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PERFECTIONNEMENTS A UNE PREPARATION THERAPEUTIQUE A ADMINISTRER PAR
VOIE BUCCALE.
La présente invention est relative à une préparation de choline contenant un suractivant et,de préférence, aussi de l'inositol.
Une des plus sérieuses maladies dégénérescentes des temps moder- nes est le durcissement des artères ou artériosclérose. De nombreuses re- cherches ont été et sont encore entreprises pour connaître les causes de cette maladie et trouver des moyens et modes de traitement satisfaisants.
Malgré le progrès considérable accompli., l'étiologie de cette maladie n'est pas encore complètement élucidée. Il semble, toutefois, que le durcissement des parois artérielles soit précédé par une artérosolérose ou par un dépôt de plaques de cholestérol sur les surfaces intérieures du passage artériel.
Des tentatives ont été faites pour empêcher ou réduire cet état de choses, en utilisant l'action lipotropique connue de la choline.
Celle-ci a été employée conjointement avec l'inositol (i-inositol), à cause de l'effet favorable exercé notoirement par l'inositol sur l'action lipotro- pique de la choline. ("The Biochemistry of Inositol" E.R. Weidlein Jr.
Mellon Institute, Pittsburgh, Pa, 1951, page 27). A la connaissance de la demanderesse, aucune de ces tentatives n'a procuré des résultats certains et satisfaisants. Voir, par exemple, Herrmann, G.R. Texas State J. of Med.
42, 260 - 263 (1946) et Queries and Minor Notes J.A.M.A. 8 septembre 1951 Vol.147, n 2,page 205.
Un symptôme d'athéroschlérose naissante ou active est une te- neur élevée en cholestérol du sang. Bien que la teneur en cholestérol du sang.,varie chez des individus normaux, dans de larges limites., si cette teneur dépasse 300 mg %, il y a danger d'athérosclérose. Il existe, toute- fois, un facteur de qualification, à savoir le rapport des phosphatides au cholestérol, dans le sang. Si ce rapport est supérieur à 1, on présume qu'une teneur quelque peu plus élevée en cholestérol peut être tolérée sans que se manifeste d'effet préjudiciable.
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La présente invention a pour objet une composition thérapeuti- que ayant pour effet de réduire la teneur en cholestérol du sang etde pro- duire un rapport phosphatide : cholestérol dans le sang, de valeur égale à 1 ou davantage, de façon à réduire ou à empêcher l'athérosclérose.
On a découvert à présent qu'une composition contenant un surac- tivant en conjonction avec de la choline et, de préférence, aussi de l'ino- sitol possède la propriété, lorsqu'elle -est administrée par voie buccale;, de réduire anormalement les teneurs élevées en cholestérol et d'augmenter anormalement les faibles rapports phosphatide : dans le sang.
La raison de l'efficacité de la composition suivant l'inven- tion dans le traitement de l'athérosclérose n'est pas bien comprise. Il semble avoir été établi que la choline et l'inositol seuls ont, dans maints cas,,pour effets de dégraisser les foies gras (Pollak,. Geriatries, septembre- octobre 1951) p. 309). Selon la théorie de Pollak, la réduction de l'athé- rosclérose est due principalement à cette action dégraissante, qui rend au foie son fonctionnement normal.
Il a également été établi que le suractivant dénommé monooléate de polyoxyéthylène sorbiten (vendu sous le nom de "Tween 80" par Atlas
Powder Company) constitue un agent très efficace pour accroître l'absorp- tion des graisses et n'affecte pas la teneur en cholestérol du sang (Krantz et autres, Bull. School of Med, Unvi. of Md., 36- 1951, 48-56).
En raison de ces faits,il est surprenant et inattendu que, dans la composition suivant l'invention, un suractivant, qui facilite l'absorp- tion des graisses, augmente grandement les effets favorables de la choline et-de l'inositol, dans la réduction de la teneur en cholestérol du sang, et fasse de cette composition, un agent thérapeutique efficace pour traiter l'hypercholestérémie et, par conséquent, pour réduire l'athérosclérose.
Suivant l'invention, on fait usage d'une solution aqueuse, con- tenant de la choline,de préférence sous forme d'un sel, tel que le citrate dihydrogéné, un suractivant non toxique et de préférence aussi de l'inosi- tol. Une telle solution est destinée à être administrée par voie buccale et la demanderesse a trouvé qu'il était avantageux d'employer des concentra- tions procurant une dose par cuiller à thé (5 cc). On peut également incbr- porer du glycérol à ladite solution, afin d'empêcher la gélification et de réduire la viscosité, des matières aromatisantes, telles que de la saccha- rine, du sucrose et de l'essence d'orange? et des agents de préservation., tels que du benzoate de sodium et du propionate de sodium.
Bien qu'ils soient ordinairement souhaitables,ces ingrédients ne sont pas essentiels
Un suractivant préféré à employer dans la composition ou pré- paration thérapeutique suivant l'invention est le monooléate de polyoxyé- thylène sorbitan (par exemple "Tween 80" produit par la société Atlas Pow- der Company). Ce produit donne satisfaction parce que (a) il s'est révélé non toxique,, (b) il présente un équilibre hydrophylique-lipophylique satis- faisant, et (c) il donne des solutions optiquement claires à l'oeil nu.
D'autres suractivants peuvent évidemment être employés et la clarté de la solution est plus un facteur esthétique qu'une exigence pratique, à condi- tion qu'il n'y ait pas de dépôt de sédiment.
Parmi les autres suractivants que l'on peut employer, on peut citer les suivants :
Non-ioniques :monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan ("Tween 20") (Atlas) trioléate de polyoxyéthylène sorbitan ("Tween 85") (Atlas) pentaoléate de polyoxyéthylène sorbitol ("C-12-5") (Atlas)'
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tétraéthyldésoxypolyéthylène
EMI3.1
glocyl ( 1 el,J a oii, 1 "Carbide & Carbon) Alcoyiarylpolyéthoxy- éthanol ("Triton X-100")
EMI3.2
(RÔhm & Haas ) Anioniques : tétradécyl sulfate de s odÚi1l . t'trad"cyl sulfate ("Tergitol 4Ul' (Carbide & Carbon) lauryl sulfate de sodium
EMI3.3
- Cationiques :
bromure de lauryltriméthyl- (HProduet QBIL) ammonium (ttproduct ç$'") (Du Pont)
Une forme préférée de préparation suivant l'invention a la composition suivante :
EMI3.4
<tb> Citrate <SEP> dihydrogéné <SEP> de <SEP> choline <SEP> 10,0 <SEP> g.
<tb>
<tb> (équivalent <SEP> à <SEP> 4.10 <SEP> g. <SEP> de <SEP> choline <SEP> base)
<tb>
EMI3.5
1-IositoZ 5 0 g., 'Y' Dérivé de polycxyéthylène de monooléate de sorbitan (Í1Tween 80") 10;0 g.
EMI3.6
<tb>
Glycérol <SEP> 20,0 <SEP> g.
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> (sans <SEP> amidon) <SEP> 5,0 <SEP> g.
<tb>
Essence <SEP> d'orange <SEP> (sans <SEP> terpène) <SEP> 0,1 <SEP> ce.
<tb>
<tb>
<tb>
Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,1 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Propionate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,1 <SEP> g..
<tb>
<tb>
NaOH <SEP> jusqu'à <SEP> sensiblement <SEP> pH <SEP> 4
<tb>
<tb> Eau <SEP> q.s.ad <SEP> 100 <SEP> cc.
<tb>
Cette préparation constitue un liquide clair, de couleur ambre clait relativement non visqueux et de goût agréable, qui se disperse rapi- dement dans la salive., lorsqu'elle est absorbée par la boie buccale'. Elle fournit une dose de 0,5 g. de' citrate dihydrogéné de choline (soit 0,2 gr de choline base) , 0,25 gr d'inositol et 0,5 gr de "Tween 80" par cuiller à thé (5 ce). La préparation se conserve bien. Comme indiqué plus haut, les ingrédients essentiels sont la choline, l'inositol et le suractivant.
EMI3.7
Le glycérol réduit la viscosité., la saccharine, le sucrose-et l'essence d'orange sont ajoutés comme aromates, et le benzoate et le propionate empê- chent respectivement la fermentation et la croissance de moisissures. Le pH est ajusté à une valeur favorable pour la stabilité et la comestibilité Bien que chaque ingrédient ait une fonction spécifique, en ce sens qu'il contribue à fournir une préparation de consistance et de goût agréables et de bonne conservation, au point de vue physiologique,@le glycérol, les matières aromatisantes, les agents de préservation et l'ajustement du pH peuvent être omis,
sans affecter sérieusement l'efficacité de la préparation
Les quantités relatives des ingrédients peuvent être modifiées dans une mesure considérable par rapport aux quantités indiquées plus haut à condition que l'on reste dans des limites de solubilité appropriées.
La quantité de "Tween 80" peut varier d'environ 10 gr à environ 40 gr par 100 cc de préparation, selon la concentration du sel de choline utilisé.
Les quantités-de choline base et d'inositol peuvent être réduites jusqu'au minimum thérapeutique désiré et peuvent respectivement atteindre, par exem- ple, 25 gr et 12,5 gr ou davantage par 100 cc. Les matières aromatisantes et agents de préservation peuvent évidemment être variés, omis ou remplacés par des substituts et le pH peut s'étendre, dans des limites de comestibili-
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té raisonnables, entre 3 et 7. La choline peut être présente sous forme de la base libre. D'autres sels que le citrate dihydrogéné peuvent être employés, notamment le chlorhydrate, le tricitrate et le bitartrate.
Bien que la composition préférée suivant l'invention contienne de l'inositol, à cause de son effet synergétique favorable avec la choline, certains des avantages de l'invention peuvent être obtenus en l'absence d'i- nositol. En conséquence, l'invention couvre, de manière générale, les compositions contenant de la choline, ou un sel de choline et un suracti- vant comme seuls ingrédients thérapeutiquement actifs. Comme plus haut, du glycérol, des matières aromatisantes et des agents de préservation peuvent être ajoutés.
Pour préparer la composition suivant l'invention, on préfère dis- soudre la choline ou un sel de choline, la saccharine, le sucroee, le ben- zoate de sodium et le propionate de sodium dans l'eau, par exemple dans 36 ce d'eau, en chauffant modérément, puis ajouter le glycérol. On dissout alors séparément l'essence d'orange dans le "Tween 80". On mélange les deux solutions, on amène le pHà 4 en ajoutant une petite quantité de NaOHà 50% et finalement on dilue avec de l'eau jusqu'à 100 cc.
La composition suivant l'invention peut également être administrée en capsule, cette dernière ne contenant que de la choline ou un sel de cho- line et un suractivant, de préférence en présence d'inositol. Chaque capsule peut, par exemple, contenir 0,25 gr de citrate dihydrogéné de choline, 0,125 gr d'inositol et 0,25 gr de suractivant.
Dans la pratique thérapeutique, la composition préférée, décrite plus haut, est ordinairement administrée en doses divisées de trois à quatre cuillers à thé par jour, de manière à fournir environ 0,6 à 0,8 gr de choli- ne base, 0,75 à 1,0 gr d'inositol et 1,5 - 2,0 gr de "Tween 80" par jour.
Ce traitement est poursuivi ordinairement pendant une ou deux semaines, @ après quoi un régime de maintien peut être suivi ou bien le traitement peut être arrêté, selon la réaction du patient. Dans certains cas, la teneur réduite en cholestérol du sang est maintenue pendant des périodes considéra- bles, sans régime de maintien. Dans certains cas, spécialement lorsqu'il y a des complications, une période d'administration plus longue est néces- saire.
Les résultats obtenus par l'administration de la composition préférée suivant l'invention, décrite plus haut, à quatre patients atteinte d'hypercholestérémie sont rassemblés ci-dessous. Ces résultats peuvent être considérés comme typiques.
EMI4.1
<tb>
Durée <SEP> Cholesté- <SEP> Phosphore <SEP> Phosphatide <SEP> Rapport <SEP> phospha-
<tb>
<tb>
<tb> d'observa- <SEP> rol <SEP> du <SEP> lipolde <SEP> en <SEP> mg/ <SEP> % <SEP> tide <SEP> cholesté-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> en <SEP> sang <SEP> en <SEP> en <SEP> mgl% <SEP> (phosphore <SEP> rol.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> jours <SEP> mg/ <SEP> % <SEP> lipolde <SEP> x <SEP> 25)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> CAS
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 321,1 <SEP> 7,80 <SEP> 195 <SEP> 0,61
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> commencement <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb> médication
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> 315,9 <SEP> 8,82 <SEP> 221 <SEP> 0,70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> 176,8 <SEP> 8,81 <SEP> 220 <SEP> 1,24
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sortie <SEP> d'hôpital <SEP> :
<SEP> médication <SEP> poursuivie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 <SEP> 204,1 <SEP> 7,80 <SEP> 195 <SEP> 0,96
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 28 <SEP> 224,9 <SEP> 9,16 <SEP> 229 <SEP> 1,02
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 35 <SEP> 211,9 <SEP> 9.57 <SEP> 239 <SEP> 1,13
<tb>
Médication :1 cuiller à thé de la composition préférée suivant l'invention 4 fois par .tour
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CAS 2
EMI5.1
0 672.7 8.,41 210 z-
EMI5.2
<tb> 8 <SEP> Commencement <SEP> de <SEP> la <SEP> médication
<tb>
EMI5.3
16 346 a2 10.87 272 0,79 22 336/7 11.77 294 0,87 Sortie d'hôpital : médication arrêtée 28 '300.3 lÀ,40 285 , -0.95 35 280,8 la,19 255 1 '- 0.91 42 295.1 11,83 296 1100 Médication comme dans Cas 1.
CAS 3
EMI5.4
<tb> 0 <SEP> 353,6 <SEP> 9,1 <SEP> 228 <SEP> 0,64
<tb>
<tb> 7 <SEP> Commencement <SEP> de <SEP> la <SEP> médication
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> 337,4 <SEP> 8,58 <SEP> 215 <SEP> ' <SEP> 0,64
<tb>
<tb>
<tb> 21 <SEP> 254,8 <SEP> 8,84 <SEP> 221 <SEP> 0,87
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 292,5 <SEP> 10,4 <SEP> 260 <SEP> 0,89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 34 <SEP> 262,6 <SEP> Il,4 <SEP> 285 <SEP> 1,09
<tb>
Sortie d'hôpital : médication comme dans CAS 1.
CAS /.,.
EMI5.5
<tb>
0 <SEP> 300,1 <SEP> 8,86 <SEP> 222 <SEP> 0,74
<tb>
<tb> 1 <SEP> Commencement <SEP> de <SEP> la <SEP> médication
<tb>
<tb> 12 <SEP> 256.il <SEP> 9,57 <SEP> 234 <SEP> 0.91
<tb>
EMI5.6
21 z5 , 1134 285 i 3z
Envoi à l'hôpital pour maladies chroniques
Ces patients ont été choisis pour le traitement étant donné qu'il s'agissait de diabétiques, par conséquent, sujets à l'hyperlipémie et subséquemment à l'athérosclérose. Dans les cas 1, 2 et 3, les teneurs en cholestérol du sang étaient bien supérieurs au maximum normal de 300 mg/%.
Bien que, dans le cas 4 la teneur en cholestérol fût voisine de 300, le faible rapport phosphatide/cholestérol total constituait une indication en faveur de l'application du traitement. Dans tous les cas, une réduction substantielle de la teneur en cholestérol a été obtenue. Dans le cas 1, cette réduction a été observée après 14 jours de médication, dans le cas 2 après 8 jours dans le cas 3 après 14 jours et dans le cas 4 après 11 jours. L'amélioration s'est maintenue pendant la période d'observation, dans le cas 2 pendant 20 jours après la fin de la médication. Dans tous les cas l'état du système circulatoire des patients s'est amélioré.
Dans tous les cas aussi, la teneur en phosphatide a augmenté et le rapport phosphatide/cholestérol est monté à 1 ou davantage. Ceci est considéré comme remarquable, en raison de la stabilité et de la constance habituelles des teneurs en phosphatide du sang chez les humains.
Le traitement de nombreux autres patients a donné des résultats similaires.
A la connaissance de la demanderesse, aucune autre préparation a base de choline n'a donné des résultats aussi favorables pour corriger
EMI5.7
1-'hY.Percholeste**rémie.
Dans le présent mémoire;, le terme "choline" est employé dans son sens large, de manière à englober la choline base et les sels théra- peutiques de la choline, sauf indication contraire. Quant au terme "dis-
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sous", il est utilisé dans un sens large,de manière à englober aussi bien les solutions colloïdales que les solutions moléculaires.
REVENDICATINS
1. Préparation thérapeutique à administrer par voie buccale, contenant de la choline et un suractivant.
2. Préparation thérapeutique à administrer par voie buccale, contenant de la choline, de l'inositol et un suractivant.
3. Préparation thérapeutique à administrer par voie buccale, consistant essentiellement en choline, en inositol et en un suractivant dissous dans un milieu aqueux.
4. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes,contenant un suractivant organique à poids moléculaire élevé.
5. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, contenant un suractivant non ionique organique.
6. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3,contenant un ester d'acide gras d'un dérivé de polyoxyéthylène-sorbiten 7. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, contenant un monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitan.
8. Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3,contenant un monooléate de polyoxyéthylène-sorbitan.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.