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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES METHYLAMINES ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS,
On sait que, lorsqu'on extrait à l'alcool des tubercules de'colchiques d'automne (Colchicum autumnale L.), puis qu'on extrait au chloroforme l'extrait alcoolique dissous dans de l'eau, on'obtient un mélange de corps cristallisés, duquel on peut aussi isoler par chromatographie., à cô- té de la colchicine, un composé d'un point de fusion de 180 - 181 , auquel on a donné le nom de "substance F". Si l'on procède à une hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique à 0.2%, on obtient à partir de la substance F un composé hydroylé à caractère acide qui fond à 133 é 134 ; #24 = -234 + 3 (dans le chloroforme).
Suivant les recherches effectuées par la Demanderesse, la substance F est la N-méthyl-désacétyl-colchicine de formule I et le produit d'hydrolyse est l'acide N=méthyl-colchicique de formule II.
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La présente invention a pour objet un procédé pour la¯préparation de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique, ainsi que de la N-méthyl-désecétyl- colchicine, de son composé isomère et de leurs sels.
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Les composés indiques possèdent une action du,genre de celle dela colchicine et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils sont obtenus en traitant de l'acide triméthyl-colchicique, son éther méthylique, la désacétyl-colchiclne ou son composé isomère, auxquels on attribue les formules probables:
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dans lesquelles R désigne un reste méthyle, par des aldéhydes, en parti= culier par des benzaldéhydes, puis en faisant réagir si on le désire ceux des composés méthylène-aminogènes formés qui contiennent un groupe hydroxy libre, sur des agents pouvant donner lieu à la formation d'éthers méthyliques, et en faisant-agir sur les composés obtenus par ces réactions un ester réactif du méthanol, de préférence un halogénure de méthyle, comme 1' iodure de méthyle, en décomposant ensuite si c'est nécessaire les composés méthylène-aminogènes quaternaires formés et, si on le désire, en traitant ceux des composés obtenus qui sont tétraméthoxylés par des agents d'hydrolyse. en particulier par des agents acides.
Une autre forme d'exécution du procédé consiste à traiter par des agents¯de désacylation l'acide N-méthyl-N-acyl-triméthyl-colchicique ou ses éthers alcoylés, comme son éther méthylique ou ses composés isomères, dans lesquels le reste acyle est., de préférence, un reste formyle ou acétyle.
On utilise alors de préférence des agents acides de désacylation.
Les composés utilisés comme substances de départ dans ces réactions peuvent par exemple être obtenus selon le procédé décrit à la demande de brevet belge n 408.063 du 25 juin 1953 pour "Procède pour la préparation de composés formylaminogèneset nouveaux produits ainsi obtenus" de la Demanderesse ou suivant un procédé analogue.
Dans les formes d'exécution indiquées du procédé, on n'utilise naturellement que des agents ne modifiant pas l'anneau tropolonique.
Suivant le mode opératoire. on obtient les nouveaux composés sous forme de bases libres ou de leurs sels. A partir de ceux-ci, on peut, de manière usuelle, obtenir les bases libres. A partir de ces dernières à leur tour on peut, par réaction avec des acides appropriés pour la formation de sels utilisables en thérapeutique' obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, sulfocyanique, acétique, propionique. oxalique, malonique, succinique, malique, méthane-sulfonique.. éthane-sulfonique. hydroxy-éthane-sulfonique, benzène- ou toluène-sulfonique ou d'acides thérapeutiquement actifs.
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs suivants. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1.
On sèche pendant 24 heures à 1000, sous un vide poussé, 1 gramme d'acide triméthyl-colchiciqueo Après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute 350 mg de benzaldéhyde fraichement distillé (excès de 10%). Il se forme aussitôt un composé solide incolore. On ajoute ensuite 5 cm3 d'alcool absolu (distillé sur du Mg (OC2H5)2) et chauffe pendant trois heures à reflux. Au bout de ce temps, on laisse refroidir et sépare par filtration la bouillie cristalline formée. On obtient 1 gramme d'un produit jaune pâle cristallisant en de petites aiguilles aplaties.
En disolvant ce produit dans le chloroforme et en ajoutant du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant, on obtient, sous la forme de longues aiguilles ayant le brillant de la soie, le composé benzylidénique de l'aci-
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de trsméthyl-colqhicique, qui font à 202 à 2030, en se décomposant; # 24 = -149 (chloroforme).
D
Dans un tube scellé, on chauffe pendant 7 heures à 95 , 850 mg du composé benzylidénique ci-dessus avec 0.5 cm3 d'iodure de méthyle.
Après refroidissement, on reprend le contenu dans 10 cm3 d'alcool et chauffe quatre heures à reflux.
On élimine ensuite le solvant par évaporation sous vide. On ajoute du chloroforme au résidu, ajoute avec précaution du carbonate de sodium en présence de glace et extrait soigneusement la base libérée. A partir de l'extrait chloroformique séché, on obtient, après traitement avec du
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méthanol chaud, l'acide N méthyl-triméthyl-colchic3.que sous la forme de longues lancettes jaunes, fondant à 133 à 134 ;
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[O<]4 = - 2340 3 (dans le chloroforme) . Exemple 2.
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A 1 gramme d'acide 'aethyl-colchicïque sec, on ajoute 550 mg d'aldéhyde vératrique pur. Après addition de 5 cm3 d'alcool absolu, on chauffe pendant 3 heures à l'ébullition à reflux. Ensuite, on concen-
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tre sous vide jusqu'à dessication et fait n1sbà11j:sér 14,>têoidttdans un mélange d'alcool et d'éther.
On obtient ainsi l'acide N-(3,4-dimthoxy- benzylidène)-triméthyl-colchicique sous forme de paillettes jaune pâle d'un point de fusion de 140 - 142 ; [[alpha]]D = -62 + 3 (dans le chloroforme).
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle s'effectue d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple
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1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique.
Exemple 3.
A 1 gramme d'acide trimêthyl-colchicique, on ajoute 400 mg d'aldéhyde salicylique pur et chauffe 3 heures à reflux après avoir ajouté 5 cm3 d'alcool absolu. On concentre alors sous vide jusqu'à dessication.
On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. On
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obtient ainsi l'acide N-(2-hydroxy-benzylidène)-triméthyl-colchicique sous la forme de paillettes rhomboïdales d'un point de fusion de 219 - 222 ;
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[0{] D :: - z6 3 (dans le chloroforme) .
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle est effectuée d'une manière analogue à celle décrite à l'exem-
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ple 1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-triméthyl-eolchioique.
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Exemple 4.
A 1 gramme d'acide triméthyl-colchicique, on ajoute 640 mg d'acétate de vanilline. Après avoir ajouté 5 cm3 d'alcool absolu, on chauffe 3 heures à l'ébullition à reflux.
On concentre alors sous vide jusqu'à dessication, puis on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. On obtient ainsi
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l'acide N-(3=méthoxy-l-acétoxy-benzglidéne)-triméthyl-colchic.que sous la forme de paillettes incolores d'un point de fusion de 122 - 125 ;
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i9jD = - 780 3 (dans le chloroforme).
La décomposition de ce composé benzylidénique avec l'iodure de méthyle est effectuée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple
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1. Elle conduit à l'acide N-méthyl-tr3ùéthyl-colchicique.
Exemple 5.
On chauffe à l'ébullition plusieurs heures au réfrigérant à re-
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flux 2 grammes de N méthylT-formyl-désacétyl-colehic3ne avec 20 cm3 d'une solution aqueuse à 20% d'acide chlorhydrique.
On concentre alors un peu sous vide, neutralise avec la quantité calculée de carbonate de sodium et extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme.
Les extraits lavés avec peu d'eau et séchés sur du sulfate de sodium fournissent, lors de l'évaporation, 1.8 gramme d'un résidu brun jaune. Lorsqu'on dispose de cristaux pour amorcer la cristallisation, on réussit à faire cristalliser le produit de la façon suivante. Tout d'abord on le dissout dans peu d'eau et le débarrasse par évaporation sous vide des restes de chloroforme. Ensuite, on le sèche par évaporation sous vide avec un mélange de méthanol et de toluène et le fait cristalliser dans le méthanol ou dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi l'acide N-méthyl-triméthylcolchicique sous la forme de lancettes brillantes d'un point de fusion de 133 - 134 ; #D = -234 + 3 (dans le chloroforme).
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La matière de départ, à savoir la N-méthyl-N-formyl-désacétyl- colchicine, est obtenue de la manière suivante:
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Dans 20 cm3 d'iodure de méthyle, on dissout 1 gramme de formyl-dé cétyl- colchicine sèche, exempte de chloroforme (point de fusion = 264 ; = -171 (chloroforme) et on ajoute 1 gramme d'Agio sec. Après avoir fait bouillir pendant 3 heures à reflux, on ajoute à nouveau 1/2 gramme d'Agio, fait bouillir à nouveau 3 heures à reflux, puis répète encore à cinq reprises cette addition d'Agio et le chauffage subséquent.
A la fin, on régénère par distillation l'iodure de méthyle en excès. On fait bouillir le résidu avec du chloroforme et élimine- le sel d'argent par essorage. On concentre le filtrat par évaporation et purifie le
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résidu par -chromatographie. On obtient ainsi la N-méthyl-N-formy1-désacétyl- colchicine d'un point de fusion de 188 ; #22 = -189 (chloroforme).
Exemple 6.
On sèche pendant une heure à 70 , sous un vide poussé. 3.96 grammes du composé benzylidénique de l'acide triméthylcolchicique décrit à l'exemple 1. On dissout ensuite cette substance dans 15 cm3 de chloroforme et ajoute, à -15 , 700 mg de diazométhane, dissous dans de l'éther.
On laisse ensuite reposer 15 minutes à la température ordinaire. On concentre alors sous vide jusqu'à dessication. Après avoir repris le résidu
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dans du méthanol et y avoir ajouté de l'éther jusqu'à apparition d'un trou- ble, il cristallise le com osé benzylidénique de la désacétyl-iso-colchicine.
Ce composé fond à 191 ;#20 = -128 + 2 (dans le chloroforme).
#D
On dissout 0,2 gramme de ce composé benzylidénique dans 0,6 cm3 de toluène et ajoute 0,031 cm3 d'iodure de méthyle dans 0,3 cm3 de toluène.
On chauffe alors en tube fermé pendant 2 heures et demie à 88 et laisse refroidir pendant 16 heures; il se sépare une huile brune. Le mélange ré- actionnel est évaporé sous vide jusqu'à dessication. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal et extrait cette solution avec un mélange d'éther et de chloroforme (9:1).
On rend prudemment alcaline la solution aqueuse acide à l'aide d'une so- lution à 50% d'hydroxyde de potassium. et l'extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation de la solution chlorofotmique, on chramatographie sur de l'oxyde d'aluminium le résidu obtenu et l'élue avec du benzène.
On obtient ainsi la N-méthyl-désacétyl-iso-colchicine que l'on peut faire cristalliser au moyen d'acétate d'éthyle et d'éther; on obtient ainsi de pe- tites druses aciculaires fondant à une température de 142 à 143 ;#24 D = -258 + 3 (dans le chloroforme). Ce composé est le composé isomère de la substance F et répond probablement à la formule:
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Exemple 7.
Dans un ballon, on hauffe pendant 3 heures, à 100 1 gramme de N-méthyl-colchicine dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 15%. Au. bout de ce temps le contenu du ballon est coloré en orange. On laisse refroidir et neutralise la solution avec la quantité calculécl d'une solution aqueuse d' smmoniaue.
On extrait alors avec du chloroforme. sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium et la concentre. Le résidu'séché sous vide retient obstinément du chloroforme. On le fait cristalliser dans le méthanol. L' acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi sous la forme de longues lancettes,, fond à 133 à 134 ;#20 = - 233 ¯ 3 (dans le chloroforme). La N-méthyl-colchicine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit
On dissout 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 1 cm3 de pyridine absolue et ajoute 1 cm3 d'anhydride acétique. On laisse alors reposer 12 heures à la température ordinaire.
On concentre la solution jaune sous videsà la température ordinaire jusqu'à dessication, reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther (1:4) et lave la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal puis avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. On sèche ensuite la solution organique sur du sulfate de sodium et la concentre ensuite sous un vide poussé jusqu'à dessication.
On fait recristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de chloroforme. On obtient ainsi la N-méthyl-colchicine qui, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther fond à une température de 224 - 225 ;#23 243 + 4 (dans le chloroforme).
D
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Exemple 8.
Dans un ballon, on chauffe pendant 3 heures, à 100 1 gramme de -N-méthyl-iso-colchicine dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 15%. Au bout de ce temps le contenu du ballon est coloré en orange. On laisse refroidir et neutralise la solution avec la quantité calculée d'une solution aqueuse d'ammoniaque. On extrait alors avec du chloroforme, sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, et évapore à sec. Le résidu séché sous vide retientobstinément du chloroforme. On le fait cristalliser dans du métha-
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nol. L'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi sous la forme de longues lancettes, fond à 133 à 134 ;Cc(,0 = -2330 + 3 (dans le chloroforme).
La N-méthyl-iso-colch:Lc:Lne utilisée comme substance de départ peut être obtenue à partir de N-méthyl-désacétyl-iso-colchicine, de la manière décrite à l'exemple 7 pour la N-méthyl-colchicine. Après recristallisa- tion dans un mélange de chloroforme et d'éther, elle fond à 182 à 184 ; # 24= -281 + 4 (dans le chloroforme).
D
REVENDICATIONS.
1.) Un procédé pour la préparation de composés méthylaminés caractérisé par le fait qu'on traite avec des aldéhydes l'acide triméthyl-colchicique, son éther méthylique ou le composé isomère de ce dernier, qu'on fait réagir si on le désire ceux des composés méthylène-aminogènes formés qui contiennent un groupe hydroxy libre, avec des agents susceptibles de donner lieu à la formation d'éthers méthyliques, qu'on fait agir sur les composés obtenus un ester réactif du méthanol, qu'on décompose si c'est nécessaire les composés méthylène-aminogènes quaternaires formés et qu'on traite, si on le désire ceux de composés obrenus qui sont tétraméthoxylés avec des agents d'hydrolyse,
ou bien qu'on traite les acides N-méthyl-N-acyl-triméthyl-colchiciques ou leurs éthers alcoyliques ou les composés isomères de ces derniers avec des agents de désacylation et qu'on transforme si on le désire ceux des composés obtenus qui sont sous forme de base en leurs sels. a) On effectue le traitement avec un aldéhyde de la série du benzène. b) On fait agir un halogénure de méthyle sur les composés méthylène-aminogènes formés.. c) On traite l'acide triméthyl-colchicique avec du benzaldéhyde, on fait agir sur le composé benzylidénique formé des agents susceptibles de donner lieu à la formation d'éthers méthyliques et traite l'éther obtenu avec de l'iodure de méthyle. d) On traite avec des agents d'hydrolyse la N-méthyl-desacétylcolchicine ou son composé isomère.
e) On traite avec des agents de désacylation l'acide N-méthyl-N-
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acétyl-triméthyl-colchicque ou son éther méthylique ou le composé isomè- re de ce dernier.
2.) A titre de produits industriels nouveaux: f) Les acides N-méthylène-triméthyl-colchiciques, leurs esters méthyliques ou les composés isomères de ces derniers, ainsi que leurs sels. g) Les acides N-benzylidène-triméthyl-colchiciques, leurs esters méthyliques ou les composés isomères de ces derniers, ainsi que leurs sels. h) L'acide N-benzylidène-triméthyl-colchicique.
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i) L'acide N-(3,4-diméthoxy-benzylidène)-triméthyl-colchicique. k) L'acide N-(2-hydroxy-benzylidène)-tràméthyl-colchiaique.
1) L'acide N-(3-méthoxy-4-acétoxy-benzylidène)-triméthyl-coloh:L-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF METHYLAMINE COMPOUNDS AND NEW COMPOUNDS THUS OBTAINED,
It is known that, when the tubers of autumn colchicus (Colchicum autumnale L.) are extracted with alcohol, then the alcoholic extract dissolved in water is extracted with chloroform, a mixture is obtained. crystalline bodies, from which it is also possible to isolate by chromatography, along with colchicine, a compound with a melting point of 180 - 181, which has been given the name "substance F". If hydrolysis is carried out with 0.2% hydrochloric acid, a hydroyl compound of acidic character is obtained from substance F which melts at 133 to 134; # 24 = -234 + 3 (in chloroform).
According to the research carried out by the Applicant, substance F is N-methyl-deacetyl-colchicine of formula I and the hydrolysis product is N = methyl-colchicic acid of formula II.
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The present invention relates to a process for the preparation of N-methyl-trimethyl-colchicic acid, as well as N-methyl-desecetyl-colchicine, its isomeric compound and their salts.
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The indicated compounds possess a similar action to that of colchicine and can be used as medicaments. They are obtained by treating trimethyl-colchicic acid, its methyl ether, deacetyl-colchiclne or its isomeric compound, to which the probable formulas are attributed:
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in which R denotes a methyl residue, by aldehydes, in particular by benzaldehydes, then by reacting, if desired, those of the methylene-aminogenic compounds formed which contain a free hydroxy group, with agents which can give rise to the formation of methyl ethers, and by causing the compounds obtained by these reactions to act on a reactive ester of methanol, preferably a methyl halide, such as methyl iodide, then decomposing, if necessary, the methylene compounds. quaternary aminogens formed and, if desired, treating those of the compounds obtained which are tetramethoxylated with hydrolysis agents. in particular by acidic agents.
Another embodiment of the process consists in treating with deacylating agents N-methyl-N-acyl-trimethyl-colchicic acid or its alkyl ethers, such as its methyl ether or its isomeric compounds, in which the acyl residue is, preferably, a formyl or acetyl residue.
Acid deacylating agents are then preferably used.
The compounds used as starting substances in these reactions can for example be obtained according to the process described in Belgian patent application No. 408,063 of June 25, 1953 for "Procedure for the preparation of formylaminogenic compounds and new products thus obtained" by the Applicant or following an analogous process.
In the indicated embodiments of the process, only agents which do not modify the tropolonic ring are naturally used.
According to the operating mode. the new compounds are obtained in the form of free bases or their salts. From these, it is possible, in the usual way, to obtain the free bases. From the latter in turn it is possible, by reaction with acids suitable for the formation of salts which can be used in therapy, to obtain salts, for example those of halogenated hydracids, sulfuric, nitrogen, phosphoric, sulphocyanic, acetic, propionic acids. . oxalic, malonic, succinic, malic, methanesulphonic .. ethanesulphonic. hydroxyethanesulfonic, benzene- or toluenesulfonic or therapeutically active acids.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in the following non-limiting examples. Temperatures are given in degrees centigrade.
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Example 1.
1 gram of trimethyl-colchiciqueo acid is dried for 24 hours at 1000, under a high vacuum. After cooling to room temperature, 350 mg of freshly distilled benzaldehyde (10% excess) are added. A colorless solid compound immediately forms. Then added 5 cm3 of absolute alcohol (distilled over Mg (OC2H5) 2) and heated for three hours at reflux. At the end of this time, the mixture is allowed to cool and the crystalline slurry formed is separated by filtration. 1 gram of a pale yellow product is obtained crystallizing in small flattened needles.
By dissolving this product in chloroform and adding pentane to a persistent cloudiness, we obtain, in the form of long needles having the shine of silk, the benzylidene compound of the acid.
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trsmethyl colqhicic acid, which decomposes at 202 to 2030; # 24 = -149 (chloroform).
D
In a sealed tube, the mixture is heated for 7 hours at 95.850 mg of the above benzylidene compound with 0.5 cm3 of methyl iodide.
After cooling, the contents are taken up in 10 cm3 of alcohol and heated for four hours at reflux.
The solvent is then removed by evaporation in vacuo. Chloroform is added to the residue, carefully added sodium carbonate in the presence of ice, and the liberated base is carefully extracted. From the dried chloroform extract, after treatment with
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hot methanol, N-methyl-trimethyl-colchic3que acid in the form of long yellow lancets, melting at 133 to 134;
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[O <] 4 = - 2340 3 (in chloroform). Example 2.
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To 1 gram of dry ethyl-colchicic acid, 550 mg of pure veratric aldehyde is added. After addition of 5 cm3 of absolute alcohol, the mixture is heated for 3 hours at the boiling point under reflux. Then we concentrate
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Vacuum until dry and make n1sbà11j: ser 14,> têoidttdans a mixture of alcohol and ether.
N- (3,4-dimthoxy-benzylidene) -trimethyl-colchicic acid is thus obtained in the form of pale yellow flakes with a melting point of 140 - 142; [[alpha]] D = -62 + 3 (in chloroform).
The decomposition of this benzylidene compound with methyl iodide is carried out in a manner analogous to that described in Example
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1. It leads to N-methyl-trimethyl-colchloic acid.
Example 3.
400 mg of pure salicylic aldehyde is added to 1 gram of trimethyl-colchicic acid and heated for 3 hours at reflux after adding 5 cm3 of absolute alcohol. It is then concentrated under vacuum until desiccation.
The residue is crystallized from a mixture of alcohol and ether. We
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thus obtains N- (2-hydroxy-benzylidene) -trimethyl-colchicic acid in the form of rhomboidal flakes with a melting point of 219-222;
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[0 {] D :: - z6 3 (in chloroform).
The decomposition of this benzylidene compound with methyl iodide is carried out in a manner analogous to that described in Example
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ple 1. It leads to N-methyl-trimethyl-eolchioic acid.
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Example 4.
640 mg of vanillin acetate are added to 1 gram of trimethyl-colchicic acid. After adding 5 cm3 of absolute alcohol, the mixture is heated for 3 hours at the boiling point under reflux.
It is then concentrated in vacuo until desiccation, then the residue is crystallized from a mixture of alcohol and ether. We thus obtain
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N- (3 = methoxy-1-acetoxy-benzglidene) -trimethyl-colchic acid in the form of colorless flakes with a melting point of 122 - 125;
EMI4.2
i9jD = - 780 3 (in chloroform).
The decomposition of this benzylidene compound with methyl iodide is carried out in a manner analogous to that described in Example
EMI4.3
1. It leads to N-methyl-tr3ùethyl-colchicic acid.
Example 5.
It is heated to the boil for several hours in a refrigerant to re-
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flow 2 grams of N methylT-formyl-deacetyl-colehic3ne with 20 cm3 of a 20% aqueous solution of hydrochloric acid.
The mixture is then concentrated under vacuum, neutralized with the calculated amount of sodium carbonate and extracted several times with chloroform.
The extracts washed with little water and dried over sodium sulfate give, on evaporation, 1.8 grams of a yellow brown residue. When crystals are available to initiate crystallization, the product is successfully crystallized as follows. First of all it is dissolved in a little water and freed by vacuum evaporation of the remains of chloroform. Then it is dried by evaporation in vacuo with a mixture of methanol and toluene and crystallized from methanol or from a mixture of acetone and ether. N-methyl-trimethylcolchicic acid is thus obtained in the form of shiny lancets with a melting point of 133-134; #D = -234 + 3 (in chloroform).
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The starting material, namely N-methyl-N-formyl-deacetyl-colchicine, is obtained as follows:
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In 20 cm3 of methyl iodide, 1 gram of dry formyl-de-cetyl-colchicine is dissolved, free from chloroform (melting point = 264; = -171 (chloroform) and 1 gram of dry Agio is added. boil for 3 hours at reflux, again add 1/2 gram of Agio, boil again for 3 hours at reflux, then repeat five more times this addition of Agio and the subsequent heating.
At the end, the excess methyl iodide is regenerated by distillation. The residue is boiled with chloroform and the silver salt is removed by suction. The filtrate is concentrated by evaporation and the mixture is purified.
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residue by -chromatography. There is thus obtained N-methyl-N-formyl-deacetyl-colchicine with a melting point of 188; # 22 = -189 (chloroform).
Example 6.
Dry for one hour at 70, under a high vacuum. 3.96 grams of the benzylidene compound of trimethylcolchicic acid described in Example 1. This substance is then dissolved in 15 cm3 of chloroform and added, to -15, 700 mg of diazomethane, dissolved in ether.
It is then left to stand for 15 minutes at room temperature. It is then concentrated under vacuum until desiccation. After taking up the residue
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in methanol and having added ether thereto until a disturbance appears, it crystallizes the benzylidene compound of desacetyl-iso-colchicine.
This compound melts at 191; # 20 = -128 + 2 (in chloroform).
#D
0.2 gram of this benzylidene compound is dissolved in 0.6 cm3 of toluene and 0.031 cm3 of methyl iodide in 0.3 cm3 of toluene is added.
Then heated in a closed tube for 2 and a half hours at 88 and allowed to cool for 16 hours; a brown oil separates. The reaction mixture is evaporated in vacuo until it is dried. The residue is dissolved in binormal hydrochloric acid and this solution is extracted with a mixture of ether and chloroform (9: 1).
The acidic aqueous solution is carefully made alkaline with a 50% solution of potassium hydroxide. and the extract with chloroform. After drying and evaporating the chlorofoil solution, the residue obtained is chramatographed on aluminum oxide and eluted with benzene.
N-methyl-deacetyl-iso-colchicine is thus obtained, which can be crystallized using ethyl acetate and ether; we thus obtain small acicular druses melting at a temperature of 142 to 143; # 24 D = -258 + 3 (in chloroform). This compound is the isomeric compound of substance F and probably has the formula:
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Example 7.
In a flask, 1 gram of N-methyl-colchicine in 10 cm3 of 15% hydrochloric acid is heated for 3 hours at 100. At. after this time the contents of the balloon are colored orange. The solution is allowed to cool and the solution is neutralized with the calculated amount of an aqueous solution of ammonia.
It is then extracted with chloroform. dry the chloroform solution over sodium sulfate and concentrate it. The vacuum-dried residue stubbornly retains chloroform. It is crystallized from methanol. The N-methyl-trimethyl-colchicic acid, which is thus obtained in the form of long lancets, melts at 133 to 134; # 20 = - 233 ¯ 3 (in chloroform). N-methyl-colchicine used as a starting material can be prepared as follows
0.3 gram of N-methyl-deacetyl-colchicine is dissolved in 1 cm3 of absolute pyridine and 1 cm3 of acetic anhydride is added. It is then left to stand for 12 hours at room temperature.
The yellow solution is concentrated in vacuo at room temperature until drying, the residue is taken up in a mixture of chloroform and ether (1: 4) and the solution washed with binormal hydrochloric acid and then with water until 'neutral reaction. The organic solution is then dried over sodium sulfate and then concentrated under high vacuum until drying.
The residue is recrystallized from a mixture of ether and chloroform. N-methyl-colchicine is thus obtained which, after recrystallization from a mixture of chloroform and ether, melts at a temperature of 224 - 225; # 23 243 + 4 (in chloroform).
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Example 8.
In a flask, 1 gram of -N-methyl-iso-colchicine in 10 cm3 of 15% hydrochloric acid is heated for 3 hours at 100. At the end of this time the contents of the balloon are colored orange. The solution is left to cool and the solution is neutralized with the calculated amount of an aqueous ammonia solution. It is then extracted with chloroform, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness. The vacuum-dried residue stubbornly retains chloroform. It is crystallized in metha-
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nol. The N-methyl-trimethyl-colchicic acid which is thus obtained in the form of long lancets, melts at 133 to 134; Cc (, 0 = -2330 + 3 (in chloroform).
N-methyl-iso-colch: Lc: Lne used as the starting material can be obtained from N-methyl-deacetyl-iso-colchicine, as described in Example 7 for N-methyl-colchicine. After recrystallization from a mixture of chloroform and ether, it melts at 182 to 184; # 24 = -281 + 4 (in chloroform).
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CLAIMS.
1.) A process for the preparation of methylamino compounds characterized by the fact that one treats with aldehydes trimethyl-colchicic acid, its methyl ether or the isomeric compound of the latter, which one reacts if desired those methylene-aminogenic compounds formed which contain a free hydroxy group, with agents capable of giving rise to the formation of methyl ethers, which is made to act on the compounds obtained with a reactive ester of methanol, which is decomposed if it is the quaternary methylene-aminogenic compounds formed and which, if desired, those of obrenated compounds which are tetramethoxylated with hydrolysis agents, are necessary,
or else that the N-methyl-N-acyl-trimethyl-colchicic acids or their alkyl ethers or the isomeric compounds of the latter are treated with deacylating agents and that one transforms, if desired, those of the compounds obtained which are in base form in their salts. a) The treatment is carried out with an aldehyde of the benzene series. b) A methyl halide is made to act on the methylene-aminogenic compounds formed. c) The trimethyl-colchicic acid is treated with benzaldehyde, agents capable of giving rise to the formation of dye are allowed to act on the benzylidene compound formed. 'methyl ethers and treat the resulting ether with methyl iodide. d) N-methyl-desacetylcolchicine or its isomeric compound is treated with hydrolysis agents.
e) N-methyl-N- acid is treated with deacylating agents.
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acetyl-trimethyl-colchicque or its methyl ether or the isomeric compound thereof.
2.) As new industrial products: f) N-methylene-trimethyl-colchicic acids, their methyl esters or isomeric compounds of the latter, as well as their salts. g) N-benzylidene-trimethyl-colchicic acids, their methyl esters or isomeric compounds of the latter, as well as their salts. h) N-benzylidene-trimethyl-colchicic acid.
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i) N- (3,4-Dimethoxy-benzylidene) -trimethyl-colchicic acid. k) N- (2-hydroxy-benzylidene) -tràmethyl-colchiaic acid.
1) N- (3-methoxy-4-acetoxy-benzylidene) -trimethyl-coloh: L- acid
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