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PROCEDE DE PREPARATION D'HETERO-STEROIDES SUBSTITUES EN POSITION 16.
L9invention concerne la préparation de stéroides hétéro-sub- stitués en position 16 et, plus particulièrement, des stéroides substitués en position 16 par un radical organique qui est lié au carbone 16 (en po- sition 16) par un atome d'azote ou de soufre.
L'invention concerne particulièrement un procédé de prépara- tion de stéroides substitués en position 16 par l'addition de composés con- tenant de 19 azote organique et du soufre à des # 16 stéroides, dans lequel la liaison doùble 16-17 est activée par la présence d'un atome de carbone en position 20 qui est lié par une double ou triple liaison à un atome élec- tro-négatif, tel que de 1?azote, de 1?oxygène ou du soufre, les liaisons non saturées se trouvant alors en relation conjuguée l'une relativement à 19 autre.
L'invention a pour but de réaliser des procédés perfectionnés de préparation de composés de stéroïde qui sont substitués en position 16 par un radical organique qui est lié au carbone du stéroïde par l'azote ou le soufre.
L'invention a plus particulièrement pour but de réaliser des stéroïdes substitués en position 16 dans lesquels l'atome de liaison est un atome d'azote ou de soufre et qui ont eux-mêmes une activité intéressen- te ou qui peuvent être utilisés pour la préparation de stéroides de valeur.
Les composés obtenus selon l'invention peuvent être saturés ou non saturés en positions 4, 5, 7, 8, 9, 11 du carbone et comprennent, comme autres substituants, un ou plusieurs oxhydriles ou carbonyles ou leurs dérivés sur un ou plusieurs carbones en positions 2, 3 , 5, 6, 7, 11, 12 et 21.
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Beaucoup de stéroïdes naturels susceptibles de nombreuses ap- plications variées et précieuses ont des radicaux organiques articulés di- rectement par des atomes sans carbone au carbone en position 16. Il serait désirable, par conséquent, de synthétiser ces substances ou leurs analogues apparentés à partir de matières premières facilement disponibles. -
La Demanderesse a mis au point un procédé d'application géné- rale étendue pour l'introduction de groupes variés liés au carbone en posi- tion 16 par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de soufre, et par ce moyen, de réaliser des produits intermédiaires appropriés à la fabrication de stéroïdes actifs.
Selon l'invention,les stéroides # 16 ayant un carbone en position 20 lié par une chaîne non saturée à un atome électro- négatif (qui peut ou non faire partie d'un groupe d'atome multiple) sont mis en réaction avec une amine ou un thiol de divers genres en présence d'un catalyseur basique.
De cette façon, on peut obtenir des produits analogues très rapprochés des stéroïdes substitués en C, en position 16, aussi bien que des chaînes de fixation latérale à un stéroïde qui correspond à d'autres stéroïdes actifs qui cependant n'ont pas de groupes'fixés au carbone en position 16. En outre, on peut ajouter, de cette manière, des substituants qui sont bien connus dans leurs applications. Ces groupes combinés aux noyaux de stéroïde qui se développent étroitement dans la vie et le fond- tionnement des tissus animaux, produisent des composés remarquables.
A titre d'exemples de stéroïdes naturels pour lesquels les composés de l'invention peuvent servir d'intermédiaires, on peut indiquer l'aglycone et-la gitoxygénine. Ce stéroïde et d'autres analogues, ainsi que leurs glycosides, ont des applications intéressantes. Une autre pro- priété des glycosides est l'action détergente avec l'eau, laquelle ac- tion est partagée par un autre groupe de stéroïdes, les glycosides des sapogénines. Les saponines glycosidiques sont aussi des produits inté- ressants. Une autre utilisation de ces composés sert à tuer le poisson, le poisson restant comestible. On indique aussi que ces composés ser- vent à faire avorter le bétail.
Les alcaloïdes des stéroïdes, qui sont tous apparemment étroi- tement apparentés, ont de nombreux effets. Les alcaloïdes des solanums sont des glycosides ayant des toxicités comparables à celles des glycosides telles que la digitale. Les aglycones sont représentés par la solanidine.
Les alcaloïdes des veratrums leur sont étroitement apparentés et existent à la fois à l'état d'esters, particulièrement d'acide acétique, d'acide 1-méthyléthylacétique, d'acide d'méthyl-éthyleglycolique, d'acide tiglique et d'acide vératrique. Ce groupe comprend l'alkamine-rubijervine. La cévine, la germine et la protovérine sont probablement apparentées à cette dernière. D'autres alcaloïdes de la stéroide qui peuvent être synthétisés à partir des composés de la présente invention sont la vératramine et la jervine.
Un alcaloïde étroitement apparenté à la sapogénine (et peut- être à la jervine) est la tomatine, qui a des propriétés anti-fongicides et dont l'aglycone est la tomatidine. Un autre alcaloïde est la conessi- ne, stéroïde peu usuel, sans oxygène. La synthèse de ces stéroïdes peut être obtenue des composés 20-céto substitués en position 16 de la présen- te invention.
Les composés initiaux qui peuvent être substitués en position 16 par le procédé selon l'invention peuvent être des cyclopentanopolyhy- drophanthrènes de grande variété pourvu qu'ils ne soient pas saturés en position 16, 17 et qu'ils portent, en position 20, les groupes indiqués ci-après
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dans lesquels R est, par exemple,un des groupes suivants :
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dans lesquels R est H ou un hydrocarbure, tel qu'un alkyl ou un aryl; est un hydrocarbure tel qu'un alkyl ou un aryl;
Hal est un halogène, tel que le chlore ou le brome.
La chaîne latérale liée au carbone en position 17 comprend alors,entre autres, des groupes tels que des groupes ri triles, des acides carboxyliques, des esters, des amides, des aldéhydes, des carboalkyles, des oxymes d'alkyle, des hydrazones, des semi-carbazones, des thiosemicarbazo- nés, etc.
Les composés initiaux préférés pour la réalisation du procédé selon l'invention ont les formules suivantes :
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dans laquelle X' est un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle infé- rieur qui est substitué par un oxhydrile ou un groupe transformable en oxhydrile à l'aide de 'hydrolyse, tel qu'un ester ou autre groupe, tel qu'un groupe acétoxy, propionoxy, valéroxy, benzoyloxy, furoyloxy, etc, ou méthoxy, éthoxy, benzoxy, etc.; où R3 représente un oxhydrile ou un groupe transformable en oxhydrile à l'aide de l'hydrolyse, tel que les groupes qui viennent d'être mentionnés.
Les tirets indiquent la présence ou l'absence d'une double liaison fixée au carbone en position 5. Les composés initiaux peuvent aussi avoir des substituants tels que 0 et OH en d'autres points du noyau,tels que par exemple, aux positions 7, 11 et 12.
Les réactions selon l'invention sont représentées à titre
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d'exemple par les équations suivantes
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R1 = H, alkyle ou aryle R = H alkyle 2 R et R ensemble pouvant être -(CH )n -
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R1 = le même
R = alkyle ou aryle.
Dans ses aspects les plus larges, le procédé selon l'invention permet la préparation de produits compris dans la formule générale suivante s
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dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alkyle, de préférence un alkyle faible,(tel que le méthyle, l'éthyle et le propyle) un sucre ou un groupe acyle, comprenant à la fois des groupes aliphatiques et aryles- acyles, tels que l'acétyle, le propionyle, le butyrile, l'isobutyrile, le méthyléthylacétyle, l'isovaléryle, le benzoyle, le vératroyle, etc.
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dans lequel l'acyle est défini comme ci-dessus ;
Z est un alkyle, un aryle, un aralkyle, ou un radical satu- ré hétérocyclique contenant de l'azote qui est lié à la molécule de sté- roide par un atome d'azote ou de soufre, l'azote de liaison, dans le cas des radicaux hétérocycliques, se trouvant'de préférence dans l'anneau hé- térocyclique;
X, X sont concurremment H, [alpha]H; ss H,H; OH, H;OH, OH; 0 ; ou une double liaison C-C, tandis que X' représente H ou OR, R étant défini comme ci-dessus.
Un groupe de composés particulièrement utiles obtenus selon l'invention est compris dans la formule :
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dans laquelle R, Y et Z sont définis comme ci-dessus.
Dans les formules ci-dessus, les tirets indiquent la présence ou l'absence d'une double chaîne .
L'hétérocycle saturé contenant l'azote-peut comprendre un deuxième hétéro-atome, tel que N, 0 ou S. Les radicaux hétérocycliques peuvent être de genres différents et peuvent être dérivés, par exemple' de la pipéridine, de pipéridines mono- et polyalkyle substitués, telles que les ss - et [alpha] - pipécolines, les 1,3- et 1,4-oxazylidines (té- trahydroxazines), l'oxazolidine, les 1,3- et 1,4- hexahydrodiazines et leurs produits de substitution alkylés (tels que le méthyle, l'éthyle et autres alkyles inférieurs) la 1,3-triazolidine et ses produits de substi- tution alkylés inférieurs, etc.
Les produits de l'invention sont par conséquent des stérol- des saturés en C position 16 et ont, fixé au carbone en position 16, le groupe Y-Z dans lequel Y est de l'azote ou du soufre, tandis que Z repré- sente un ou deux radicaux organiques très variables '. Le radical Y-Z repré- sente le résidu du réactif d'hydrogène actif qui peut être lui-même une amine primaire ou secondaire de nature aliphatique, arylique, aralkylique ou hétérocyclique, comme la méthyl-et la diméhylamine, l'éthyl- et la diéthylamine, l'isohexyl-, la diheptyl-, l'octyl, et la pentadécylamine, la benzylamine, l'aniline, la pipéridine, la pyrollidine, et la ss -mé- thylepipéridine ou un thiol ou un mercaptan, tel que l'étbanethiol, le butanethiol, le n-hexanethiol, le benzylethiol ,le thiophénol, l'[alpha] -naph- tylthiol, etc.
Le procédé selon l'invention est réalisé en présence d'un catalyseur basique de nature organique ou Inorganique.., Ceux-ci comprennent, entre autres, NaOH, KOH, NaHS,-KHS, K 003 Na CO, KNH , NaNH , KNHR, LiNHR, et NaOR, dans lesquels R est un groupe alkyle ou alkyle sub- stitué, de préférence un groupe alkyle inférieur, tel que le méthyle, l'éthyle et le butyle et les bases quaternaires ammoniacales,telles que l'hydroxyde de benzyle-triméthylammonium, l'hydroxyde de diméthyl- et de tétraéthylammonium, la choline, etc.
Le procédé peut être réalisé de façon appropriée par exemple pour la préparation d'hétéro-stéroide substitué en position 16- dans lequel le substituant en position 16 est un radical amine cyclique, en faisant réagir le 20-céto stéroïde déshydraté en position 16 avec l'amine cyclique libre en présence d'une base inorganique telle que les hydroxydes de sodium ou de potassium ou en présence de bases organiques fortes qui ne réagis- sent pas vis-à-vis du stéroide, par exemple les hydroxydes quaternaires de l'ammonium, tels que la choline.
Le composé initial peut être, par exem- ple, un composé 20-céto-# 16 - prégnène ou un composé de la 20-céto- # 5,16-prégnadiène et, dans ce dernier cas, le composé résultant du # 5 pregnène substitué en position 16 peut être hydrogéné à la manière connue de manière à le saturer. Dans le cas des ± -prégnènes-20-ones substi- tués en position 16, le groupe 20-céto peut être réduit sélectivement, par exemple avec un borhydrure d'un métal alcalin ou bien, la double chaîne
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peut être réduite sélectivement, par exemple avec de l'hydrogène en'pré- sence de palladium à titre de catalyseur, tandis qu'on laisse le groupe 20-céto inchangé..
Comme on le voit d'après ce qui précide, le groupement essen- tiel du composé initial pour l'opération réussie du procédé selon l'inven- tion est le groupement 20-céto déshydraté en position 16 ; pourd'autres carbones du squelette de pregnane, des substituants variés ou des liaisons doubles peuvent être présents comme on l'a décrit ci-dessus, sans affec- ter la substitution désirée, ou plutôt l'addition, en position 16.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, les matières premières peuvent être des esters ou des éthers,par exemple de 20-céto-16-dehydroprégnones hydroxylés. Les esters sont hydrolysés aux alcools libres pendant l'opé- ration. Par conséquent, le produit initial doit être réestérifié, si on désire des esters. Les éthers et les glucosides, cependant, sont retenus par la réaction, puisqu'ils sont stables relativement aux bases.
Les stéroides saturés et non saturés substitués en position 16, par exemple les pregnanolones et les pregnandiols, peuvent être transformés en leurs esters par traitement dans la pyridine ou une autre base avec les agents correspondants d'alcylatio. Dans le cas des diols, comprenant un groupe oxhydrile en position 20, où le groupe oxhydrile en position 20 doit rester non substitué, l'estérification est réalisée avant la réduction de groupe 20-céto.
Quand les composés selon l'invention sont des bases tertiaires ils peuvent être transformés en sels d'acides organiques et inorganiques d'une manière quelconque appropriée. Des exemples spécifiques de ces sels sont le bitartrate, le maléate, le succinate, l'hydrochlorure, le sulfate et d'autres sels qui ne sont pas toxiques dans les doses où ces composés sont utilisés.
Les exemples suivants décrivent plusieurs modes de réalisa- tion du procédé de l'invention, choisis à titre non limitatif et ne limi- tant en aucune mesure la portée de l'invention.
EXEMPLE 1.- On dissout 1 gramme de 16-déhydroprégnénolone dans 15 cm3 de tétrahydrofurane avec 5 cm3 de benzylamine. On traite la ' solution avec 1/2 cm3 d'hydroxyde de benzyle-triméthyl-ammonium (33 % dais MeOH) et on la chauffe à ébullition. Puis on laisse reposer la solution pendant 3 jours. On verse le mélange dans l'eau et on sépare par filtra- tion la 16 benzyle-aminopregnénolone et on la sèche.
EXEMPLE 2. - On traite une solution de 16-déhydroprégnénolone dans du tétrahydrofurane avec 5 cm3 de benzylethiol et avec 1/2 cm3 d'une solution alcoolique de méthyle à 33% d'hydroxyde de benzyle-triméthyl-am- monium. On fait refluer le mélange pendant 2 heures et on le laisse re- poser pendant deux jours. Par précipitation avec de l'eau on obtient la 16-benzyle-thioprégnénolone solide.
EXEMPLE 3.- On dissout 2 grammes d'acétate de 16-hydroprégné- nolone dans 35 cm3 de dioxane et on traite la solution par 5 cm3 d'aniline distillée. On mélange le tout avec une solution de 0,5 gr. de KoH dans 15 cm3 d'eau et on agite le tout pendant 12 heures. On concentre le mé- lange de réaction jusqu'à ce qu'il occupe un petit volume. Le produit qui est la 16-anilino-prégnénolone ou la N-phényl-amino-prégnénolone cris- tallise à partir du mélange. '
EXEMPLE 4.- On traite 2 gr. de la 16-alloprégnène-3 ss-ol- 20-one comme à l'exemple 3 en utilisant 5 cm3 de benzylamine à la place d'aniline. Le produit qui cristallise à partir de ce mélange concentré est la 16-benzylamino-alloprégnanolone.
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EXEMPLE 5.- On traite une solution d'acétate de 2 gr. de 3
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5916-prégnadiéne 3 -ol-20-one dans 30 cm de tétrahydrofurane avec 4 cm d'une solution alcoolique de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle-trimé- thylammonium. On introduit un courant de méthylamine dans la solution jusqu'à ce qu'elle soit saturée et on laisse reposer le mélange pendant 24 heures. L'addition d'eau donne un précipité de 16-méthylamino-prégnénolone qui peut être cristallisé à partir de 1'acétone-chloroforme. On traite
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une solution d'un échantillon dans l'alcool avec du HOI cçmcentré de ma- nière à produire un précipité cristallin de l'hydrochlorure correspondant.
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EXEMPLE 60- On traite une solution de 2 gro de 4,16-préña- diène-3,20-dione dans 40 cm3 de dioxane avec 0,1 gro de KOH dans 5 cm d9eau et avec 5 cm3 de pentadécylamineo. On agite le mélange pendant 12 heures tout en refluant puis on le distille à la vapeur pour enlever tou- te matière organique volatile. On filtre le précipité brut et on le cristallise à partir du chlorure d9acétone-éthylène afin d'obtenir de la
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16-pentad'écylamino-progestérone.
EXEMPLE 7.- On traite la solution comme à l'exemple 5 avec 4 cm3 d'une solution alcoolique de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle-
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triméthyl-ammonium et 5 cm3 dj éthanethio1.
Après avoir laissé reposer pendant la nuit à la température'ambiante, on dilue le mélange avec de l'eau et on le concentre pour obtenir des cristaux de 16-éthyle-thio-
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prëgnénolone.
EXEMPLE 8.- On traite la solution comme à l'exemple 1 avec 4 cm3 d'une solution alcoolique, de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle- triméthyl-ammonium et on ajoute 5 cm3 de thiophénol. Après 18 heures, on concentre le mélange et la 16-phénylethioprégnénolone se cristallise par séparation.
EXEMPLE 9.- On traite la-solution comme à l'exemple 3 avec 0,5 gr. de KOH dans 15 cm3 'd'eau et on ajoute 5 cm 3 de butyle-mercaptan.
Après reflux pendant 2 heures tout en agitant, on concentre le mélange et des cristaux de 16-butyle-thioprégnénolone se précipitent.
EXEMPLE 10.- On traite la solution comme à l'exemple 3 avec
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095 g. de KOH dans 15 cm3 d'eau et on ajoute 5 cm3 de 0. -méthyle-pipé- ridine. On agite le mélange pendant 6 heures et on le laisse reposer pen- dant la nuit. En se concentrant, la solution précipite de la 16-( [alpha] -mé- thyle-pipéridine)-prégnénolonea
EXEMPLE 11.- On traite une solution comme à l'exemple 3 avec
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095 go de KOH dans 15 cm3 *9 d'eau et on ajoute 5 cm3 dDoctylamineo Après avoir agité pendant 12 heures, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'acidifie avec du HOI dilué. Le précipité est de l9hydrochlorure de 16- octylamine-prëgnénolone.
On suspend la matière filtrée et séchée dans l'eau et on la traite avec un équivalent de NaHOci3 Après avoir chauffé pendant une heure, on filtre la 16-ootylamino-prégnénolone précipitée et on la sèche. On peut la cristalliser à partir de 1-acétone-chloroforme.
EXEMPLE 12.- On traite une solution comme à.1-lexemple 3 avec 0,5 g. de KOH dans l'eau et on ajoute 5 car de pyrollidine. On agite le mélange pendant 12 heures et on le concentre. En refroidissant, on obtient des cristaux de 16-pyrollidino-prégnénoloneo
EXEMPLE 13.- On traite la solution comme à l'exemple 3 avec
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10 cm3 de diéthylamine et 0,5 g. de KOH dans 15 cm3 *! d'eau.
Après avoir laissé reposer pendant 24 heures,on concentre le mélange et-on le refroi- dit pour obtenir des cristaux de 16-diéthylamino-prégnénolonea
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EXEMPLE 14.- On traite la solution,comme à l'exemple 3 -avec 10 cm3 de di-n-heptylamine et 4 cm3 d'une solution alcoolique de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle-triméthyl-ammonium. Après avoir laissé re- poser pendant 24 heures, on concentre le mélange sous vide et on le re- froidit pour obtenir des cristaux de 16-di-n-heptylamino-prégnénolone que l'on sépare par filtration et que 1-'on sèche sous vide.
EXEMPLE 15.- On traite la solution comme à 1-'exemple 3 avec 0,5 g. de KOH dans 1-'eau et 5 cm3 d9isohexylamine (4-méthylamylamine).
Après 18 heures, on-verse le mélange de réaction dans l'eau et on sépare le produit brut par filtration. Après qu'on l'a sécher on le cristallise hors de l'acétone-tétrahydrofurant pour obtenir de la 16-isohexylamino- prégnénoloneo
EXEMPLE 16.- On dissout 1 g. d'acétate de 5,16-prégradiène- 3 ss -ol-20-one dans 4 cm3 de pipéridine et on le traite avec 0,25 g. de KOH dans 0,3 cm3 d'eau distillée On chauffe le mélange en agitant pen- dant 1 heurepuis on l'agité pendant.la nuit à la température ambiante.
On verse la solution dans 100 cm3 d'eau et on sépare le pré- cipité par filtration et on le sèche. Le produit est de la 16-(N-pipéri- dino)-prégnénoloneo
EXEMPLE 17.- On dissout 10 grs. de'16-déhydro-prégnénolone dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 50 cm3 de ss-pipécoline, A ce mé- lange, on ajoute 5 car de choline à 50 % dans du méthanol. On laisse re- poser le mélange pendant 12 heures puis on le filtre en l'introduisant dans l'eau. On sépare le produit par filtration et on le sèche. Le pro- duit brut est un mélange d'isomères de la 16-(N- -pipécoline)-prégné- nolone qui peut être séparée par cristallisation à partir de l'hexane.
On peut aussi le séparer par cristallisation à partir de la solution d'a- cétone méthanolique des hydrochlorures, obtenus par traitement de la solu- tion de méthanol-acétone du mélange par l'acide chlorhydrique (aqueux ou gazeux). On régénère les bases libres par traitement avec un équivalent de carbonate ou d9hydroxyde de sodium.
EXEMPLE 18.- On traite 1 gro d'acétate de 16-déhydroprégné- nolone avec 5 cm3 de morpholine dans 10 cm3 de dioxane et 0,25 gro de KOH dans 0,3 cm3 d'eau distillée. On chauffe le mélange en l'agitant pendant 1 heure et on continue à agiter pendant toute la nuit. On concentre le mélange sous vide à une température qui n'est pas supérieure à 40 et on le verse dans Peau. On sépare par filtration la 16-(N-morpholino)-pré- gnénolone précipitée et on la sèche sous vide. On peut la recristalliser à partir de l'hexane-benzène.
EXEMPLE 19.- On dissout 1 gr. du produit de l'exemple 16 dans 15 cm3 d'acétone et on clarifie la solution par filtration. On y ajou- te 0,393 gr. diacide d-tartrique dans 0,4 cm3 de H2O et on refroidit le mé- lange pendant la nuit. On sépare par filtration le bitartrate cristallin et on le sèche sous vide. On peut le recristalliser à partir de l'étha- nol.
EXEMPLE 20.- On dissout 1 gr. de chlorure de vératroyle et 1 gro de 16-pipéridine-prégnénole dans 8 cm3 de pyridine sèche et on l'agi- te à 50-60 pendant 2 heures, puis on le laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. On verse la solution dans 1-'eau (pas de précipité) et on laisse reposer pendant 2 heures. On ajoute ensuite du Na CO à 10 % afin de rendre le pH égal à 8-9. On sépare par filtration le 3-véra- trate de 16-pipéridine-prégnénolone précipité et on le lave à l'eau. On peut cristalliser le produit brut à partir de l'éthanol. De la même ma-
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mère on peut préparer d'autres esters tels que : l'acétate, le propiona- te, le benzoate, l'isobutyrate, le méthyléthylacétate, etc.
EXEMPLE 21,- On dissout un échantillon de l'exemple 20 dans le benzène et on le traite avec une solution d'éther absolu contenant un excédent de 10 % de chlorure d'hydrogène. On concentre la solution en y faisant passer du ET en bulles. On sépare par filtration l'hydrochlorure de 3-vératrate de 16-pipéridino-prégnénolone précipité et on peut le cris- talliser à partir de l'éthanol.
EXEMPLE 22.- On dissout un échantillon de l'exemple 20 dans de l'acétone chaude et on le traite par une solution aqueuse à 50 % d'aci- de d-tartrique (1,05 équivalent). On refroidit le mélange pendant la nuit et on le sépare par filtration. On peut recristalliser le produit, qui est le 3-veratrate-bitartrate de 16-piperidine prégnénolone, à partir de l'éthanol.
EXEMPLE 23.- On dissout 4 gr. de 16-pipéridinoprégnénolone dans 40 cm3 de méthanol et on le traite avec 4 gr. de borohydrure de sodium.
On laisse reposer le mélange pendant 4 heures jusqu'à ce qu'il ne se pro- duise plus de bulles, puis on le décompose par l'acétone. On verse le mé- lange dans l'eau et on sépare par filtration de 16-(N-pipéridino)-5-prégnè- ne 3 20-diol précipité. On peut le recristalliser à partir de l'iso- propanol.
EXEMPLE 24.- On dissout de la 16-pipéridinoprégnénolone dans 20 volumes diacide acétique et on la réduit en agitant dans une atmosphè- re d'hydrogène avec 0,25 partie de palladium à 10 % sur du charbon de bois. L'équivalent de l'hydrogène d'une chaîne double est absorbé, on ar- rête la réduction, on filtre le mélange et on le neutralise avec du Na2C03 à 10 %. On filtre le précipité., on le.sèche et on le cristallise à partir de l'alcool dilué. Le produit est la 16-(N-pipéridino)-allo- prégnane-3 ss -01-20-one.
EXEMPLE 25.- On chauffe 5 gr. de 16-déhydroprégnénolone dans 200 cm3 de benzène en agitant avec 8 gr. de carbonate d'argent frais sec.
A ce mélange on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 10 gr. de glucose tétra-acétobromé dans 200 cm3 de benzène et on sépare par distillation une quantité de benzène équivalente à la solution ajoutée.
On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure encore et on le fil- tre au travers d'un paillasson de clarification. On concentre la li- queur-mère jusqu'à siccité et on cristallise le résidu sirupeux à partir de l'éther. Le produit est le 3-glucoside-tétra-acétate de 16-dehydro- prégnénolonea
On traite un échantillon de ce produit avec de la morpholine de la même manière qu'à l'exemple 19, en utilisant une partie de KOH dans un volume d9eau afin d'hydrolyser les groupes d'acétate et d'agir comme un catalyseur. On concentre le mélange à un petit volume sous vide, à une température inférieure à 40 . Puis on traite avec un équivalent d'acide maléique dans 2 volumes de méthanol.
On refroidit le mélange et on sépare par filtration le produit qui est du maléate du 3-glucoside- acide de la 16-morpholino-prégnénolone. On régénère la base libre en la dissolvant dans le méthanol en la traitant avec un équivalent de K2C03 dans l'eau et de méthyle-éthyle-cétone tout en séparant le méthanol par distillation. On sépare le précipité obtenu par filtration en refroidis- sant, et on le recristallise à partir de l'acétone-méthanol.
EXEMPLE 26.- On traite 2 gr. de l'acétate du 16-dehydro-al- loprégnane 3 -ol-20-one- comme dans l'exemple 16. Le précipité obtenu en versant dans l'eau est la 16-pipéridino-alloprégnanolone qui est le même produit que celui obtenu dans l'exemple 24.
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EXEMPLE 27.- On répète l'exemple 17 en utilisant la 1 -pi- pécoline à la place de la ss -pipécolineo Le produit obtenu par.précipi- tation dans Peau est la 16- Y' -pipécolino-prégnénolone qui n'est pas un mélange d'isomères. On peut purifier le produit brut par une cristallisa- tion à partir du benzène.
EXEMPLE 28.- On traite le produit de l'exemple 27 avec une partie d'anhydride acétique dans la pyridine sèche et on agite à 50-60 pendant 2 heures. On verse le mélange dans l'eau et on ajuste le pH à 8-9 avec du carbonate de sodium à 10 %. Le précipité est du 3-acétate. de 16 - -pipécoline-prégnénolone brut, que l'on peut recristalliser à partir du méthanolo
Les composés de 1-'invention comprennent aussi des composés du prégnane ayant aussi,en plus du groupe oxhydrile dans la position 3 et d'un groupe céto ou oxhydrile en position 20., un ou plusieurs groupes ox- hydriles dans les positions 5, 6,7, 11 et 12.
Les procédés d'introduc- tion de ces groupes oxhydriles sont connustandis que les composés ayant des groupes oxhydriles dans les positions 7 et 12 peuvent être obtenus aussi par la dégradation de la chaîne latérale des acides de la bile.
Des composés typiques de ce genre sont la 6-hydroxy-16-(N-pipéridine) prégnénolone; la 7,12-dihydroxy-16-(N-ss -pipécolino)-prégnénolone; la 16-N-morpholino)-prégnénetrio-3,12,20; la l6-(N-pipéridino)-5-prégnéne- 3,5,6,20-tétrol; et la 16-(N- -pipécolino)-3,11,20-rricéto-prégnénol- 21.
Comme on la déjà indiqué ci-dessus, les radicaux hétérocy- cliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle. Des exemples de produits obtenus avec des amines cycliques substituées de ce genre sont la 16-(N-ss-ss -diméthylepipéridino)-prégnénolone; le 16-(N-3-éthyle-métathiazolidino)-prégnènediol; la l6-(N-5-méthyle-hexahy- dropyrimidine)-prégnénediol et le 3-acétate-bitartrate de la 16-(N,3,5- diéthyle-pipéridine)-prégnénoloneo
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de stérodes hétéro-substitués en position 16, consistapt à faire réagir un -16-stéroide ayant en position 20 un atome de carbone qui est lié à un atome électro-négatif par une chaî- ne non saturée,avec une amine organique ou un thiol ayant un atome d'hydrogène actif, en présence d'un catalyseur basique.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED HETERO-STEROIDS IN POSITION 16.
The invention relates to the preparation of hetero-substituted steroids in position 16 and, more particularly, steroids substituted in position 16 by an organic radical which is bonded to carbon 16 (in position 16) through a nitrogen or carbon atom. sulfur.
The invention particularly relates to a process for the preparation of steroids substituted in position 16 by the addition of compounds containing organic nitrogen and sulfur to steroids, in which the 16-17 double bond is activated by. the presence of a carbon atom in position 20 which is linked by a double or triple bond to an electro-negative atom, such as nitrogen, oxygen or sulfur, the unsaturated bonds being found then in a conjugate relation one relatively to the other.
The object of the invention is to provide improved processes for the preparation of steroid compounds which are substituted at the 16-position by an organic radical which is linked to the carbon of the steroid by nitrogen or sulfur.
The object of the invention is more particularly to produce steroids substituted in position 16 in which the linking atom is a nitrogen or sulfur atom and which themselves have an activity of interest or which can be used for the preparation. preparation of valuable steroids.
The compounds obtained according to the invention can be saturated or unsaturated in positions 4, 5, 7, 8, 9, 11 of the carbon and comprise, as other substituents, one or more oxhydrils or carbonyls or their derivatives on one or more carbons in positions 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12 and 21.
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Many natural steroids capable of many varied and valuable applications have organic radicals articulated directly through carbonless atoms at the 16 carbon position. It would be desirable, therefore, to synthesize these substances or their related analogues from readily available raw materials. -
We have developed a method of broad general application for the introduction of various groups bonded to carbon in position 16 through a nitrogen or sulfur atom, and by this means, to produce intermediate products suitable for the manufacture of active steroids.
According to the invention, steroids # 16 having a carbon in position 20 linked by an unsaturated chain to an electro-negative atom (which may or may not be part of a multiple atom group) are reacted with an amine or a thiol of various kinds in the presence of a basic catalyst.
In this way, one can obtain very closely analogous products of the C-substituted steroids at the 16-position, as well as side-binding chains to a steroid which corresponds to other active steroids which, however, have no groups. attached to the carbon at position 16. In addition, substituents which are well known in their applications can be added in this way. These groups, combined with the steroid nuclei that grow closely in the life and foundation of animal tissues, produce remarkable compounds.
As examples of natural steroids for which the compounds of the invention can serve as intermediates, one can indicate aglycone and gitoxygenin. This steroid and other analogues, as well as their glycosides, have interesting applications. Another property of glycosides is the detergent action with water, which action is shared by another group of steroids, the sapogenin glycosides. Glycosidic saponins are also of interest. Another use of these compounds is to kill fish, with the fish remaining edible. These compounds are also reported to be used to abort cattle.
The alkaloids in steroids, all of which are apparently closely related, have many effects. Solana alkaloids are glycosides with toxicities comparable to those of glycosides such as digitalis. Aglycones are represented by solanidine.
The alkaloids of veratrums are closely related to them and exist both as esters, particularly acetic acid, 1-methylethylacetic acid, methyl-ethyl glycolic acid, tiglic acid and veratric acid. This group includes alkamine-rubijervin. Cevin, germin and protoverin are probably related to the latter. Other steroid alkaloids which can be synthesized from the compounds of the present invention are veratramine and jervine.
An alkaloid closely related to sapogenin (and possibly jervin) is tomatine, which has anti-fungicidal properties and the aglycon of which is tomatidine. Another alkaloid is conessine, an unusual steroid without oxygen. Synthesis of these steroids can be obtained from the 16-substituted 20-keto compounds of the present invention.
The initial compounds which can be substituted in position 16 by the process according to the invention can be cyclopentanopolyhy-drophanthrènes of great variety provided that they are not saturated in position 16, 17 and that they carry, in position 20, the groups listed below
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in which R is, for example, one of the following groups:
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where R is H or a hydrocarbon, such as alkyl or aryl; is a hydrocarbon such as an alkyl or an aryl;
Hal is a halogen, such as chlorine or bromine.
The side chain linked to the carbon at position 17 then comprises, among others, groups such as trile groups, carboxylic acids, esters, amides, aldehydes, carboalkyls, alkyl oxymas, hydrazones, semi-carbazones, thiosemicarbazons, etc.
The initial compounds preferred for carrying out the process according to the invention have the following formulas:
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wherein X 'is a lower alkyl group or a lower alkyl group which is substituted by an oxhydril or a group convertible to the oxhydril by means of hydrolysis, such as an ester or other group, such as a group acetoxy, propionoxy, valeroxy, benzoyloxy, furoyloxy, etc, or methoxy, ethoxy, benzoxy, etc .; where R3 represents an oxhydril or a group which can be converted into an oxhydril by means of hydrolysis, such as the groups which have just been mentioned.
The dashes indicate the presence or absence of a double bond attached to the carbon in position 5. The initial compounds can also have substituents such as 0 and OH at other points of the ring, such as for example, at positions 7 , 11 and 12.
The reactions according to the invention are shown as
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example by the following equations
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R1 = H, alkyl or aryl R = H alkyl 2 R and R together can be - (CH) n -
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R1 = the same
R = alkyl or aryl.
In its broadest aspects, the process according to the invention allows the preparation of products included in the following general formula:
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in which R is hydrogen, an alkyl radical, preferably a weak alkyl, (such as methyl, ethyl and propyl) a sugar or an acyl group, comprising both aliphatic and aryl-acyl groups , such as acetyl, propionyl, butyril, isobutyril, methyl ethyl acetyl, isovaleryl, benzoyl, veratroyl, etc.
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wherein acyl is defined as above;
Z is an alkyl, aryl, aralkyl, or saturated nitrogen-containing heterocyclic radical which is bonded to the steroid molecule through a nitrogen or sulfur atom, the bonding nitrogen, in the case of heterocyclic radicals, preferably found in the heterocyclic ring;
X, X are concurrently H, [alpha] H; ss H, H; OH, H; OH, OH; 0; or a C-C double bond, while X 'represents H or OR, R being defined as above.
A group of particularly useful compounds obtained according to the invention is included in the formula:
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where R, Y and Z are defined as above.
In the above formulas, dashes indicate the presence or absence of a double chain.
The saturated nitrogen-containing heterocycle may include a second hetero atom, such as N, O or S. Heterocyclic radicals may be of different genera and may be derived, for example, from piperidine, from mono- and piperidines. substituted polyalkyls, such as ss - and [alpha] - pipecolines, 1,3- and 1,4-oxazylidines (tetrahydroxazines), oxazolidine, 1,3- and 1,4-hexahydrodiazines and their products substituted alkyls (such as methyl, ethyl and other lower alkyls) 1,3-triazolidine and its lower alkyl substituted products, and so on.
The products of the invention are therefore saturated sterols at the 16-position C and have attached to the carbon at the 16-position the group YZ in which Y is nitrogen or sulfur, while Z represents a or two very variable organic radicals'. The YZ radical represents the residue of the active hydrogen reagent which may itself be a primary or secondary amine of aliphatic, aryl, aralkyl or heterocyclic nature, such as methyl- and dimethylamine, ethyl- and diethylamine. , isohexyl-, diheptyl-, octyl, and pentadecylamine, benzylamine, aniline, piperidine, pyrollidine, and ss -metylepiperidine or a thiol or mercaptan, such as etbanethiol , butanethiol, n-hexanethiol, benzylethiol, thiophenol, [alpha] -naphthylthiol, etc.
The process according to the invention is carried out in the presence of a basic catalyst of organic or inorganic nature. These include, among others, NaOH, KOH, NaHS, -KHS, K 003 Na CO, KNH, NaNH, KNHR , LiNHR, and NaOR, in which R is an alkyl or substituted alkyl group, preferably a lower alkyl group, such as methyl, ethyl and butyl and ammoniacal quaternary bases, such as benzyl hydroxide -trimethylammonium, dimethyl- and tetraethylammonium hydroxide, choline, etc.
The process can be suitably carried out, for example, for the preparation of a hetero-steroid substituted at position 16- in which the substituent at position 16 is a cyclic amine radical, by reacting the dehydrated 20-keto steroid at position 16 with 1 free cyclic amine in the presence of an inorganic base such as sodium or potassium hydroxides or in the presence of strong organic bases which do not react with the steroid, for example quaternary hydroxides of ammonium , such as choline.
The initial compound can be, for example, a 20-keto-# 16 - pregnene compound or a 20-keto-# 5,16-pregnadiene compound and, in the latter case, the resulting compound of # 5 pregnene. substituted in position 16 can be hydrogenated in the known manner so as to saturate it. In the case of ± -pregnenes-20-ones substituted in the 16-position, the 20-keto group can be selectively reduced, for example with an alkali metal borohydride or the double chain
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can be selectively reduced, for example with hydrogen in the presence of palladium as a catalyst, while leaving the 20-keto group unchanged.
As can be seen from the foregoing, the essential group of the initial compound for the successful operation of the process according to the invention is the 20-keto group dehydrated at position 16; for other carbons of the pregnane backbone, various substituents or double bonds may be present as described above, without affecting the desired substitution, or rather the addition, at position 16.
As indicated above, the starting materials can be esters or ethers, for example of hydroxylated 20-keto-16-dehydropregnones. The esters are hydrolyzed to free alcohols during the process. Therefore, the initial product must be re-esterified, if esters are desired. Ethers and glucosides, however, are retained by the reaction, since they are stable relative to the bases.
Saturated and unsaturated steroids substituted at the 16 position, for example pregnanolones and pregnandiols, can be converted into their esters by treatment in pyridine or other base with the corresponding alkylating agents. In the case of diols, comprising an oxhydril group at position 20, where the oxhydril group at position 20 must remain unsubstituted, esterification is carried out before reduction of 20-keto group.
When the compounds according to the invention are tertiary bases they can be converted into salts of organic and inorganic acids in any suitable manner. Specific examples of these salts are bitartrate, maleate, succinate, hydrochloride, sulfate, and other salts which are not toxic in the doses where these compounds are used.
The following examples describe several embodiments of the process of the invention, chosen without limitation and in no way limiting the scope of the invention.
EXAMPLE 1. 1 gram of 16-dehydropregnenolone is dissolved in 15 cm3 of tetrahydrofuran with 5 cm3 of benzylamine. The solution is treated with 1/2 cc of benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide (33% dais MeOH) and heated to boiling. Then the solution is left to stand for 3 days. The mixture is poured into water and the benzyl-aminopregnenolone is filtered off and dried.
EXAMPLE 2. A solution of 16-dehydropregnenolone in tetrahydrofuran is treated with 5 cm3 of benzylethiol and with 1/2 cm3 of a methyl alcoholic solution containing 33% of benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide. The mixture is refluxed for 2 hours and allowed to stand for two days. By precipitation with water, solid 16-benzyl-thiopregnenolone is obtained.
EXAMPLE 3 2 grams of 16-hydropregne-nolone acetate are dissolved in 35 cm3 of dioxane and the solution is treated with 5 cm3 of distilled aniline. The whole is mixed with a solution of 0.5 g. of KoH in 15 cm3 of water and the whole is stirred for 12 hours. The reaction mixture is concentrated until it occupies a small volume. The product which is 16-anilino-pregnenolone or N-phenyl-amino-pregnenolone crystallizes from the mixture. '
EXAMPLE 4. 2 g are treated. 16-allopregnene-3 ss-ol-20-one as in Example 3 using 5 cm3 of benzylamine in place of aniline. The product which crystallizes from this concentrated mixture is 16-benzylamino-allopregnanolone.
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EXAMPLE 5 An acetate solution of 2 g is treated. of 3
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5916-Pregnadiene 3 -ol-20-one in 30 cm of tetrahydrofuran with 4 cm of a 33% methyl alcohol solution of benzyl-trimethylammonium hydroxide. A stream of methylamine is introduced into the solution until it is saturated and the mixture is allowed to stand for 24 hours. Addition of water gives a precipitate of 16-methylamino-pregnenolone which can be crystallized from acetone-chloroform. We treat
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a solution of a sample in alcohol with concentrated HOI to produce a crystalline precipitate of the corresponding hydrochloride.
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EXAMPLE 60 A solution of 2 gro of 4,16-preanadiene-3,20-dione in 40 cm3 of dioxane is treated with 0.1 gro of KOH in 5 cm of water and with 5 cm3 of pentadecylamineo. The mixture is stirred for 12 hours while refluxing and then steam distilled to remove any volatile organic material. The crude precipitate is filtered off and crystallized from acetone-ethylene chloride to obtain
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16-pentadecylamino-progesterone.
EXAMPLE 7 The solution is treated as in Example 5 with 4 cm3 of a 33% methyl alcoholic solution of benzyl hydroxide
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trimethyl-ammonium and 5 cm3 dj ethanethio1.
After allowing to stand overnight at room temperature, the mixture is diluted with water and concentrated to obtain crystals of 16-ethyl-thio-.
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prëgnenolone.
EXAMPLE 8 The solution is treated as in Example 1 with 4 cm3 of an alcoholic solution of methyl 33% of benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide and 5 cm3 of thiophenol are added. After 18 hours, the mixture is concentrated and the 16-phenylethiopregnenolone crystallizes on separation.
EXAMPLE 9. The solution is treated as in Example 3 with 0.5 g. of KOH in 15 cm3 of water and 5 cm 3 of butyl-mercaptan are added.
After refluxing for 2 hours with stirring, the mixture is concentrated and crystals of 16-butyl-thiopregnenolone precipitate.
EXAMPLE 10. The solution is treated as in Example 3 with
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095 g. of KOH in 15 cm3 of water and 5 cm3 of O. -methyl-piperidine is added. The mixture is stirred for 6 hours and allowed to stand overnight. On concentrating, the solution precipitates 16- ([alpha] -methyl-piperidine) -pregnenolonea
EXAMPLE 11 A solution is treated as in Example 3 with
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095 g of KOH in 15 cm3 * 9 of water and 5 cm3 of Doctylamineo are added. After stirring for 12 hours, the mixture is diluted with water and acidified with dilute HOI. The precipitate is 16-octylamine-prenenolone hydrochloride.
The filtered and dried material was suspended in water and treated with one equivalent of NaHOc13 After heating for one hour, the precipitated 16-ootylamino-pregnenolone was filtered and dried. It can be crystallized from 1-acetone-chloroform.
EXAMPLE 12 A solution as in Example 3 is treated with 0.5 g. of KOH in water and 5 carbs of pyrollidine are added. The mixture is stirred for 12 hours and concentrated. On cooling, crystals of 16-pyrollidino-pregnenoloneo are obtained
EXAMPLE 13 The solution is treated as in Example 3 with
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10 cm3 of diethylamine and 0.5 g. of KOH in 15 cm3 *! of water.
After allowing to stand for 24 hours, the mixture is concentrated and cooled to obtain crystals of 16-diethylamino-pregnenolone.
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EXAMPLE 14. The solution is treated, as in Example 3, with 10 cm3 of di-n-heptylamine and 4 cm3 of a methyl alcoholic solution containing 33% of benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide. After standing for 24 hours, the mixture is concentrated in vacuo and cooled to obtain crystals of 16-di-n-heptylamino-pregnenolone which are separated by filtration and dried. under vacuum.
EXAMPLE 15. The solution is treated as in Example 3 with 0.5 g. of KOH in 1-water and 5 cm3 of isohexylamine (4-methylamylamine).
After 18 hours, the reaction mixture is poured into water and the crude product is filtered off. After it has been dried it is crystallized out of acetone-tetrahydrofurant to obtain 16-isohexylamino-pregnenoloneo
EXAMPLE 16. 1 g is dissolved. of 5,16-pregradiene-3 ss -ol-20-one acetate in 4 cm3 of piperidine and treated with 0.25 g. of KOH in 0.3 cc of distilled water. The mixture is heated with stirring for 1 hour and then stirred overnight at room temperature.
The solution is poured into 100 cm3 of water and the precipitate is filtered off and dried. The product is 16- (N-piperidino) -pregnenoloneo
EXAMPLE 17. 10 grams are dissolved. of 16-dehydro-pregnenolone in 100 cm3 of tetrahydrofuran and 50 cm3 of ss-pipecoline. To this mixture is added 5 µm of 50% choline in methanol. The mixture is left to stand for 12 hours then it is filtered by introducing it into water. The product is filtered off and dried. The crude product is a mixture of isomers of 16- (N- -pipecoline) -pregnolone which can be separated by crystallization from hexane.
It can also be separated by crystallization from the methanolic acetone solution of the hydrochlorides obtained by treating the methanol-acetone solution of the mixture with hydrochloric acid (aqueous or gaseous). The free bases are regenerated by treatment with one equivalent of sodium carbonate or hydroxide.
EXAMPLE 18. 1 gram of 16-dehydropregne nolone acetate is treated with 5 cm3 of morpholine in 10 cm3 of dioxane and 0.25 gro of KOH in 0.3 cm3 of distilled water. The mixture is heated with stirring for 1 hour and stirring is continued overnight. The mixture is concentrated in vacuo at a temperature not higher than 40 and poured into water. The precipitated 16- (N-morpholino) -prenolone is filtered off and dried in vacuo. It can be recrystallized from hexane-benzene.
EXAMPLE 19. 1 g is dissolved. of the product of Example 16 in 15 cm3 of acetone and the solution is clarified by filtration. 0.393 gr is added. d-tartaric acid in 0.4 cc of H2O and the mixture is cooled overnight. The crystalline bitartrate is filtered off and dried in vacuo. It can be recrystallized from ethanol.
EXAMPLE 20. 1 g is dissolved. of veratroyl chloride and 1 gro of 16-piperidine-pregnenol in 8 cc of dry pyridine and stirred at 50-60 for 2 hours, then allowed to stand overnight at room temperature. The solution is poured into 1-water (no precipitate) and left to stand for 2 hours. Then 10% Na CO is added in order to make the pH equal to 8-9. The precipitated 16-piperidine-pregnenolone 3-veratrate is filtered off and washed with water. The crude product can be crystallized from ethanol. Likewise my-
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mother, other esters can be prepared such as: acetate, propionate, benzoate, isobutyrate, methyl ethyl acetate, etc.
EXAMPLE 21 A sample of Example 20 is dissolved in benzene and treated with an absolute ether solution containing a 10% excess of hydrogen chloride. The solution is concentrated by passing bubble ET through it. The precipitated 16-piperidino-pregnenolone 3-veratrate hydrochloride is filtered off and can be crystallized from ethanol.
EXAMPLE 22 A sample of Example 20 is dissolved in hot acetone and treated with a 50% aqueous solution of d-tartaric acid (1.05 equivalent). The mixture is cooled overnight and separated by filtration. The product, which is pregnenolone 16-piperidine 3-veratrate-bitartrate, can be recrystallized from ethanol.
EXAMPLE 23 - 4 gr. of 16-piperidinopregnenolone in 40 cm3 of methanol and treated with 4 gr. of sodium borohydride.
The mixture is left to stand for 4 hours until no more bubbles are produced, then it is decomposed with acetone. The mixture is poured into water and the precipitated 16- (N-piperidino) -5-pregnene 3 20-diol is filtered off. It can be recrystallized from isopropanol.
EXAMPLE 24 16-piperidinopregnenolone is dissolved in 20 volumes of diacetic acid and reduced by stirring in a hydrogen atmosphere with 0.25 part of 10% palladium on charcoal. The double chain hydrogen equivalent is taken up, the reduction is stopped, the mixture is filtered and neutralized with 10% Na2CO3. The precipitate is filtered off, dried and crystallized from dilute alcohol. The product is 16- (N-piperidino) -allopregnan-3 ss -01-20-one.
EXAMPLE 25 5 g are heated. of 16-dehydropregnenolone in 200 cm3 of benzene, stirring with 8 gr. of dry fresh silver carbonate.
To this mixture is added dropwise while stirring a solution of 10 g. of tetraacetobrominated glucose in 200 cm3 of benzene and a quantity of benzene equivalent to the added solution is separated by distillation.
The mixture is boiled for another half an hour and filtered through a clarifying mat. The mother liquor is concentrated to dryness and the syrupy residue is crystallized from ether. The product is 16-dehydro-pregnenolonea 3-glucoside-tetra-acetate
A sample of this product was treated with morpholine in the same manner as in Example 19, using one part of KOH in one volume of water to hydrolyze the acetate groups and act as a catalyst. The mixture is concentrated to a small volume under vacuum at a temperature below 40. Then treated with one equivalent of maleic acid in 2 volumes of methanol.
The mixture is cooled and the product which is 3-glucoside-acid maleate of 16-morpholino-pregnenolone is filtered off. The free base is regenerated by dissolving it in methanol, treating it with one equivalent of K2CO3 in water and methyl-ethyl-ketone while separating the methanol by distillation. The resulting precipitate is filtered off with cooling, and recrystallized from acetone-methanol.
EXAMPLE 26. 2 g are treated. acetate of 16-dehydro-al-lopregnane 3 -ol-20-one- as in Example 16. The precipitate obtained by pouring into water is 16-piperidino-allopregnanolone which is the same product as that obtained in Example 24.
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EXAMPLE 27 Example 17 is repeated using 1 -pipecoline instead of ss -pipecolineo The product obtained by precipitation in water is 16-Y '-pipecolino-pregnenolone which is not not a mixture of isomers. The crude product can be purified by crystallization from benzene.
EXAMPLE 28 The product of Example 27 is treated with one part of acetic anhydride in dry pyridine and stirred at 50-60 for 2 hours. The mixture is poured into water and the pH is adjusted to 8-9 with 10% sodium carbonate. The precipitate is 3-acetate. of crude 16 - -pipecoline-pregnenolone, which can be recrystallized from methanolo
The compounds of the invention also include pregnane compounds also having, in addition to the oxhydril group in the 3-position and a keto or oxhydril group in the 20-position, one or more oxhydril groups in the 5-positions, 6,7, 11 and 12.
The methods of introducing these oxhydril groups are known, while compounds having oxhydril groups in the 7 and 12 positions can also be obtained by the degradation of the bile acid side chain.
Typical compounds of this kind are 6-hydroxy-16- (N-piperidine) pregnenolone; 7,12-dihydroxy-16- (N-ss -pipecolino) -pregnenolone; 16-N-morpholino) -pregnenetrio-3,12,20; 16- (N-piperidino) -5-pregnne-3,5,6,20-tetrol; and 16- (N- -pipecolino) -3,11,20-rriceto-pregnenol-21.
As already indicated above, the heterocyclic radicals can be substituted by one or more alkyl radicals. Examples of products obtained with such substituted cyclic amines are 16- (N-ss-ss -dimethylpiperidino) -pregnenolone; 16- (N-3-ethyl-metathiazolidino) -pregnenediol; 16- (N-5-methyl-hexahy-dropyrimidine) -pregnenediol and 16- (N, 3,5-diethyl-piperidine) -pregnenoloneo 3-acetate-bitartrate
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of hetero-substituted sterodes in position 16, consists of reacting a -16-steroid having in position 20 a carbon atom which is bonded to an electro-negative atom by an unsaturated chain, with an organic amine or a thiol having an active hydrogen atom, in the presence of a basic catalyst.