BE531460A

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Publication number: BE531460A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES CHIMIQUES PRESENTANT UN   INTERET   THERA-
PEUTIQUE. Lettre rectificative -jointe pour valoir comme de droit à la date du 12/10/1954. 



  Page 2, ligne 24, lire : "le chauffage d'un sel d'amine" au lieu de : "le chauffage d'une amine". 



  Page 3, ligne 6, lire : 
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 Page 4, la formule (IV) doit se lire : 
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 le nombre (V) doit   ëtre   ajouté sous la formule suivante. 

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   La présente invention se rapporte à des nouveaux composés chimiques présentant un intérêt thérapeutique. 



   On a trouvé que des composés de la formule générale (I), administrés par voie buccale à des souris infectées de   Schistosoma   mansoni exercent une activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le   foie ,   et leur destruction finale par phagocytose. 
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   Dans cette formule :
R1 est de l'hydrogène, 
R2 est un groupe alkyle ou alcoxy comptant de 1 à 4 atomes; de-carbone, R3 et R4 sont identiques ou différents et sont de l'hydrogène ou des groupes alkyles comptant de 1 à 4 atomes de carbone et n est un indice de'3 à 9. 



   La présente invention comprend donc de nouveaux composés actifs contre les infections dues à Schistosoma mansoni chez les souris, appartenant à la formule générale (I). 



   Les composés de cette formule générale (I) peuvent être présentés sous forme de sels d'acides non toxiques aux doses administrées. 



   Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques. En général, suivant un autre aspect de la présente invention, on les prépare à partir de composés de la formule générale (II) où Z est un groupe pouvant être transformé en groupes R3R4N primaires, secondaires ou tertiaires. 
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   Des procédés permettant d'introduire des groupes amino   pri-.   maires, secondaires ou tertiaires dans des composés aromatiques sont con nus dans la partie et n'importe quel procédé de ce genre peut être utilisé pour préparer les composés de la présente invention. 



   De nombreux groupes en position Z de la formule (II) peuvent être transformés en groupes amino primaires. Un groupe nitro peut être transformé par réduction, par exemple par la poudre de fer dans un acide   comme l'acide acétique glacial ; lamême réaction peut être utilisée pour   former en position Z un groupe acétamido ou alcoxycarbonamido pouvant être transformé par hydrolyse en un groupe amino. La réduction de groupes tels qu'un groupe aldimine, nitroso ou azo approprié donne également naissance   à des groupes amino ; ungroupe aldimine peut être également hydrolysé pour   donner un groupe amino. Z peut être un groupe acylamido dont le groupe acyle est éliminé par hydrolyse, ou bien un groupe halogène peut être aminé pour donner un groupe amino primaire. 

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   Des procédés pour l'introduction de groupes amino secondaires sont notamment : (1) L'élimination d'un groupe protecteur   W   d'un groupe R3WN. 



  Un groupe acyle, toluène-p-sulfonyle ou alcoxycarbonyle peut être éliminé par hydrolyse; un groupe nitroso par réduction ou par réaction d'urée, et un groupe acide ou benzylique par hydrogénation. 



   (2) Un groupe amino benzylidène peut être traité par un agent d'alkylation contenant le groupe   R3 et   le produit peut être hydrolysé. 



   (3) Un groupe carboxyalkylamino peut être décarboxylé. 



   (4) Si Z est un groupe amino primaire, on peut l'alkyler à l'état de groupe monoalkylamino par des procédés connus par exemple par alkylation directe ou alkylation réductrice par une'aldéhyde. 



   (5) Un groupe acylamido aliphatique peut être réduit par exemple par l'hydrure de lithium   et,d'aluminium.   



   (6) Z peut être un groupe WHN-, où W est un groupe protecteur tel qu'un groupe acyle (par exemple, acétyle, formyle ou toluène-p-sulfonyle) qu'on alkyle ensuite, puis on élimine le groupe protecteur W. 



   (7) Le groupe Z peut être un halogène, par exemple le chlore, et le composé peut être aminé par les procédés connus pour obtenir un composé contenant un groupe amino secondaire. 



   Les procédés pour introduire des groupes amino tertiaires sont notamment : (1) L'hydrolyse d'une amine quaternaire, d'un hydroxyde ou d'un sel d'amine quaternaire ; le chauffage d'une amine quaternaire ou d'un hydroxyde seul ou avec un alcali en solution alcoolique ou un alcoolate d'alcali ; la débenzylation catalytique réductrice d'un sel d'amine quaternaire contenant un groupe benzylique. 



   (2) A partir des amines primaires ou secondaires correspondantes par alkylation directe, par chauffage avec un alcool en présense d'iode, chauffage d'un chlorhydrate en présence d'un alcool, ou   alkylation   réductrice en présence d'une aldéhyde. 



   (3) Un groupe nitro peut être transformé en un groupe amino tertiaire par alkylation réductrice en présence d'une aldéhyde. 



   (4) La réduction, par exemple par l'hydrure de lithium et d'aluminium, d'un groupe alkylacylamino approprié. 



   (5) La décarboxylation d'un groupe (carboxyalkyl)alkylamino. 



   La préparation des composés diamino de la formule (I) peut s'effectuer par plus d'un stade à partir du produit intermédiaire de la formule (II); le procédé de l'invention comprend également des cas où deux ou plusieurs stades sont nécessaires. Par exemple, la réaction de Hofmann ("Organic Reactions", 1946, Volume III, page 267) peut être utilisée pour transformer un groupe carbamido en un groupe amino. La même transformation peut être effectuée par la réaction de Curtius ("Organic Reactions", 1946, Volume III, page 337)où l'on forme comme intermédiaire un carbonazide qui peut donner par réarrangement un isocyanate, de l'urée ou un uréthane, ces divers composés pouvant être hydrolysés à l'état de groupe amino primaire.

   Une variante de cette réaction au départ d'un groupe carboxy estérifié est représentée à titre d'exemple par la série de réactions suivante : 

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Dans ces réactions, d'autres groupes alkyles que des groupes éthyles peuvent être utilisés et les réactions peuvent être appliquées à des composés dans lesquels les chaînes alkyléniques centrales ont des longueurs différentes. 



   Les   syntses   des composés de la formule (II) peuvent s'effectuer en faisant réagir un alkane alpha:cméga-disubstitué de la formule générale (III) avec un benzène disubstitué de la formule   (IV)   ou X et Y sont des groupes susceptibles de réagir ensemble pour former une liaison éther. 

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   Il est également possible de partir d'un composé monophénoxy du type de la formule (V) qu'on fait réagir avec une molécule d'un composé de la formule (IV) 
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Dans ce cas, Z peut être avantageusement un groupe nitro ou -NH acyle. On a trouvé que le groupe Y dans la formule ci-dessus peut être avantageusement un groupe hydroxyle et le groupe X peut être un halogène, (par exemple le brome) un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aranesulfonyle (par exemple toluène-p-sulfonyle) ou aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle). Dans le cas des amines tertiaires le groupe Z de la formule (IV) et de la formule (V) peut être le groupe amino tertiaire désiré lui-même. 



   Les procédés décrits ci-dessus pour préparer les aminophénoxy alkanes substitués dans le noyau de la présente invention ont été décrits pour la série non substituée correspondante dans les brevets belges   n 524.653,   525. 695 et 525.696 et tous les procédés décrits dans ces brevets peuvent être utilisés pour la présente invention par un choix approprié de matières de départ. 



   L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples suivants où toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



  EXEMPLE 1.- 
On chauffe à reflux pendant deux heures 7 g de   4-acétamido-2-   méthylphénol (Beilstein 4ème édition, volume XII, page 577) préparé par réduction catalytique de 2-méthyl-4-nitrosophénol (loc.cit. Volume VII, page 647) et acétylation de la théamine ainsi obtenue, du 1:3-dibromopropane (2,15 cm3), une solution, d'hydroxyde de potassium (2,38 g) dans l'eau (2,4cm3) et l'éthanol (12 cm3), le bromure de potassium cristallisant au cours de la réaction. On ajoute de l'eau et l'huile qui se sépare est cristallisée. On la recueille (7,1 g), on la lave à l'eau et on la recristallise de l'éthanol. 



  Elle forme des aiguilles blanches (4,6 g) de 1:3-bis(4-acétamido-2-méthyl-   phénoxy) propane,   fondant à 186-188 C. 



   Ce composé diacétyle (3 g) est chauffé à reflux avec de l'éthanol (10 cm3) et de l'acide chlorhydrique concentré (10 cm3) pendant 2 heures. 



  Par refroidissement, le dichlorhydrate de 1:3-bis-(4-amino-2-méthylphénoxy) propane cristallise en aiguilles prismatiques blanches qui se décomposent à 275  environ. Ce sel est facilement soluble dans l'eau. 

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   On a préparé de manière analogue à partir du   4-acétamido-2-mé-     thylphénol et des alpha :oméga-dibromoalkanes les composés diacé-   tyles intermédiaires suivants, les dichlorhydrates d'amino primaires et dans certains cas, les bases amino primaires: Le 1:4-bis(4-acétamido-2-méthylphénoxy)butane cristallisé du cellosolve fond à 210-212 ; le dichlorhydrate 
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 de lt4-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)butane cristallisé de l'eau se décompose à 260  environ ; le 1:4-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)butane cristallisé de l'éthanol fond à 146 . 



  Le 1:5-bis(4-acétamido-2-méthylphénoxy)pentane cristallisé du méthanol fond à 159-160 ; le dichlorhydrate de 1:5-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)pentane cristallisé d'éthanol-acide chlorhydrique se décompose à 270  environ. 



  Le 1:6-bis(4-acétamido)-2-méthylphénoxy)hexane cristallisé du cellosolve fond à 215 ; le dichlorhydrate de 1:6-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)hexane cristallisé du méthanol se décompose à 270  environ ; le 1:6-bis(4-amino-2méthylphénoxy)hexane cristallisé du benzène fond à   127-12 .   



  Le 1:7-bis(4-acétamido-2-méthylphénoxy)heptane cristallisé du méthanol fond à 159,5 ; le dichlorhydrate de 1:7-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)heptane cristallisé d'éthanol-acide chlorhydrique se décompose à 260  environ. 



  Le 1:8-bis(4-acétamido-2-méthylphénoxy)octane cristallisé du cellosolve fond 
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 à 182,5 ; le dichlorhydrate de l:bis(4-amino-2-méthylphénoxy)octane cris- tallisé de l'eau, se décompose à 260  environ; le 1:8-bis(4-amino-2-méthylphénoxy)octane cristallisé du méthanol fond à   112-114,5 .   



  Le 1:9-bis(4-acétamido-2-méthylphénoxy)nonane cristallisé de l'éthanol fond 
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 à 147 ; le dichlorhydrate de 1:9-bis(4-amino-2-méthylpénoxy)nonane cris- tallisé de l'eau se décompose à 240  environ. 



  EXEMPLE   2. -   
On chauffe à 200 , 50 g de toluhydroquinone et 65 cm3 de méthylamine en solution aqueuse à 30,8% en agitant dans un autoclave pendant 6 heures. Après   refrqidissement,   on ajoute de l'acide sulfurique   (2N)   pour neutraliser le mélange et provoquer la cristallisation de sulfate de 2-méthyl-4-méthyl-aminophénol. La recristallisation de ce sel à partir d'eau (avec charbon de bois) fournit des prismes blancs (49 g) fondant avec   décom-   position à 223-225 . Cette structure est plus probable que l'autre structure possible, à savoir le 3-méthyl-4-méthylaminophénol parce que la   marne   réaction avec de l'ammoniac au lieu de méthylamine donne une amine identique à celle qu'on obtient par nitrosation   du Q-crésol   (voir exemple 1). 



   On dissout dans l'eau chaude (205 cm3), 36,5 g de sulfate de 2-méthyl-4-méthylaminophénol et après un refroidissement rapide, on ajoute 11 g de carbonate de sodium anhydre. La suspension du phénol ainsi obtent est agitée rapidement pendant qu'on y ajoute de l'anhydride acétique (23 cm3). 



  Le 2-méthyl-4-acétométhylamidophénol cristallise (32 g) et est recueilli et recristallisé d'eau en prismes blancs fondant à 189-160 . 



   On chauffe à reflux pendant 2 heures, 7,4 g de   2-méthyl-4-ac-   tométhylamidophénol, 2,1 cm3 de 1:3-dibromopropane, une solution de   2,32   d'hydroxyde de potassium dans l'eau (2-3 cm3) et l'éthanol (15 cm3), le btomure de potassium se séparant au cours de la réaction. Le mélange de réaction est dilué à l'eau et l'huile libérée extraite par du chloroforme. 



  Après lavage de l'extrait successivement à l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse diluée et à l'eau, on le fait sécher sur du sulfate de sodium   anh@-   dre. L'huile (9 g) restant après distillation du chloroforme est chauffée à reflux pendant 24 heures avec de l'éthanol (20 cm3) et de l'acide chlorhydrique concentré (20 cm3). Par évaporation on obtient le dichlorhydrate de 1:3-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)propane fondant à 198-200 . 

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 On prépare les composés suivants de façon analogue : 
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 Le dichlorhydrate de 1:4-bis(2-méthyl-4-méthylaminôpjénoxy)butane cristalli- sé de l'éthanol fond à 213-215 . 



  Le dichlorhydrate de 1:5-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)pentane cristallisé du méthanol fond à 127-129 ; le 1:5-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy) pentane cristallisé du méthanol fond à 95 . Le dichlorhydrate de 1:6-bis (2-méthyl-4-méthylaminophénoxy) hexane cristallisé de l'éthanol fond à 194- 197 . 



  Le dichlorhydrate de 1:7-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)heptane n'est   pas cristallisé ; le1:7-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)heptane cristal-   lisé du méthanol fond à 84,5-85,5 . 



  Le dichlorhydrate de 1:8-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)octane cristallisé de l'isopropanol fond à 175-178 . 



  Le dichlorhydrate de 1:9-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)nonane n'est pas cristallisé ; le 1:9-bis(2-méthyl-4-méthylaminophénoxy)nonane, cristallisé du méthanol, fond à 65 . 



  EXEMPLE 3. - - 
On obtient un grand rendement de sulfate de 4-éthylamino-2méthylphénol à partir de   tolUhydroquinone   et d'éthylamine en solution aqueuse par le procédé décrit dans l'exemple 2. On le transforme de même en 4-acétoéthylamido-2-méthylphénol, donnant des prismes incolores à partir d'acétate d'éthyle et fondant à 160 . Ce composé acétyle est condensé avec   des alpha :oméga-dibromoalkanes les produits de condensation sont hydro-   lysés à l'état de chlorhydrates d'amines secondaires. 



  Le dichlorhydrate de 1:3-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)propane cristallisé de l'éthanol fond à 208-210 . 



  Le dichlorhydrate de 1:4-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)butane cristallisé de l'éthanol fond à 212-214 . 



  Le dichlorhydrate de 1:5-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)pentane cristallisé de l'isopropanol présente un double point de fusion à 139-141  et 168-170 ; le 1:5-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)pentane cristallisé du méthanol.fond à 58,5-60,5 . 



  Le dichlorhydrate de 1:6-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)hexane cristallisé de l'isopropanol fond à 175  environ ; le 1:6-bis(4-éthylamino-2-méthylPhénoxy)hexane cristallisé de l'éthanol fond à   113:115 .   



  Le dichlorhydrate de 1:8-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)octane cristallisé d'éthanol-acide chlorhydrique fond à 173-176 . 



  EXEMPLE   4.-   
Les amines primaires décrites dans l'exemple 1 ou les amines secondaires décrites dans l'exemple 2 sont transformées en diméthiodures. 



  C'est ainsi qu'on dissout 12 g de dichlorhydrate de   1:3-bis(2-méthyl-4-   méthylaminophénoxy)propane dans 54 cm3 de méthanol et on ajoute 20 cm3 d'eau et 25 g de carbonate de sodium anhydre. Lorsque l'effervescence a cessé, on ajoute 30 cm3 d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on recueille le produit solide et on le cristallise d'eau sous forme de feuillets blancs (11,8 g) de diméthiodure 
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 de 1:3-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)propane fondant à 195-198 . 



   Par pyrolyse de ce méthiodure à 230 , ou de préférence du méthohydroxyde obtenu par sa réaction avec l'oxyde d'argent, on   obtient.:1'amine   tertiaire, le 1:3-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)propane, dont le dichlorhydrate cristallisé d'un mélange d'éthanol et d'éther présente un point de fusion de 191,5-193,5 . 

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   On prépare les sels quaternaires et dichlorhydrates d'amines tertiaires de cette série par des procédés analogues. 



  Le diméthiodure de 1:4-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)butane cristal-   lisé d'eau fond à 265  avec effervescence ; dichlorhydrate de 1:4-bis   (2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)butane cristallisé de l'éthanol fond à 219-220 . 



  Le diméthiodure de 1:5-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)pentane cristallisé de l'éthanol fond à 190-191 ; le dichlorhydrate de 1:5-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)pentane cristallisé de l'isopropanol fond à 186-188 . La base, cristallisée du méthanol, fond à 61-62 . 



  Le diméthiodure de 1:6-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)hexane cristallisé du méthanol fond à   231-235 ;   le dichlorhydrate de 1:6-bis(2-méthyl- 4-diméthylaminophénoxy)hexane cristallisé de l'isopropanol fond à 200 . 



  Le diméthiodure de   1:8-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)octane   fond à 183-196 ; le dichlorhydrate de 1:8-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)octane cristalliséde l'isopropanol fond à 208-209 . 
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  Le diméthiodure de 1:9-bs(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)nonane fond à 177-179 ; le dichlorhydrate de 1:9-bis(2-méthyl-4-diméthylaminophénoxy)nonane cristallisé d'un mélange d'isopropanol et d'éther fond à 173-177 . 



  EXEMPLE 5.- 
On réduit à l'état de 4-amino-guaiacol du 4-nitro-guaiacol en solution méthanolique (Pollecoff and Robinson, Journal of the Chemical Society, Londres 1918, Volume 113, page 647) par de l'hydrogène avec un catalyseur palladium-charbon de bois. Une suspension de cette amine (34 g) dans l'éthanol (170 cm3) est traitée avec agitation par de l'anhydride acétique (25 cm3) et la solution obtenue est laissée au repos jusqu'au lendemain. De grands prismes transparents de 4-acétamidoguaiacol (34 g) se séparent ; leur point de fusion est 118,5 . La condensation de ce composé acétyle avec divers   alpha:oméga-dibromoalkanes   donne les composés diacétamido suivants, qu'on hydrolyse à l'état de dichlorhydrates de diamine; correspondants suivant les procédés de l'exemple 1.

   Le 1:3-bis(4-acétamido-2-méthoxyphénoxy)propane cristallisé du dioxane fond à 189,5 ; le 
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 dichlorhydrate de 1:3-bis(4-abino-2-méthoxypbénoxy)propane fond avec dé- composition à 234 . 



  Le 1:4-bis(4-acétamido-2-méthoxyphénoxy)butane cristallisé du cellosolve fond à 221 ; le dichlorhydrate de 1:4-bis(4-amino-2-méthoxy)butane cristallisé du méthanol fond avec décomposition à 235 . 
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  Le 1:5-bis(4-acétamido-2-mé%fiaxyphénoxy)pentane cristallisé du dioxane présente un double point de fusion à 132 et 138 ; le dichlorhydrate de 1:5-bis(4-amino-2-méthoxy)pentane cristallisé d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique fond avec   décompostion   à 222 . 
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  Le 1:6-bis(4-acétamido-2-mtfiaxyphénoxy)hexane cristallisé de l'acide acé- tique présente un double point de fusion à 186 et 196  ; le dichlorhydrate de 1:6-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)hexane cristallisé de l'eau fond avec décomposition à 2359. 



  Le 1:7-bis(4-acétamido-2-méthoxyphénoxy)heptane cristallisé de pyridine en solution aqueuse présente un double point de fusion à 113 et 140 ; le dichlorhydrate de 1:7-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)heptane cristallisé d'un mélangé éthanol et d'acide chlorhydrique fond avec décomposition à 194 . 



  Le 1:8-bis(4-acétamido-2-méthoxyphénoxy)octane cristallisé de l'acide acétique présente un double point de fusion à 177 et 183 ; le dichlorhydrate de 1:8-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)octane cristallisé d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique fond à 209-212 ; le 1:8-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)octane cristallisé du benzène fond à 154,5-156 . 

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 Le   1:9-bis(4-acétamido-2-méthoxyphénoxy)ncD3ne   cristallisé d'éthanol en solution aqueuse fond à 139 ; le dichlorhydrate de 1:9-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)nonane cristallisé de l'eau fond à 210 . 



  EXEMPLE 6.- 
Les sels quaternaires suivants et les dichlorhydrates d'amines tertiaires ont été préparés à partir des amines primaires de l'exemple 1 par le prccédé de l'exemple 4. 



  Le diméthiodure de 1:3-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)propane cristallisé de l'eau fond à 178-182 ; le dichlorhydrate de 1:3-bis(2-méthoxy-4diméthylaminophénoxy)propane cristallisé de l'acide chlorhydrique 5 N fond à 88-91 . 



  Le diméthiodure de 1:4-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)butane cristallisé de l'eau fond à 234-236 ; le dichlorhydrate de 1:4-bis(2-méthoxy-4-   diméthylaminophénoxy)butane   cristallisé de l'isopropanol fond à 205-206 ; 
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 le l:4-b'ds(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy) butane cristallisé du méthanol fond à 112-113,5 . 



  Le diméthiodure de 1:6-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)hexane cristallisé de l'eau fond à 230-231 ; le dichlorhydrate de   1:6-bis(2-méthoxy-4:   diméthylaminophénoxy)hexane cristallisé de l'éthanol fond à 195-197 ; le 1:6-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)hexane cristallisé du méthanol fond à 106-107,5 . 



  Le diméthiodure de   1:7-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)heptane   cristallisé du méthanol fond à 211-213 ; le 1:7-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophenoxy) heptane (base) cristallisé du méthanol fond à 66 , et est très soluble dans l'acide chlorhydrique dilué. 
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  Le diméthiodure de.l:8-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophénoxy)octane cristal-   lise de l'eau ; dichlorhydrate de 1:8-bis(2-méthoxy-4-diméthylaminophéno-   xy)oxtane cristallisé de l'éthanol fond à 192:194 ; la base cristallise du méthanol et fond à 97-98,5 . 



  EXEMPLE 7.-
On ajoute à une solution de sodium (1,84 g) dans l'éthanol (60 cm3) 14 g de   4-acétamido-2-méthoxyphénol   et 8 g de 1:3-dibromopropane et on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. Par dilution par de 
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 l'eau, 9,3 g de I:3-bis(4-acétamido-2-méthcxphénoxy)propane précipitent. 



  Après recristallisation du dioxane, le produit a le même point de fusion que le même composé préparé par le procédé de l'exemple 4. Les composés 1:4-   et 1 :6- sont également préparés par le même procédé. Ces   composés sont hydrolysés à l'état de composés diamino correspondants par le procédé de l'exemple 1. 



  Exemple 8.-
On dissout 27 g de 4-éthylamino-2-méthylphénol dans 148 cm3 d'acide chlorhydrique N, et on traite la solution refroidie agitée par une solution de nitrite de sodium (10,3 g) dans 25 cm3 d'eau. Le produit, le 2-méthyl-4-N-nitrosoéthylaminophénol se sépare rapidement et est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Par cristallisation d'alcool en solution aqueuse à 50% il forme des cristaux bruns fondant à 87-9 . Ce phénol (7 g) est dissous dans l'éthanol (20 cm3) et dans une solution d'hydroxyde de potassium (2,4 g) dans l'eau (2,4 cm3). On ajoute 3 cm3 de 1:6-dibromohexane et on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. L'addition d'eau a pour effet de précipiter une huile, qu'on recueille dans le chloroforme. L'extrait est lavé successivement par de l'hydroxyde de sodium N et de l'eau, puis séché.

   L'évaporation du chloroforme laisse une huile qui cristallise par lavage au méthanol. Le 1:6-bis(2-méthyl-4-N-nitrosoéthylaminophénoxy) hexane cristallin a un point de fusion de 79-80 .      

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   On ajoute une solution de ce composé nitroso (3 g) dans l'éthanol (15 cm3) à une solution chaude de chlorure stanneux (10 g) dans l'é- thanol (30 cm3) et l'acide chlorhydrique concentré (16 cm3). La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 30 minutes puis versée en agitant dans de l'hydroxyde de sodium 5 N. 



  Le 1:6-bis(4-éthylamino-2-méthylphénoxy)hexane précipite et présente, après cristallisation de l'éthanol, un point de fusion de 113-115 ; il est identique sous tous les rapports au composé décrit dans l'exemple 3. 



  EXEMPLE 9.-
On dissout du 4-benzèneazo-2-méthoxyphénol (préparé suivant le procédé de Hodgson, Dyson & Clay, Journal of the Chemical Society, 1934, page 629) sous la forme de son complexé bleu-noir avec l'acide chlorhydrique (10 g) dans l'éthanol (40 cm3) avec une solution d'hydroxyde de potassium (4,2 g) dans l'eau (4,2 cm3). On ajoute 3,2 cm3 de 1:7-dibromoheptane et on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. Par addition d'eau, le 1:7-bis(3-dibenzèneazo-2-méthoxyphénoxy)heptane précipite sous la forme d'une huile rouge qui se solidifie rapidement. Après deux cris-' tallisations du cellosolve, elle forme des aiguilles orange fondant à 133 . 



  La réduction de ce composé dans l'éthanol par l'hydrogène sous une pression de 50 atmosphères et à 50  en présence de nickel de Raney comme catalyseur donne le 1:7-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)heptane dont on obtient un dichlorhydrate identique au produit décrit dans l'exemple 5. 



  EXEMPLE 10.-
On met en suspension 20 g de 4-aminoguaiacol dans 15,7 cm3 d'acide acétique glacial et 140 cm3 d'eau. On ajoute de l'acétate de sodium (29 g de la forme cristalline hydratée), et tout en agitant mécaniquement le mélange on le traite par 15 cm3 de chloroformiate d'éthyle qu'on ajoute en 15 minutes. L'aminoguaiacol se dissout rapidement .et un précipité se forme ultérieurement, Après agitation pendant 2,5 heures encore et repos jusqu'au lendemain on filtre le mélange et on obtient un produit solide, le 4-éthoxy-carbonamido-2-méthoxyphénol, fondant à 80 . 



   On dissout le 4-éthoxycarbonamido-2-méthoxyphénol (7 g) dans l'éthanol (20 cm3) et dans une solution d'hydroxyde de potassium (1,9 g) dans l'eau (2 cm3). Après 30 minutes de chauffage à reflux avec du 1:8dibromooctane (3 cm3) le mélange de réaction est dilué à l'eau. Une huile   précipite et se solidifie dans la suite ; la transforme par cristallisa-   tion du méthanol en masses d'aiguilles mal définies de 1:8-bis(4-éthoxy- , carbonamido-2-méthoxyphénoxy)octane, point de fusion   138-140?   Cet uréthane (4 g) est chauffé à reflux pendant 6 heures avec de l'éthanol (75 cm3) et une solution d'hydroxyde de potassium (9 g) dans 9 cm3 d'eau.

   Le   1:8-bis(4-amino-2-méthoxyphénoxy)octane   se sépare du mélange de réaction et, après cristallisation du benzène, présente un point de fusion de 156  et est identique au produit décrit dans l'exemple 5. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

--------------- l.- Préparation de composés de la formule générale EMI10.1 <Desc/Clms Page number 11> où R1 est de l'hydrogène, R2 est un groupe alkyle ou alcoxy comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 sont identiques ou différents et sont de l'hydrogène ou des groupes alkyles comptant de 1 à 4 atomes de carbone et n est un indice de 3 à 9, caractérisée en ce qu'on part d'un composé de la formule générale EMI11.1 où Z est un groupe pouvant être transformé en un groupe NR3R4.

2. - Préparation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que, lorsque le groupe NR3R4 est un groupe amino primaire ou secondaire, le groupe Z est un groupe NR3W où W est un groupe protecteur, et en ce qu'on élimine ce groupe protecteur.

3. - Préparation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le groupe W est un groupe acyle éliminé par hydrolyse.

4. - Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le groupe W est un groupe acétyle éliminé par hydrolyse.

5. - Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le groupe protecteur W est un groupe alcoxycarbonyle éliminé par hydrolyse.

6. - Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le groupe W est un groupe nitroso éliminé par hydrolyse.

7. - Préparation suivant la,revendication 1, caractérisée en ce que le groupe Z est un groupe nitro converti par réduction en un groupe amino primaire.

8. - Préparation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que, lorsque le groupe NR3R4 est un groupe amino tertiaire, le groupe Z est un groupe ammonium quaternaire.

9. - Préparation suivant la revendication 8, caractérisée par la pyrolyse d'un dérivé quaternaire de l'amine tertiaire.

10.- Préparation suivant la revendication 9, caractérisée par la pyrolyse d'un sel d'ammonium quaternaire de l'amine tertiaire.

11.- Préparation suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'on chauffe un sel d'ammonium quaternaire de l'amine tertiaire dans une solution alcoolique alcaline.

12. - Préparation suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'on prépare le di-(phénoxy substitué par Z) alkane défini dans la revendication 1 en faisant réagir un alkane alpha-oméga-disubstitué de la formule générale X- (CH2)n-X avec un benzène disubstitué de la formule <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther, n, R1,R2 et Z étant définis dans la revendication 1.

13. - Préparation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que Y est un groupe hydroxy et X un halogène.

14. - Préparation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que X est le brome.

15. - Préparation de composés de la formule générale définie en premier lieu dans la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus.

16.- Composés de la formule générale définie en premier lieu dans la revendication 1, préparés par des procédés en substance comme décrit ci-dessus.

17.- Composé choisi parmi la base libre et les sels d'addition acides de la formule générale EMI12.2 où R1est de l'hydrogène, R2 un groupe alkyle ou alcoxy comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyles comptant de 1 à 4 atomes de carbone. et n est un indice de 3 à 9.

18. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthyle.

19. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthoxy.

20. - Composé suivant la revendication 1 où NR3R4 est un gxoupe amino primaire.

21. - Composé suivant la revendication 1 où NR3R4 est un groupe méthylamino.

22. - Composé suivant la revendication 1 où NR3R4 est un groupe diméthylamino.