BE533199A

BE533199A -

Info

Publication number: BE533199A
Authority: BE

Description

La présente invention est relative à une préparation aqueuse de tétracycline administrable par voie intraveineuse et contenant 5 à 50 milligrammes de tétracycline active par millilitre de solution, ainsi qu'à un procédé pour sa préparation.

Il est souhaitable que l'on soit à même d'administrer par voie intraveineuse des antibiotiques à large spectre car, dans de nombreuses circonstances, le patient n'est pas à même de les avaler ou ne veut pas les prendre par la voie buccale. Par. ailleurs, dans les cas où il s'agit de 1 administrer à des animaux, il peut être difficile de le faire par la voie buccale. Au surplus, on se pose toujours la question de savoir sï le patient a bien ingéré l'antibiotique, si celui-ci est administré par voie buccaleo
Les antibiotiques du groupe de la tétracycline, comprenant la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et la bromotétracycline, possèdent de nombreuses propriétés similaires, mais présentent égales ment des différences.

Le chlorhydrate de chlortétracycline peut être dissous dans leau et y reste en solution. Un essai en vue d'administrer la tétracycline par voie intraveineuse, en la dissolvant dans de l'eau, est infructueux, parce que la tétracycline, sous forme de base libre,est relativement insoluble. Sous forme d'un sel acide, tel que le chlorhydrate de tétracycline, la tétracycline se dissout de manière à former une solution, mais cette solution, bien que biologiquement stable, ne reste pas stable au stockage, car en solution aqueuse, un sel acide de tétracycline, tel que le chlorhydrate de tétracycline, s'hydrolyse et libère la tétracycline base insoluble, sous forme d'un précipité.

La solubilité du chlorhydrate de tétracycline dans 1-'eau varie fortement selon le pH, comme le montre le ta- bleau suivant :
EMI1.1

<tb>
<tb> pH <SEP> Solubilité <SEP> dans <SEP> 1-'eau <SEP> après <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> mgr/cc
<tb> 2,0 <SEP> 15,0 <SEP> g-------------------
<tb> 2,5 <SEP> 5,5
<tb> 3,0 <SEP> 3,5
<tb> 4,0 <SEP> 1,3
<tb> 5,0 <SEP> 0,8
<tb>
<tb> 6,0 <SEP> 1,2
<tb> 7,0 <SEP> 1,3
<tb>
<tb> 8,0 <SEP> 2,5
<tb> 9 <SEP> , <SEP> 0 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 10,0
<tb>

Lorsqu'on dissout du chlorhydrate de tétracycline dans de 1-'eau pure à une concentration de 10 mgr/cc, le pH est compris entre 2,6 et 2,8 environ lorsque la solution vient d9être obtenue, après quoi ce pH se modifie en quelques heures,

à mesure que la tétracycline précipite sous forme de base libre.

La solubilité exacte et la vitesse d'hydrolysa et de précipi- tation varient à un degré élevé selon la pureté du sel acide de tétracycli- ne. Une petite quantité d'impuretés associée au sel en question rend fré- quemment celui-ci plus soluble et, lorsque la pureté du produit est amélio- rée, la solubilité diminue à tel point que lorsqu'on obtient les prépara- tions pharmaceutiquement pures, qui sont les plus souhaitables, la solubi- lité est devenue médiocre.

Bien que la tétracycline et le chlorhydrate de tétracycline ou d'autres sels acides soient stables au stockage pendant des mois et même des années, lorsqu'ils sont à l'état sec, les solutions aqueuses de tétracycline ne sont pas aussi stables. En conséquence, on a besoin d'un produit sec stable en rayon, c'est-à-dire pouvant être stocké en rayon ou en armoire sans perdre sa stabilité, et qui forme, par mélange avec un diluant, une solution mécaniquement et biologiquement stable pendant une période d'au moins 24 heures et de préférence davantage. La solution doit non seulement conserver son activité biologique, mais la matière doit également rester en solution sans décoloration, précipitation ou autre changement.

L'addition d'un acide à un sel acide de tétracycline, tel que le chlorhydrate de tétracycline, renverse l'hydrolyse et prolonge la durée pendant laquelle la matière reste en solution.

Le sel acide de tétracycline peut être formé au moment de la mise en solution, en partant de tétracycline sous forme dé base libre ou de sel basique et en la diluant à l'aide d'un agent de dilution en présence d'une quantité suffisante d'acide disponible pour former le sel acide de tétracycline, un excès suffisant d'acide étant en présence pour prévenir l'hydrolyse. L'acide peut être introduit dans la fiole ou ampoule contenant la tétracycline ou le sel acide de tétracycline, sous forme d'un diluant acidifié, tel que de l'eau acidifiée. Le diluant peut également contenir du sel ou des matières nutritives, telles que des hydrolysats protéiniques,, ou encore d'autres constituants thérapeutiques compatibles.

On préfère que l'acide soit présent dans le récipient avec -la tétracycline, de façon à empêcher des erreurs dans le choix du diliant et, dans ce cas, le produit peut être dilué à l'aide d'eau stérile, de façon que des ampoules séparées de diluant ne doivent pas accompagner les ampoules d'antibiotique.

On préfère utiliser un acide sec, de façon à obtenir une préparation en poudre stable en rayon, tandis qu'il est nécessaire que l'acide soit un acide non toxique ni autrement indésirable, lorsqu'il est administré par voie-intraveineuse. Des sels acides, tels que le chlorhydrate de glycine, constituent des acides.satisfaisants. Il est normalement souhaitable que la partie ou fraction acide du sel ajouté soit différente de la partie acide associée à la tétracycline.

Dans maints cas, on préfère utiliser un acide organique. Les hydroxyacides, tels que l'acide citrique et l'acide gluconique donnent satisfaction, mais peuvent, s'ils sont administrés par voie intraveineuse en grandes quantités, affecter le métabolisme calcique du sang.

L'acide ascorbique est unique, en ce sens qu'il présente tous les avantages des autres acides et qu'il est, en outre, exempt de réactions secondaires préjudiciables et tend à stabiliser la couleur de la solution.

La quantité d'acide à ajouter est telle que le pH du produit final reste stable entre environ 1,5 et environ 3,0 et, de préférence, entre environ 2,0 et 2,4. L'acide ascorbique règle le pH à une valeur comprise dans l'intervalle désiré, est utile en tant que tel comme vitamine et est aisément assimilé-par l'organisme. On préfère utiliser de 1,0 à 5,0 parties environ d'acide ascorbique par partie de sel acide de tétracycline, tandis que le sel acide de tétracycline préféré est le chlorhydrate.

D'autres acides, qui peuvent être utilisés sont les suivants : acide citrique, acide gluconique, chlorhydrate de niacinamide, chlorhydrate de glycine, sulfate de glycine, phosphate de glycine, acide lactique, acide tartrique, sulfate de leucine, chlorhydrate de leucine, chlorhydrate d'alpha-alanine, sulfate d'alpha-alanine, chlorhydrate de bêta-alanine, sulfate de bêta-alanine, chlorhydrate d'acide glutamique, sulfate d'acide glu-

tamique et autres sels aminés et amino-acides solides, solubles et non toxi- ques. Lels que le chlorhydrate, sulfate, phosphate et nitrate, dont le pH, en solution aqueuse, est inférieur à 2,5.

Les exemples suivants illustreront l'invention.

EXEMPLE 1.

10000 gr de chlorhydrate de tétracycline ont été mélangés in- timement et pilés avec 20500 gr diacide ascorbique. Le mélange pilé sec a été placé dans des ampoules ou fioles stérilisées à 1-'aide d'oxyde d'éthy- lène et les fioles ou ampoules ont été bouchées de manière stérile. Les f ioles bouchées étaient stables au stockage. Des essais de stabilité ont indiqué quà température ambiante le contenu des fioles reste stable pendant plus d'un an.

En ajoutant une quantité suffisante d9eau, pour former une solution contenant 10 mgr de tétracycline par ce, on a obtenu une solution claire et stable au stockage, qui est restée claire, sans subir de précipi- tation, pendant au moins 24 heures, tant à température ambiante qu'à une Température de 3 C, sans décoloration et sans perte indue de l'activité an- tibiotique, ce qui permet, dans un hopital ou une clinique, de préparer en une fois la quantité de solution nécessaire pour un jour entier.

EXEMPLE 2.

1.000 gr de chlorhydrate de tétracycline et 1000 gr de bisulfate de glycine (CH2NH2COOH.H2SO4) ont été mélangés intimement et piles, puis stérilisés à l'aide d'oxyde d'éthylène. La matière stérile et sèche a été introduite aseptiquement dans des fioles en verre,qui ont été ensuite bouchées. Le mélange contenu dans les fioles bouchées était stable au stockage. En ajoutant une quantité suffisante d'eau pour former une solution contenant 10 mgr de chlorhydrate de tétracycline par ce, on a obtenu une solution claire et thérapeutiquement efficace pendant au moins 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 C.

EXEMPLE 3.

500 milligrammes de tétracycline, sous forme de base libre, ont été placés dans une fiole, qui a été stérilisée et bouchée. La matière sèche était stable au stockage. Dans la fiole, on a introduit, au moment de l'emploi, dans des conditions stériles, à partir d'une seconde fiole, 50 cc d'eau contenant 2 cc diacide sulfurique 1N. On a obtenu une solution claire présentant un pH de 1,9. Cette solution est restée claire et physiquement stable, pendant plus de 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 C.

EXEMPLE 40
Dans une fiole contenant 500 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline stérile, on a introduit dans des conditions stériles, à titre de diluant, 50 cc d'eau contenant 0,5 cc dacide sulfurique 1N. On a obtenu ainsi une solution claire, qui présentait un pH de 2,1 et qui est restée stable et propre à être administrée par voie intraveineuse pendant plus de 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 c.

EXEMPLE 5.

Dans une fiole, on a introduit 125 mgr de sulfate de tétracy- clineo Le contenu de la fiole a été ensuite stérilisé et la fiole a été finalement bouchée. A l'aide d'une seringue hypodermique, on a introduit dans la fiole 10 cc d'eau contenant 0,1 cc d'acide sulfurique 1N. On a ob-

tenu ainsi une solution stable, injectable et claire de sulfate de tétracyclise.

REVENDICATIONS.

1. Procédé de préparation d'une solution stable et acceptable par voie intraveineuse d'un sel acide de tétracycline, dans lequel procédé on mélange entre eux un sel acide de tétracycline, de l'eau et un excès d'acide suffisant pour que 5 à 50 milligrammes d'antibiotique actif par cm3 restent en solution pendant au moins 24 heures, 2. Procédé de préparation d'une solution stable et acceptable par voie intraveineuse d'un sel acide de tétracycline, dans lequel procédé on mélange un sel acide de tétracycline et un acide solide, soluble et non toxique, qui, en solution dans l'eau, présente un pH inférieur à 2,5, et on y ajout e de l'eau.

3. Préparation stable et acceptable par voie intraveineuse, contenant de la tétracycline sous forme d'un sel acide et au moins un excès d'acide suffisant pour que ledit sel acide de tétracycline reste en solu- tion, lorsqu'on dilue la préparation, de manière à former une solution aqueuse contenant 5 à 50 milligrammes de tétracycline¯active par cm3.

4. Préparation de tétracycline acceptable par voie intraveineuse, constituée par une fiole contenant un antibiotique choisi dans le groupe formé par la tétracycline et ses sels acides, ainsi qu'un diluant pour cet antibiotique, ce diluant formant, lorsqu'il est mélangé à l'antibiotique, une solution stable et stérile à un pH d'environ 1,5 à 3,0, cette solution contenant un excès d'ions acide.

5. Préparation de tétracycline acceptable par voie intraveineuse comprenant un sel d'acide minéral de tétracycline et un diluant contenant une quantité suffisante d'acide pour que, lors de son mélange au sel de tétracycline, il forme une solution aqueuse stable dont le pH est compris entre 1,5 et 3,0 environ.

6. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrable par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de l'eau, cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre, un mélange sec d'une partie d'un sel acide de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties en poids environ d'une matière acide sèche, non toxique et acceptable par voie intraveineuse.

7. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrablè par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de l'eau, cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre sèche, un mélange d'une partie de chlorhydrate de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties environ d'une matière active soluble, solide et non toxique, choisie dans le groupe comprenant l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide gluconique, le chlorhydrate de niacinamide, l'acide lactique, l'acide tartrique et les sels d'acides minéraux d'amino acides présentant, en solution aqueuse, un pH inférieur à 2,5.

8. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrable par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de 1-'eau., cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre sèche, un mélange d'une partie de chlorhydrate de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties environ d'acide ascorbique.

Claims

9. Solution aqueuse obtenue en ajoutant à la préparation selon la revendication 8, une quantité suffisante d'eau pour que la solution contienne de 5 à 50 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline par cm3 de solution à un pH compris entre 1,5 et 3,0 environ. <Desc/Clms Page number 5> 10. Procédés de préparation de solutions stables de tétracycline, en substance,tels que décrits dans les exemples.

11. Solutions stables de tétracycline, préparées par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.