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PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES IODES.
Parmi les composés iodés possédant le pouvoir de se concentrer dans la vésicule biliaire et de rendre celle-ci visible au moyen des rayons X, certainsdoivent être administrés par injection intraveineuse, tandis que d'autres peuvent être absorbés par voie buccale. Parai ces derniers, on' connaît particulièrement ceux qui répondent 'à la formule générale
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où Y = une chaine hydrocarbonée droite ou un noyau benzénique;
A = un groupement NH2 ou OH;
B = 2 ou 3 atomes d'iode.
Dans le cas où Y est une chaîne hydrocarbonée draite, les produits furent obtenus par la synthèse de Perkin qui fait réagir un aldéhyde avec un mélange, par exemple de butyrate de sodium et d'anhydride butyrique, de façon à obtenir par exemple
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Cet acide cinnamique substitue, par réduction et ioduration de façon connue, permet d'obtenir le produit recherché de formule
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(Voir à ce sujet: "The préparation of some iodinated aminophényl alkanoic acids" par T.R. Lewis et S. Archer, (J. Am. chez.
Soc. 71, (1949), 3753- 55)
Toutefois, cette synthèse de Perkin ne permet pas d'obtenir des produits de la formule générale dans laquelle Y représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, telle que par exemple un groupe
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etc.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de produits convenant comme opacifiants de la vésicule biliaire en vue de son examen aux rayons X, les dits produits répondant à la formule
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dans laquelle Y représente un alcoyle droit ou ramifié de moins de 6 atomes de carbone.
Elle est en outre relative à un produit nouveau qui s'est révélé apte à donner aux rayons X des images particulièrement remarquables de la vésicule biliaire et pour lequel Y correspond au groupe
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Ce nouveau, produit, l'acide 2-isopropyl-3-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique, se presente sous forme une pondre cristalline contenant 65% d'iode et fondant à 160-162 C.
Selon l'invention, en partant d'un alcoylmalonate de diéthyle, on prépare' d'abord un alcoyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle (III), en faisant réagir du bromure de n-nitrobenzyle soit sur le dérivé sodé (I) , soit sur le composé éthoxy-magnésien (II) de l'alcoylmalonatede diéthyle.
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Le produit III est alors monodécarboxylé et en même temps saponifié en le traitant à la température de 200 à 240 C avec du chlorhydrate de pyridine jusqu'à la fin du dégagement gazeux.
On obtient ainsi l'acide 2- alcoyl-3-(m-nitrophényl)-propionique (IV). Cet acide nitré est transformé peu.' réduction en l'acide aminé correspondant et, par ioduration de celui-ci, on obtient l'acide 2-alcoyl-3-(2,4,6-triiodo- 3-aminophényl)-propionique (V).
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Exemple 1. Préparation de l'acide 2-éthyl-3-(m-aminophényl)-propionique.
Dans un ballon muni d'un agitateur mécanique, on a chauffé à reflux 200 em3 de toluène et 17,2 g de sodium jusqu'à pulvérisation de ce dernier, puis on ajouté 141 g d'éthyl-malenate de diéthyle et on a continué à chauffer jusqu'à dissolution de sodium. On a alors arrêté le chauffage et, tout en faisant agiter, on a ajouté goutte à goutte 162 g de bromure de m-nitrobenzyle dissous dans 250 cm3 de toluène. Après l'introduction de cette solution, on a poursuivi le chauffage à reflux pendant 6 heures, on a refroidi le tout à environ 0 C et, en agitant, on a ajouté lentement 300 cm3 d'eau, décanté et évaporé la couche organique sous vide.
Le résidu a été distillé sous vide poussé et après deux tours de distillation; on a obtenu 143 g d'éthyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle d'un point d'ébullition de 160 C/0,15 mm Hg.
Pour la monodécarboxylation et la saponification du produit obtenu, on a chauffé à environ 225 C en agitant mécaniquement, un mélange de 87,7 g d'éthyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle et de 272 g de chlorhydrate de pyridine distillé jusqu'à la fin du dégagement gazeux.
La masse chaude a été versée sur environ 700 g de glace pilée et extraite 3 fois au benzène. La solution benzénique a été clarifiée par filtration sur du charbon de bois et extraite 2 fois par une solution aqueuse de soude caustique à 10% (environ 750 cm3 en tout).
La solution alcaline décantée a été filtrée sur du charbon de bois et chauf- fée légèrement sous vide pour chasser les dernières traces du benzène. Puis on l'a acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué en présence de rouge Congo comme indicateur. Il s'est précipité une masse visqueuse qui se solidifiait rapidement. Après recristallisation dans l'alcool à 60%, on a obtenu 48,4 g d'acide 2-éthyl-3-(m-nitrophényl)-propionique.
Ce dérivé nitré a été réduit en soumettant dans un autoclave rotatif pendant deux heures, à la température de 70 C, en présence de 9 g de nickel de Raney, une solution de 48 g de ce dérivé dans 200 cm3 d'éthanol et 120 cm3 d'eau à l'action de l'hydrogène sous pression (pression initiale environ 110 kg/cm2). Après filtration, on a évaporé l'alcool.
Deux couches se sont formées, la couche inférieure étant constituée par l' acide aminé, masse très visqueuse qui se solidifiait lentement. Après recristallisation dans le benzène-éther de pétrole, on a obtenu 37 g d'acide 2-éthyl-3-(m-amino-phényl)-propionique fondant à 76 C.
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Exemple 2. Préparation de l'acide 2-isopropyl-3-(m-aminophényl)-propionique.
On a préparé de manière connue, à partir de 202 g d'isopropyl-malonate de diéthyle, de 25 g de magnésium mouille de 2 cm3 de tétrachlorure de carbone et de 250 cm3 d'alcool absolu le dérivé éthoxymagnésium de 1' isopropyl-malonate de diéthyle. On a ajouté au mélange obtenu une solution de 220 g de bromure de m-nitrobenzyle dissous dans 300 cm3 d'alcool absolu et on a chauffé à reflux pendant 2 heures, puis on a enlevé par distillation la plus grande partie de l'alcool. Le résidu a été dilué par 500 cm3 de benzène et hydrolysé par addition de 1 litre d'acide sulfurique aqueux dilué à 10%. On a décanté la solution benzénique.
Celle-ci a été lavée successivement par 2 fois 250 cm3 d'acide sulfurique à 7%, à l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau.. Le solvant a été enlevé par distillation sous vide et on a recueilli ensuite l'isopropyl-malonate de diéthyle, non entré en réaction, par distillation à 102 C/12 mm Hg (60 grammes). L'isopropyl-m-nitrobenzyl-malonate de diéthyle a été distillé sous vide poussé et, avec un rendement de 72% (compte tenu de l'isopropyl-malonate de diéthyle récupéré), on a obtenu 181,5 g de produit d'un point d'ébullition de 160 C/0,1 mm Hg.
La monodécarboxylation et la saponification de l'isopropyl-mnitrobnzyl-malonate de diéthyle ont été exécutées en traitant 50 g de ce produit avec 150 g de chlorhydrate de pyridine, cosse décrit dans l' exemple 1, pour obtenir après recristallisation soit dans l'alcool à 30%, soit dans l'éther de pétrole léger, 27 g d'acide 2-ixopropyl-3-(m-nitrophényl)propionique d'un point de fusion de 75-76 c.
La réduction du dérivé nitré a été opérée au moyen d'hydrogène sous pression selon l'exemple 1. On a utilisé 57 g de ce produit, dissous dans un mélange de 250 cm3 d'éthanol et de 150 cm3 d'eau en présence de 10 g de nickel de Raney. L'acide 2-isopropyl-3-(m-aminophényl)-propionique brut cristallisait après quelques jours. Recristallisé dans l'alcool à 50%, on a obtenu 38 g de produit d'un point de fusion de 102-103 C.
La triioduration des acides saines obtenus selon les exemples 1 et 2 peut être effectuée de différentes façons.
A titre d'exemple, on décrit un procédé au moyen de chlorure d'iode. On dissout 0,1 M de l'acide aminé dans 240 cm3 d'acide acétique et on ajoute, en agitant, dans l'espace d'une heure et demie 70 g de chlorure d'iode dissous dans 80 cm3 d'acide acétique, en maintenant la température de la solution vers 75 C pendant toute la durée de l'opération. On poursuit l' agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute en l'espace de 80 minutes, sans chauffer 1 litre d'eau et on élève lentement la température vers 80 C, température que l'on maintient pendant 30 minutes. On filtre après refroidissement, on dissout le résidu dans 1 à 1,5 litre de benzène, on enlève l'excès d'iode de la solution benzénique par une solution de bisulfite ou au moyen d'une solution aqueuse saturée de SO2.
La solution benzénique est alors lavée à l'eau et filtrée sur du charbon de bois, on enlève le benzène par distillation et on recristallise le résidu dans du chloroforme. On peut ainsi obtenir notamment l'acide 2-isopropyl-3-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique sous forme d'une poudre cristalline fondant à 160-1620C.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF ORGANIC IODINE COMPOUNDS.
Among the iodine compounds that have the power to concentrate in the gallbladder and make it visible by means of x-rays, some must be administered by intravenous injection, while others can be absorbed by mouth. Parai these, we 'particularly know those who answer' to the general formula
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where Y = a straight hydrocarbon chain or a benzene ring;
A = an NH2 or OH group;
B = 2 or 3 atoms of iodine.
In the case where Y is a straight hydrocarbon chain, the products were obtained by the synthesis of Perkin which reacts an aldehyde with a mixture, for example of sodium butyrate and butyric anhydride, so as to obtain for example
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This cinnamic acid substitutes, by reduction and iodination in a known manner, makes it possible to obtain the desired product of formula
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(See on this subject: "The preparation of some iodinated aminophenyl alkanoic acids" by T.R. Lewis and S. Archer, (J. Am. Chez.
Soc. 71, (1949), 3753- 55)
However, this Perkin synthesis does not make it possible to obtain products of the general formula in which Y represents a branched hydrocarbon chain, such as for example a group
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etc.
The present invention relates to a process for the preparation of products suitable as opacifiers of the gallbladder with a view to its X-ray examination, said products corresponding to the formula
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in which Y represents a straight or branched alkyl of less than 6 carbon atoms.
It also relates to a new product which has been shown to be able to give X-rays particularly remarkable images of the gall bladder and for which Y corresponds to the group
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This new product, 2-isopropyl-3- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid, appears as a crystalline egg-laying containing 65% iodine and melting at 160-162 C.
According to the invention, starting from a diethyl alkylmalonate, a diethyl (III) alkyl-m-nitrobenzyl-malonate is first prepared, by reacting n-nitrobenzyl bromide either with the sodium derivative (I ) or on the ethoxy-magnesian compound (II) of the diethyl alkylmalonate.
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Product III is then monodecarboxylated and at the same time saponified by treating it at a temperature of 200 to 240 ° C. with pyridine hydrochloride until the evolution of gas has ceased.
This gives 2-alkyl-3- (m-nitrophenyl) -propionic acid (IV). This nitrated acid is transformed little. ' reduction to the corresponding amino acid and, by iodination thereof, 2-alkyl-3- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) -propionic acid (V) is obtained.
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Example 1. Preparation of 2-ethyl-3- (m-aminophenyl) -propionic acid.
In a flask fitted with a mechanical stirrer, 200 em3 of toluene and 17.2 g of sodium were heated to reflux until the latter was sprayed, then 141 g of diethyl ethyl-malenate were added and the process continued. heat until sodium dissolves. The heating was then stopped and, while stirring, 162 g of m-nitrobenzyl bromide dissolved in 250 cm3 of toluene was added dropwise. After the introduction of this solution, heating was continued under reflux for 6 hours, the whole was cooled to about 0 C and, with stirring, 300 cm3 of water were slowly added, decanted and the organic layer evaporated under empty.
The residue was distilled off under high vacuum and after two rounds of distillation; 143 g of diethyl ethyl-m-nitrobenzyl-malonate were obtained with a boiling point of 160 C / 0.15 mm Hg.
For the monodecarboxylation and saponification of the product obtained, a mixture of 87.7 g of diethyl ethyl-m-nitrobenzyl-malonate and 272 g of pyridine hydrochloride distilled off was heated to about 225 ° C. with mechanical stirring. at the end of gas evolution.
The hot mass was poured onto about 700 g of crushed ice and extracted 3 times with benzene. The benzene solution was clarified by filtration through charcoal and extracted twice with 10% aqueous caustic soda solution (about 750 cm3 in all).
The decanted alkaline solution was filtered through charcoal and heated slightly under vacuum to remove the last traces of benzene. It was then acidified with dilute hydrochloric acid in the presence of Congo red as an indicator. It precipitated a viscous mass which solidified quickly. After recrystallization from 60% alcohol, 48.4 g of 2-ethyl-3- (m-nitrophenyl) -propionic acid were obtained.
This nitro derivative was reduced by subjecting in a rotary autoclave for two hours, at a temperature of 70 ° C., in the presence of 9 g of Raney nickel, a solution of 48 g of this derivative in 200 cm3 of ethanol and 120 cm3 of water to the action of hydrogen under pressure (initial pressure approximately 110 kg / cm2). After filtration, the alcohol was evaporated.
Two layers formed, the lower layer being constituted by the amino acid, a very viscous mass which solidified slowly. After recrystallization from benzene-petroleum ether, 37 g of 2-ethyl-3- (m-amino-phenyl) -propionic acid were obtained, melting at 76 C.
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Example 2. Preparation of 2-isopropyl-3- (m-aminophenyl) -propionic acid.
The ethoxymagnesium derivative of isopropyl malonate was prepared in known manner from 202 g of diethyl isopropyl malonate, 25 g of magnesium wetted with 2 cm3 of carbon tetrachloride and 250 cm3 of alcohol. of diethyl. To the resulting mixture was added a solution of 220 g of m-nitrobenzyl bromide dissolved in 300 cm 3 of absolute alcohol and refluxed for 2 hours, then most of the alcohol was distilled off. The residue was diluted with 500 cm3 of benzene and hydrolyzed by adding 1 liter of aqueous sulfuric acid diluted to 10%. The benzene solution was decanted.
This was washed successively with 2 times 250 cm3 of 7% sulfuric acid, with water, with a saturated solution of sodium bicarbonate and finally with water. The solvent was removed by distillation under vacuum. and then the unreacted diethyl isopropyl malonate was collected by distillation at 102 C / 12 mm Hg (60 grams). Diethyl isopropyl-m-nitrobenzyl-malonate was distilled off under high vacuum and in 72% yield (taking into account the recovered diethyl isopropyl-malonate), 181.5 g of product was obtained. a boiling point of 160 C / 0.1 mm Hg.
The monodecarboxylation and saponification of diethyl isopropyl-mnitrobnzyl-malonate were carried out by treating 50 g of this product with 150 g of pyridine hydrochloride, pod described in Example 1, to obtain after recrystallization either from alcohol at 30%, or in light petroleum ether, 27 g of 2-ixopropyl-3- (m-nitrophenyl) propionic acid with a melting point of 75-76 c.
The reduction of the nitro derivative was carried out using hydrogen under pressure according to Example 1. 57 g of this product were used, dissolved in a mixture of 250 cm3 of ethanol and 150 cm3 of water in the presence of 10 g of Raney nickel. Crude 2-isopropyl-3- (m-aminophenyl) -propionic acid crystallized after a few days. Recrystallized from 50% alcohol, 38 g of product with a melting point of 102-103 C.
The triioduration of the healthy acids obtained according to Examples 1 and 2 can be carried out in different ways.
By way of example, a process using iodine chloride is described. 0.1 M of the amino acid is dissolved in 240 cm3 of acetic acid and 70 g of iodine chloride dissolved in 80 cm3 of acetic acid are added with stirring over the course of one and a half hours. , while maintaining the temperature of the solution at around 75 ° C. throughout the operation. Stirring is continued for 30 minutes, then 1 liter of water is added over the course of 80 minutes, without heating, and the temperature is slowly raised to 80 ° C., a temperature which is maintained for 30 minutes. After cooling, the mixture is filtered, the residue is dissolved in 1 to 1.5 liters of benzene, the excess iodine is removed from the benzene solution with a bisulfite solution or by means of a saturated aqueous solution of SO 2.
The benzene solution is then washed with water and filtered through charcoal, the benzene is removed by distillation and the residue is recrystallized from chloroform. It is thus possible to obtain in particular 2-isopropyl-3- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid in the form of a crystalline powder melting at 160-1620C.