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PERFECTIONNEMENTS AUX SELS OESTROGENIQUES ET A LEUR SEPARATION.
La présente invention est relative à un procédé pour la préparation du sel de 2,5-diméthylpipérazine du 3-monosulfate d'équiline, qui peut également être utilisé pour séparer le sulfate d'équiline de mélanges, dans lesquels il peut être présent conjointement avec d'autres sulfates oestrogéniques cétoniques, par exemple le sulfate d'oestrone et le sulfate d'é- quilénine, ce procédé impliquant la récupération à partir du mélange oestrogénique.
Dans la récupération de l'équiline à partir d'un mélange d'autres conjugats oestrogéniques, avec lesquels on la trouve en mélange, par exemple le sulfate d'oestrone et le sulfate d'équilénine, on rencontre des difficultés, qui sont dues à la structure moléculaire très similaire de ces composés.
Suivant la présente invention, on a constaté que la 2,5-diméthyl-pipérazine ou ses sels hydrosolubles forment un sel insoluble de 2,5- dimétbylpipérazine du 3-monosulfate de di-équiline.
Le procédé pour préparer le sel de 2,5-diméthylpipérazine du 3-monosulfate de di-équiline ou pour séparer l'équiline d'un mélange dans lequel elle est présente, sous la forme de 3-monosulfate d'un métal alcalin d'équiline avec d'autres sulfates oestrogéniques de métal alcalin y compris de l'oestrone sulfatée et de l'équilénine sulfatée, consiste à faire réagir un 3-monosulfate de métal alcalin d'équiline ou un mélange contenant ce sel d'équiline, de 1'oestrone sulfatée et de l'équilénine sulfatée avec de la 2,5-diméthyl-pipérazine ou ses sels hydrosolubles..et à récupérer le sel de 2,5-diméthylpipérazine du 3-monosulfate de di-équiline formé.
Parmi les sels hydrosolubles de 2,-5-diméthyl-pipérazine, qui ont donné d'excellents résultats, lorsque la réaction, est exécutée à température ambiante, on peut citer
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l'acétate, le sulfate et le chlorhydrate. Le nouveau composé, à savoir le se1 de 2,5-diméthylpipérazine du 3-monosulfate d'équiline, cristallise sous forme sensiblement pure, à partir du mélange réactionnel aqueux froid..
Contrairement à ce qui se passe avec les sels de 2,5-diméthyl- pipérazine correspondants d'autres sulfates oestrogéniques cétoniques, par exemple de sulfate d'oestrome et de sulfate d'équilénine, on a constaté que le sel de 2,5-diméthylpipérazine du 3-monosulfate de di-équiline, bien que légèrement soluble dans l'eau froide, est beaucoup plus soluble dans l'eau chaude que les sels correspondants des autres sulfates oestrogéniques cétoniques. Il est, par conséquent, possible de cristalliser le nouveau sel dans ses solutions aqueuses.
Le sel de 2,5-dimthylpiérazne du 3-monosulfate de di-équi- line, à savoir le nouveau sel suivant l'invention, est modérément soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'acétone. Il est sensiblement insoluble dans l'éther et dans l'hexane. I1 est non-déliquescent et stable, au repos, dans les conditions atmosphériques ordinaires, pendant un temps considérable.
La solubilité marquée du sel de 2,5-diméthyl-pipérazine du 3- monosulfate d'équiline dans l'eau chaude, par opposition à celle des sels de 2,5-diméthylpipérazine des autres sulfates oestrogéniques cétoniques, tels que le sulfate d'oestrone et le sulfate d'équilénine, permet l'emploi du nouveau composé pour la récupération du sulfate d'équiline, d'un mélan- ge de sulfates oestrogéniques cétoniques. Un mélange de sulfates de métal alcalin d'oestrogènes cétoniques peut être mis en réaction, dans un mélange réactionnel aqueux, avec de la 2,5-diméthylpipérazine ou ses sels hydroso- lubles. Lorsque le mélange aqueux- est chauffé, par exemple à l'ébullition, seul le sel de 2,5-diméthylpiérazine du 3-monosulfate d'équiline passe en solution en quantité substantielle.
Par refroidissement, des cristaux de sel de 2,5-diméthylpipérazine de 3-monosulfate de di-équiline se séparent du mélange réactionnel refroidi. Si on le désire, le sel de 2,5-diméthylpi- pérazine peut être séparé et hydrolysé, de manière à fournir, de l'équiline.
De cette manière l'équiline contenue dans un mélange d'oestrogènes cétoni- ques est aisément séparée des autres constituants de ce mélange, par exem- ple de l'oestrone et de l'équilénine.
EXEMPLES
Les exemples suivants illustreront l'invention dans sa forme d'exécution préférée. II va de soi que les détails donnés dans ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 2,5 gr. de sulfate sodique d'équiline dans 25 ce d'esu à température ambiante, on ajoute une solution de 3,0 gr d'acé- tate de 2,5-diméthyl-pipérazine dissous dans approximativement la quantité minimum d'eau nécessaire pour l'amener en solution. Le mélange réactionnel est laissé au repos à 4 C pendant une nuit et est ensuite centrifugé, le résidu solide étant extrait à 5 reprises avec 20 ce d'eau bouillante. La petite quantité de matière insoluble restante est jetée.
Par refroidissement des extraits combinés, des cristaux du sel de 2,5-diméthylpipérazine du sulfate d'équiline se déposent. Le rendement atteint 70 % du rendement théorique et une analyse élémentaire donne des résultats concordants avec les valeurs théoriques pour le sel de 2,5-dimé- thylpipérazine du 3-monosulfate de di-équiline.
EXEMPLE 2 Un mélange d'oestrogènes cétoniques, dont l'indice Ó D dans l'éthanol est de + 280 , contenant approximativement 70 % d'equiline,- est sulfaté de la manière usuelle. Le mélange résultant de sels sodiques bruts est dissous dans 150 ce d'eau. A cette solution, on ajoute 7,0 gr d'acétate de 2,5-dimétylpipérazine, dissous dans 20 cc d'eau. Le mélange
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est laissé au repos à 4 C pendant une nuit. Il est ensuite centrifugé et le résidu solide est extrait à cinq reprises avec 40 ce d'eau bouillante.
L'extrait est filtré à chaud et, par refroidissement, il se dépose des cris- taux du sel de 2,5-diméthylpipérazine de 3-monosulfate de di-équiline, qui est recristallisé dans l'eau chaude ou le méthanol.
Un échantillon du sel recristallisé de 2,5-diméthyplipérazne du 3-monosulfate d'équiline, hydrolysé avec du dioxane, donne de l'équiline, d'indice Ó D = 320 en solutionéthanolique, dont l'identité est éta- blie par son spectre d'absorption en infra-rouge. La portion d'équiline du mélange d'oestrogènes cétoniques est ainsi séparée et récupérée.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation du sel de 2,5-diméthyl-pipérazine du 3-monosulfate de di-équiline, dans lequel on fait réagir un 3-monosul- fate de métal alcalin d'équiline avec un composé choisi dans le groupe consistant en 2,5-diméthylpipérazne et ses sels hydrosolubles.
2. Procédé de préparation du sel de 2,5-diméthyl-pipérazine du 3-monosulfate de di-équiline, dans lequel on met en présence un 3-mono- sulfate de métal alcalin d'équiline et un composé choisi dans le groupe consistant en 2,5-diméthylpipérazine et ses sels hydrosolubles dans un milieu réactionnel aqueux, et on récupère de ce milieu le sel de 2,5-dimé- thylpipérazine du 3-monosufate de di-équiline.
3. Procédé de préparation du sel de 2,5-diméthyl-pipérazine du 3-monosulfate de di-équiline, dans lequel on met en présence du 3-monosulfate sodique d'équiline et un composé choisi dans le groupe consistant en 2,5-diméthylpiérazne et ses sels hydrosolubles dans un milieu réactionnel aqueux.
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IMPROVEMENTS TO EESTROGENIC SALTS AND THEIR SEPARATION.
The present invention relates to a process for the preparation of the 2,5-dimethylpiperazine salt of equiline 3-monosulfate, which can also be used to separate equilin sulfate from mixtures, in which it may be present together with other estrogenic ketone sulfates, for example estrone sulfate and equinin sulfate, which process involves recovery from the estrogen mixture.
In the recovery of equilin from a mixture of other estrogenic conjugates, with which it is found in admixture, for example estrone sulfate and equilenin sulfate, difficulties are encountered, which are due to the very similar molecular structure of these compounds.
According to the present invention, it has been found that 2,5-dimethyl-piperazine or its water-soluble salts form an insoluble 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate.
The process for preparing the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate or for separating equiline from a mixture in which it is present, in the form of an alkali metal 3-monosulfate of equiline with other estrogenic alkali metal sulfates, including sulfated estrone and sulfated equilenine, involves reacting an alkali metal 3-monosulfate of equiline or a mixture containing this equiline salt of 1 estrone sulfated and equilenin sulfated with 2,5-dimethyl-piperazine or its water-soluble salts ... and recovering the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate formed.
Among the water-soluble salts of 2, -5-dimethyl-piperazine, which have given excellent results, when the reaction is carried out at room temperature, there may be mentioned
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acetate, sulfate and hydrochloride. The new compound, 2,5-dimethylpiperazine se1 of equiline 3-monosulfate, crystallizes in substantially pure form from the cold aqueous reaction mixture.
Contrary to what happens with the corresponding 2,5-dimethyl-piperazine salts of other ketone estrogenic sulphates, for example estromous sulphate and equilenin sulphate, it has been found that the 2,5- salt Di-equiline 3-monosulfate dimethylpiperazine, although slightly soluble in cold water, is much more soluble in hot water than the corresponding salts of other ketone estrogen sulfates. It is, therefore, possible to crystallize the new salt in its aqueous solutions.
The 2,5-dimthylpiezne salt of di-equine 3-monosulfate, namely the new salt according to the invention, is sparingly soluble in methanol, ethanol and acetone. It is substantially insoluble in ether and in hexane. It is non-deliquescent and stable, at rest, under ordinary atmospheric conditions, for a considerable time.
The marked solubility of the 2,5-dimethyl-piperazine salt of equilin 3-monosulfate in hot water, as opposed to that of the 2,5-dimethylpiperazine salts of other ketone estrogen sulfates, such as ketone sulfate estrone and equilenin sulphate, allows the use of the new compound for the recovery of equilin sulphate, from a mixture of estrogenic ketone sulphates. A mixture of ketone estrogen alkali metal sulfates can be reacted, in an aqueous reaction mixture, with 2,5-dimethylpiperazine or its water soluble salts. When the aqueous mixture is heated, for example to boiling, only the 2,5-dimethylpiezine salt of equiline 3-monosulfate goes into solution in a substantial amount.
On cooling, crystals of the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate separated from the cooled reaction mixture. If desired, the 2,5-dimethylpiperazine salt can be separated and hydrolyzed to provide equilin.
In this way the equilin contained in a mixture of ketonic estrogens is easily separated from the other constituents of this mixture, for example estrone and equilenin.
EXAMPLES
The following examples will illustrate the invention in its preferred embodiment. It goes without saying that the details given in these examples should not be considered as limiting the scope of the invention.
EXAMPLE 1
Has a solution of 2.5 gr. of equiline sodium sulfate in 25 cc of esu at room temperature, a solution of 3.0 g of 2,5-dimethyl-piperazine acetate dissolved in approximately the minimum quantity of water necessary for the preparation is added. 'bring into solution. The reaction mixture is left to stand at 4 ° C. overnight and is then centrifuged, the solid residue being extracted 5 times with 20 cc of boiling water. The small amount of insoluble material remaining is discarded.
On cooling the combined extracts crystals of the 2,5-dimethylpiperazine salt of equilin sulfate are deposited. The yield reached 70% of the theoretical yield and elemental analysis gave results consistent with the theoretical values for the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate.
EXAMPLE 2 A mixture of ketone estrogen, the Ó D index in ethanol of + 280, containing approximately 70% equiline, - is sulfated in the usual manner. The resulting mixture of crude sodium salts is dissolved in 150 cc of water. To this solution is added 7.0 g of 2,5-dimethylpiperazine acetate, dissolved in 20 cc of water. The mixture
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is left to stand at 4 ° C. overnight. It is then centrifuged and the solid residue is extracted five times with 40 cc of boiling water.
The extract is filtered while hot, and on cooling it settles crystals of the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate, which is recrystallized from hot water or methanol.
A sample of the recrystallized 2,5-dimethypliperazne salt of equilin 3-monosulfate, hydrolyzed with dioxane, gives equilin, of index Ó D = 320 in ethanolic solution, the identity of which is established by its infrared absorption spectrum. The equilin portion of the ketone estrogen mixture is thus separated and recovered.
CLAIMS.
A process for preparing the 2,5-dimethyl-piperazine salt of di-equiline 3-monosulfate, wherein an alkali metal 3-monosulfate of equiline is reacted with a compound selected from the group consisting of: 2,5-dimethylpiperazne and its water-soluble salts.
2. A process for preparing the 2,5-dimethyl-piperazine salt of di-equiline 3-monosulfate, wherein an alkali metal 3-monosulfate of equiline is brought into contact with a compound selected from the group consisting of: into 2,5-dimethylpiperazine and its water-soluble salts in an aqueous reaction medium, and the 2,5-dimethylpiperazine salt of di-equiline 3-monosulfate is recovered from this medium.
3. A process for preparing the 2,5-dimethyl-piperazine salt of di-equilin 3-monosulfate, wherein equiline sodium 3-monosulfate is brought into contact with a compound selected from the group consisting of 2.5 -dimethylpiérazne and its water-soluble salts in an aqueous reaction medium.