Honey <SEP> 108 <SEP> "
<tb> Acetate <SEP> of <SEP> vitamin <SEP> A <SEP> 102 <SEP> It
<tb>
<tb> Water <SEP> 270 <SEP> "
<tb>
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After stirring the suspension in oil until a uniform product having the required particle sizes is obtained, the mixture is cooled to allow the gelatin beads to harden and the recrystallization of vitamin A. The product obtained is isolated, and dried as described above.
EXAMPLE IV.
A composition containing 40 gr is prepared. gelatin, 32 gr. of grain syrup, 40 gr. of crystallized vitamin A acetate and 100 cc of water. This mixture is stirred and heated until a uniform dispersion of the vitamin in the aqueous medium is obtained. The dispersion is poured into a funnel, from where it is dropped in fine droplets into hot mineral oil, which is stirred continuously. When all of the aqueous dispersion has been added to 1-1-oil, the latter is cooled to gel the vitamin pearls. These are then separated, washed and dried by a method similar to that used in the examples above.
The product obtained in this case contains about 9250000 units of vitamin A per gram of solids.
EXAMPLE V.
A composition containing 40 gr is prepared. gelatin, 32 gr. of honey, 62 gr. of vitamin A acetate and 60 cc of water. The mixture is stirred and heated until a uniform dispersion of the vitamin is obtained in the aqueous medium. 300 cc of mineral oil having a viscosity of about 180 Saybolt units are added to the vitamin dispersion. The mixture is stirred at about 65 ° C. until fine droplets of the aqueous vitamin dispersion form in the oil. The oil is cooled rapidly to gel the beads and the product obtained is separated by filtration. It is washed with cold isopropanol and dried as described above.
A final washing with acetone and re-drying complete the process,
The product thus obtained consists of fine pearls having a high content of vitamin A and marked stability. This product contains approximately 1,200,000 units of vitamin A per gram of dried product, this concentration being appreciably higher than that presented by products of this nature prepared previouslyo Despite this high proportion of vitamin A, the product has a excellent mechanical resistance. - EXAMPLE VI.
2690 gro of boiled water, distilled and cooled to 60 C are mixed, at this temperature, with 1750 gro of gelatin. To the mixture is added, with stirring, 1400 gr. of grain syrup. 834 gr. of crystallized vitamin A acetate are then slowly added to the resulting solution, which is kept in a closed container under a layer of nitrogen. The mixture thus formed is maintained at 65 ° C., while being stirred using a homogenizer of the Eppenbacho type This homogenizer consists of a device of the turbine type, in which the liquid is fed into the apparatus by the arm. and is forced to pass through a turbine with four blades having a small gap between them, so that an intense shearing effect is exerted on the particles.
The molten vitamin A acetate is thus dispersed throughout the mass of the aqueous solution in a very finely divided form.
After stirring for a short time, the aqueous dispersion is allowed to flow through a tube of large diameter into a cylindrical vessel closed at its base, but having a series of small holes at the bottom of its sides. This cylinder is rotated and immersed, substantially over half its height in six gallons of mineral oil maintained at 65 C. A device of this type is described in U.S. Patent No. 20,299,929, granted May 9, 1944. .
The oil used has a viscosity of 180 to 190 Saybolt units.
The container containing the oil is fitted with a tight seal and a nitrogen atmosphere is maintained in the apparatus. The rotating cylinder into which the mixture is introduced serves to distribute the aqueous dispersion of vitamin A acetate, in the form of fine droplets in mineral oil. The cylin-
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The rotary dre is also used to agitate the mineral oil and to keep the droplets in suspension.
The small holes through which the aqueous gelatin dispersion is introduced into the oil have a diameter of 0.006 inch, while the cylinder itself has a diameter of 5 inches. A total time of 13.5 minutes is required to introducing the aqueous dispersion into the hot oil. Immediately after the completion of the addition, the oil is subjected to rapid cooling, so that its temperature drops to C within 25 minutes. During the cooling, the oil is stirred by a stirrer consisting of a propeller of suitable dimensions, so as to keep the droplets in suspension until they have been gelled. When the mixture has reached a temperature of 10 ° C., 2 gallons of isopropanol are added, previously cooled to 10 ° C.
Stirring is maintained for an additional 4 minutes and the product is then filtered rapidly through a porcelain filter.
The beads are washed with 4 liters of isopropanol at C. This washing is repeated with the same volume of solvent. The product is then dried in an atmosphere of low humidity at room temperature for 16 hours. The dried pearls are subjected to a final washing in a porcelain filter, with a strip of acetone.
The product obtained titrated about 550,000 units of vitamin A per gram and, when a sample was passed through a series of sieves, it was found that about 85% of the product remained on the sieves of size between 20 and 100. mesh,
The oil used, as a suspension oil, for the formation of the pearls can be recovered by expelling the isopropanol and drying the oil before using it again. The isopropanol is simultaneously recovered and must also be dried. before its re-employment.
Since many apparently very different embodiments of the present invention may be practiced, without departing from the spirit and scope thereof, it goes without saying that the invention does not is not limited to the examples given above, except as defined in the following claims.
CLAIMS.
1. Process for obtaining a vitamin preparation with high activity, in which a crystalline form of vitamin A, preferably acetate, is dispersed in an aqueous solution containing gelatin or another gelable colloid and a saccharifying material, preferably one containing glucose or invert sugar, this aqueous dispersion is suspended in an oil in the form of small beads or droplets of the desired dimensions, and the suspension is cooled in oil; , so as to gel the beads or droplets.