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La 'TJr4sente invention se rapporte il de nouveau r O!,,- ehlinlaiieq ayant: une valeur pha1"mBCeutinue et à la nrêrarn- fjon de ces composés.
Lactîvit des bis(n-aminophnoxy5 lkanes contre ¯ , :r:1)Ü;tosoma men sont chez les souris a. déjà "t' décrite 8TI t des br vet pr4,e4dents. Ces composés, par voie huocle à des Infect "es Par Schisosoma ""J8non:i. indiquent une acti- vitl, ainsi au'il apnaraft par la disparition des vers ne 1,1 veine msentrlque et de "la veine porte, leur accumulation d,4ris le foie et leur destruction résultante 'At' phagocytose.
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La présente Invention se rapporte à des composta ayant-
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la formula générale (1) et à leurs sels d'addition d'acides.
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D-3ns cette formule et les formules suivantes : fi1, fi2, R3 et R4 sont identiaues ou différents et sont de l'hydrogliie ou des groupes all:yles ayant de 1 e L a to- ses de carbone, -"'t M est uil lha:tne aliphatioue de 2 à 7 atomes de carbone
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ayant une liaison double ou triple*
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Les composés de la formule générale (I) et leurs sels d'addition diacides se sont avères posséder paleent des nronri -
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tés schistosomicides, comparables à celles des composés saturas déjà décrits. Les composés de la présente invention sont égale-
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ment des nroduits de valeur comme intermédiaires chimioues pour la préparation de coirnosés à activité thérapeutiaue. Par 97emnle, on peut les utiliser nouer la rtrêparation de leurs analogues saturas corrasonrtmYs n?r un nrocédé d'hydrogénation.
Au;r fins 'le la présente invention, les composas dans 1snue1s la chaîne c:rl e ntière est soit du but-2-ène,. de l'hex-3-pne et de 7¯',ent-3-sne, se sont avères particulièrement
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utiles.
On relit préparer les composés de la présente invention
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en condensant un plkine ou alkyne aiDna : omqga-di-substitué de la formule (il) pv r; 1:n benzène di-substitue de la formule (III), dans lesquelles X et ? sont des groupes susceptibles de rqaQireY JlÔ1e -cour former une 1i:': SO è 4&é! et Z est un erouoe NR1R2 ou NRR (o: les deux derniers grt:H199$" sont des groupes A"'nino tertiaire"), oti 7 est p:rome ' jij! P d'être trar¯sfor srouDe pno on 7 est secun3aire o,a t,rtzaire. transforY'1 "1 g1'ouoe p:mi'10 ..-.rjr,\":I'Î. e seC0l1.t]?ir 011 t,,:ertiaire.
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Le t'i'JU??P Y r1;. les formuler 1.-d.q;::')S7 1-tnyj'.
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"'VP1"t<1qeUsment êtrp. un groupe hydroxyle, et le croiirp X "18Ut être 'Cj5 1?-^10'Tie ('nar exemple chlore ou brome), un croule E'li;m2- 111 f'0'l'10)"" ('O?1' e:xe!!1.Dle m<?thanesulfonoxy), arane'3ul fO't'1(\lT (nar exemple tOluène-,Q-sulfonoxy) ou aral1<anesulfonoJ('y (car P F,, r¯ b en?y 1 sul f onoxy) .
De cette façon, on produit un composa de la formula (IV1. pans le cas o*! Z est un Touue amine tertiaire NR R2 ou NR3R', In réaction donne le CQI!1Y')o"! "4sire de la formule (I. O'tlS le cas, 0'" les groupes désiras NRIR2 et NR3R4 sont des croupes arnno '91'j-
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maire ou secondaire, ceux-ci ne peuvent pas être présents comme tels dans la réaction de condensation mentionnée ci-dessus, et
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il est dès lors nécessaire de choisir pour le groupe Z, un q:ronne nui nuisse, Dar une éta-oe ou des étapes subséquentes, être trans-
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formé en groupe amino primaire ou secondaire désira. En outre,
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le nrouoe Z neut également être un groune oui, par conversion, dorme nisancp à un groupe anino tertiaire.
Les nrocédés Dar lesauels des groupes amino D1'iJnd¯T'e, secondaire ou tertiaire peuvent être introduits dans les romnosés :'>T'orli;:tlqnef1 sont bien connus et on peut employer l'un ouelCOY')f'Jl1e (3 ces nrocédés dans la préparation des composés de la T)rs4zntp,
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invention.
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Il y a de nombrenr errouues oui.0 en position Z dans la T0T"'pJ.1 e (IV, peuvent être transformés en g'rounes amino nri1J1=ti r.
On rut ainsi transformer un groupe nitro par réduction, '(1er exp"r"le nar le chlorure stanneux , ou un groupe ectpTl1jdo" 1 alcory a,rbonamido ou aldimine en position Z nar hvdrol s2 en groupe "am''no. On -peut aviner un 6'roune haloO'n'e en proune -emino nr3ma-re.
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Par suit de la présence de la liaison non saturée, on fait la
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réserve de n'utiliser aucun nrocédé de réduction oui ne nxduirit pas en rPne t rins l'hydrogénation de la liaison non sature.
Les rocpds d'introduction des groupes amino secondaire c01Y'p1'en'Pèn' le suivants : 1
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' ; v Llj.!'inti.'Jl1 d"'un sroupe 3T - protection d't"Il rourte l{l"'"ZJ ou H3:2.; (0;-' Ri ou .3 est un groupe 3.1kyl-3 cote défini}. 0,: -oeut :'iif:?.r,r un ''1'..ta acyle, tolupn<;!-12- ^v'Lr7tlßi ou p1.o"':!'crbon:Tl-3 D8,r hydrolyse, et on peut. e-'.2:=:rt r 1¯'1. groupa, nitroso par réduction (en Oh8"V'>!1t 1-3 ccr.1i.tion ci-dessus) ou par réaction de 1 'nr et '1 ':111 acide #'#ï On peut tr't ter un. groupe bensylisièna "P:J:Í!10 n-r un agent d' 8]1'71..tion contenant le Trou3e RI, ou U3 nit 15 -produit hydrol7''sê* .. On n8ut I'C':ar'r?O'-i.L T' un I't7uQ ,^,a.i''s.''ûTZTc.aii:o.
.. SI Z est un proune amino primaire, on neuf 1'a?ry. eF p-rouro ?Tonoa¯'r.aino nar des nrocdF 'ien connu?, par exemple laUtylatîon directe.
(#'>) On oeuf réduire un !?:roupe acylô1'1'!ido aliDhp.tinue, par )le par de l'hydrure de lithium et d'aI1rn'i1"'il:rn.
,(1); Z r'ert être un grouoe 'WHN-y dans 1 aue I1rt est un Troune de nrotection tel au'un. groune acyle (Dar eY9"l'rÙ'1 é1r.;- ty1, formyle ou toluène-n-sulfonyle) qui est a11r;rl et
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'Le groupe ² de protection est ainsi élimina-
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(7) Le groupe z Ttntlt être un halogène, du -chlore par xeT # at le com-nosé rseut être aminé par des procédés
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connus pour donner un compose contenant un groupe inn secondaire.
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Les 'Dr'Jc:l s nour l'introduction d'un rou1Je araino .
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T.n<'" 1 -",1 r C'011'''1r''''1n en t les suivants :
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(l) '.dra.vse d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire ou d'ur sel d'aminé .'111Rterru3,tre correspondante le Chp11f'fa- t7e d'un sel ou d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire eu d'une aminé' auaternai.re seul ou avec un alcali solution alcoolique ou un alcoolate d' aloa.
(27 A Ttartir de1? peines primaires ou secondaires corresoon- dantes par ?:-{'11ation directe, nar chauffage avec un
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alcool en présence d'iode, chauffage d'un chlorhydrate en présence dans l'alcool.
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(3 La réduction, nar exemple par l'hydrure de lithium et d'aluminium, d'un groupe acylalkyla'mido rrcnrrotH'i I? Ut) La décarboxylation d'un groupe (carboyy..Hyl)alyl3?nIno.
La préparation des composés diamino de la. formule1 (l) peut être effectuée, en un ou plusieurs stades,, à partir de l'intermédiaire de la formule (II; le procède de 1 '.invention
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comprend également les cas dans lesquels deux ou plusieurs stades
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sont nécessaires. Ainsi, par exemple, on neut utilise la réaction de Curtius pour transformer un prouve carbamido en proune n7no; 11 se produit comne intermédiaire un carbonazide Qui.. par rQ<'trrHn- peinent, peut former un isocyanate, de l'urne ou de l'lJ1't11::>n'3,. chacun d'entre euy pouvant être hydrolyse pour donner un p'r01J,pe
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amino primaire.
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Les nrocd8s décrits ci-dessus pour la préparation du composés de la présente invention, ont été décrits nour das :;tê:r-'Ï'!I:$.J correspondantes saturées dans les brevets 'hélées n 524-653, 1t tt congolais n 4.105, 525.695 -t 5?5. 6961 et les procédés décrits dans ces brevets nez- J..155 et 4.156 ; vent e'tre utilisés pour la présente invention en choisissant de naniére appropriée les matières de départ en tenant compte
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de la réserve mentionnée.
La présente invention sous un aspect comprend donc les
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Cü:'!1noss de la formule générale (I) et leurs sels d'a.dld1.tiOl-d,': acides. \,1 La présente 'invention sous un autre aspect COJ11T)!',!:)d un procfid de préparation des composes de la formule générale (1) et leurs sels d'addition d'acides, dans lenuel un C01J1POS1 de la. four-
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mule (II) est condensé avec un composé de la formule (III) pour donner un compose de la formule (IV) et si nécessaire, en transfor-
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mant le. groupe Z de ce dernier composé en un FrouDe NRR ou NR3R4
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-par des procédés dPjà connus en soi.
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L'invention sera maintenant décrite avec référence aux exemples suivants dans lesquels les températures sont exprimées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
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On chauffe sous condenseur à reflux du trans-l:4",,:,dibro- mobut-2-'=-n*e (3 g) préparé selon Valette (Annales de Chimie, 194-3 volume 3 (12e sériel page 6.1)? et du g-éthoxycarbonamidophénol (5,2 g dans une solution de sodium (OY65 g) dans de l'alcool 20 cependant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau et on recuR.lle le produit blanc, on le sèche et on le cristallise de 2-éthoxyétha- nol, il se forme des petites feuilles, point de fusion 196-197, de
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l:4-bis(±-éthoxycarbonamidophénoxy)but-2-ène. Ce composé (!, 5 g) est chauffa sous condenseur à reflux dans de l'alcool (120 cm30 avec une solution d'hydroxyde de potassium (8 g) dans de l'eau (8 g) pendant 4 heures. On ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de nouvelle précipitation.
On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le recristallise de l'alcool,. on obtient
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des petites feuilles chamois de 1:.-bis(L-amïnophéno,yJùt2.-ène; point de fusion 143e. On dissout cette base dans de l'HCl 2N chaud ; par refroidissement, le dichlorhydrate, point de fusion 242 avec décomposition, cristallise en aiguilles prismatiques blanches.
EXEMPLE 2.
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La condensation de g-éthoxycarbonméthylamidophénol et qï.u trans-I: l-dibror.cobut-2-ène par le procédé de l'exemple 1, donne un bon rendement en 1:.1. bis--éthoxycarbonrn.éthylaidophnoxy)but- 2-ène; on obtient des prismes blancs à partir d'alcool, point.
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do fusion 116,5e.
Ce composé (8 gaz, de l'alcool éthylique (150 rm3) et une solution d'hydroxyde de potassiun (18 g) dans de l'eau (18 g), sont chauffés sous condenseur à reflux rendant 18 heures. La moitié envi l'on de l'alcool est chassée par distillation et la base cristal- lise alors. Après addition d'eau, on la recueille, on la lave à l'eau, on la sèche et on la recristallise de méthanol. Le 1:4-bis-
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(:Q-TI'thYl-ainophénoXY)but-2-ène, ainsi obtenu, forme de netites feulles blanches, point de fusion 117-113 . La cristallisation de cette base d'un petit volume d'acide chlorhydriaue 2N donne
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des aiguilles blanches du dichlorhydratA, uoint de fusion 2110 avec décomposition.
EXEMPLE 3.
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On dissout du p-acétanidophénol (3 pur) dans de l'alcool (20 cm3) et une solution d'hydroxyde de notassiom (1,2 '?) dans de l'eau (1,2 ma3). On ajoute ensuite de la 1:4-dimthap-:;ulronoYV- but-2-yne (2,4 g) et une réaction violente a lieu immédiatement avec séparation de matières solides. Après 30 minutes à 100 , on traite le mélange de réaction 'car de l'eau et on recueille de
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la 1.: .-bis (-acétamid.o-ph.nnoxy)but-2-yn.e cristallisée et on la Ipve à l'eau. Ce produit a un point de fusion de 220-222 avec assom- brissement. Il peut également être préparé à partir de la 1:4- dichlorobutyne (Journal of the Chemical Society, London, 1946, pare 1012).
L'hydrolyse de ce composé (4 g) est effectuée par chauffage sous condenseur à reflux avec un mélange de volumes
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p.p,aux (20 cm3) d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures. Vers la fin de la réaction, des cristaux du produit se séparent. Le dichlorhydrate de l:l-bis(p-aminonh^noy)hut-2-ynR forme des aiguilles prismatiaues de couleur crème aant un point
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da fusion de 240-245G' (avec décomposition)par recristallisation du méthanol. (La base cristallise du benzène en prismes chamois .. irrpg1.1liers, point de 'fusion 105, 5 ).
RyPWPLs 4.
La condensation de-éthoxycarbonamidophnol avec de la 1:1-dichlorabut-2-yne par le procédé de l'exemple 1, donne de la l:4-bis (p¯-éthoxycarbonamidophénoxy)but-2-yne, point de fusion 1i9 , au'on hydrolyse par de l'hydroxyde de notasium dans l'éthanol en 1:l-bis-(-arinophnoxy)hut-?-yne décrite dans l'exemple 3.
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E}(J:L 2.- Le p-acéttv12idoph'nol et la l:4-3iehlorobut-?-yn3 donnent par le procédé de l'exemple 1, de la 1:.'oisL-acétmêt-v'.- ;:o1iron'hnoJ:y)1)ut-2-:me, oui cristallise de l'alcool en prismes, couleur crème, point de fusion 177-178 . L'hydrolyse d ce cow i>os4 (4 er) -oar de l'acide chlorhydrinue concentra (20 en/} et de l'ai- cool (20 cm3] est effectuée par chauffage à reflux td enfant 16 heures. L'vaporation du solvant sous pression réduite laisse ru dicblorhydrate de l:4-bis(±¯iriethylaninonîi?noxy}'but¯2-yvi? crif.t-:!- II 5, oui, anrès recristallisation du méthanol, a un point de fusion de I85a. La base correspondante cristallise du l''éthl'H,ol en plaques de couleur crèire fondant à 93-93,5 . p LE 6.
On chauffe sous condenseur à reflux du 1:4-11i3 (0- .-',':,rlatiroph:noybut-2-êne (5,5 g) de l'exemple 2 avec du carbonate de sodium anhydre (10 gaz de l'eau (12 C]'1'), du 'thtol . c1"r13) et de l'iodure de :méthyle (1 cBi3) pendant 6 heures.
AP"0S refroidissement, on recueille la matière solide et on la r=:ristallise de l'eau; elle foT#e des prismes blancs, point ue fusion 215. Le même produit, le di-néthiodure de l:4-bis(2-dimo- 1bj-lainophénoxy}but-2-ène, est obtenu â. partir de l'aminé pri- maire ppr le rê.T.9 procédé* On net en suspension le diicéthiodure (6 g) dans du Mtethamol (40 cm3) et on le traite par deux équivalents d'çthane-
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sulConate d'argent. Après filtration d'iodure d'argent, on chauffe
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::01' p. condenseur à reflux la'solution de ]!l6thélnol avec de 1-lhyd-ro7,vdt Ce ;;0cHwn (7 gaz. Le produit cristallisé commence â se séparer dans 1<*f 30 minutes et après 5 heures, on ajoute de l'eau et on recueille 1 1 :..¯'zs(r--d;;;thzTla.inrphroxTbut-?-êrP brut.
Ce uroduit forme ,f ---!! petites feuilles blanches à partir de benzène, point de fusion
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177,5 , et il est très soluble dans l'acide chlorhydrique.
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e¯E.pJ:. t! 7.
On traite une solution de bro!11.hyèrate de Jl-d.ithyla'ITT1no-
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phénol (4,9 gaz dr.ns de l'alcool (20 CM3) successivement nar une solution d'h#dro:àe de potassium (2,5 g) dans de l'eau (2,5 cm3J' et par du trens-l:4-dibromobut-2-ène (2,2 g). Après 30 minutes, on chauffe le mélange de réaction ?à l'ébullition et on le re- froidit ensuite On recueille, la matière solide, on la lave à
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l'eau, le résidu non dissous étant le l:l.-b¯s (1?-dith;T? ar,ino- pnénoxy)but-2-ène, oui cristallise du mthanol en prisses chamois clair, point de fusion 925-94. Cette base donne fac5.1eF.Ant des solutions aqueuses du dichlorhvdrate.
EXEMPLE 8., On transforme du hex-3-ène-l:6-diol en l:6-dibromo-hex- 3-ène par du tribromure de phosphore. On chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures du J2.-acp.tmidophpnol (Il.e5 e)1, ce (Il- broJrt1Xre (9, 2 g), de l'hydroyyde de potassium (4 g) dans de l'eau (4 cm3), et de l'pthano1 (30 em3. On ajoute de l'eau et on re- cueille le solide blanc, on le lave successivement par de l'alcali aoueux et de l'eau et on le sèche.
Ce produit, le 1:6-bis(x--scPta- mi c?aohnohex-3-ène cristallise du 2-thoxvp'thanol en pr3 srr r blancs, point de fusion 232,5
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Lyhydrolyse de cette substance (2 g) par chauffage sous condenseur a reflux d'alcool (15 cir3' et d'acide chlorhydri- aue concentra (15 cm 3 pendant 1 heure donne un précipita cristallin, le dichlorhydrate de 1:6 bïs(-ïnonhnoxyhe:-3-ère, qui cristallise de l'acide chlorhydrioue dilué en agiuilles blanches, se décomposant à 250 environ (la base correspondante cristallise du méthanol en prismes fauve, clair, point de vision 133 ).
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EXB'PM9.- On chauffe à dissolution du chlorure de toluène--n-- sulfone (41 g) et de la pyridine (17 g) et on les refroidit ensuite ranidement. De l'hex-3-ène- l:6-diol (10 g) ou'on croit être le compose trans est ajouté en agitant, tores un séjour jusqu'au
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lerdorainty le produit solide est broy avec de l'eau, recueilli,
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séché et cristallisa du 4thT-ol. Le 1:6-ditolune-r-sul her-l-ene forme des prires incolores, point de fusion 77 .
On ajoute cet ester (4,3 g) à une solution de n- ct¯ rétxy'1 ir!oT3'¯z'ral (3,3 e) dans le méthane 1 (20 C1TI3) contenant ure solution d'hydrosyde de potassiuri (l3 ?} dans de l'e'-'l1 (1 3 c",3' /près chauffage à reflux -pendant 2 heures, le n61ar.Qe de rérction
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est dilu par de l'eau, et une huile précipite alors qui cristal-
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lise lentement. La recristallisation de ce produit du benzène- pétrole (point d'sb1Jlliticn 60-80 ) fournit .du 1:6 b3s r.- cét.t'¯--yl2anonno;.y)hn-3-Gre 6r' rtl2vues incolores, ,nonf de fusion l37 au'on hydrolyse nsr chauffage sous condensear è re- flux rendant 15 heures avec de l'acide chlorhydrioue co't1cntrl;- 'étl1;mol.
Le dichlorhydrate de 1:6-bis (:Q-mpthylamino'PhnoX"/j,,,- 3-ene cristallise par refroidissement et on le recristallise de 1 -'eh'noly ce qui donne de T'etites feuilles blanches, point de f'u::.o!1. 196-199 ' avec assombri s sèment.
±'lE/"EL 1< ]..Q..!,.
On transforme le 1:6? s (n-m?rophnor'h.e¯,3-fina n <1irrJ -5t'hi odur8 T'1er le procédé décrit dans 1 '.exemple 6 et on hV1f' sous condenseur à reflux 'cordant 7 heures ce sel quater- nnire (2 p) avec du mtI'10l (40 c3) et de l'hydroxyde de sorntïr (4,5 s¯ri¯ nr's refroidissements la. base cristalline blanche, Je l:6-'hls(D-dimthylainoph'no'xy)hex-3-ne est recueillie, 1?vpe 1'au et recristpllis4e du tranols formant ainsi des mtites ""olli]ls bslnches, noint de fusion 87 . On la dissout dans de l'acide chlorhydricue 2N chaud, et upr 1'efr0idlsPPDt, le c:i¯c'lor- bvdrate cristallise en planues de couleur crème, point de fusion 2?5-??3".
KY-TLE 11.
On obtient également le produit de l'eye?Dle 10 en chauffant à reflux rendant 2 heures du Q..-dimthrl'1jiT'1on1-J fnol (?, 8 , de 1 s¯h¯vdr0 rtt e elP notassiun (1,2 17) et rfu 't¯ ; 6¯dt i:olzÀ'e¯ r.-rZfonor¯rpr-3-ne (4,25 s) dans de l'alcool (15 c,,!!3). Pnrds rr0idisent, on recueille le uroduit solide et on le lave %
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l'eau, ce qui laisse C011tne résidu la base décrite dans l'exemple 1Jrc dent.
EX5MPLB 12.
On condense du 1.:7-dibromohent-3-éne,, prépare pr le prodédé de Runge, Hueter & tTu7..f Chem.3 er. , 1954, Viol. 87, z.1.4'30) avec dU2-actamidoph4nol par le procède décrit dans 1' exemple 8, ce nui donne du l:7-bis(-acptamidophno?<y)hept-3-ène oui cristal-
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lise de la pyridine en solution aqueuse en aiguilles blanches
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minuscules, point de fusion 160 .
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L'hydrolyse du composé ac4tyl oar le procédé de
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l'exemple 8. donne une solution à partir de laquelle, a-orès con- centration en une petite masse, le dichlor'l-n.rdrate de 1:7-'¯s(- aminonh,noy)hPpt-3-ene se sépare. Le sel cristallise dp, l'iso- proDanol-ther en petites aiguilles blanches, aui fondent ,9: environ 1801.
2-tPLE,J.3¯ Ls condensation de .J2.-acptm-2thrl:3mino'Ph !nol et de 1: 7- di.broriophept-3-ne par le procède de l'exemple 8 donne une huile nu'on hydrolyse par le procède de l'exemole 8. Le dichlor'hyrl1"'Rte du 1:7-his(??-;^at',Ylaminophnnoxt,)hept-3.-àna cristallise de l' thl101 en netîtes aiguilles blanches de point de fusion indéfini.
EX3':PLR 1.4.
La condensation de -c.int'aylem3noohnol et de 1:7- dîbromobent-3-e,ne par le procédé de l'exemple 10, donne du I:7-b.s-(o-rl.m^thvlaminophnor)hent-3-éne,, oui cristallise du . rmfi;nanol en ormant de petites feuilles fauve clair, point de fusion 6,-f5 . La base donne facilement des solutions aaueuses du djch1orhvdrate.
5;XE:"LE 15.
On dissout du -nitroso-n-propvlaminohnol (3,6 p)r!,qns de l'éthanol (20 cm3) et dans une solution d'hydroxyde de potas- si'un (1,2 zij dans de l'eau (1,2 cm) . Par addition de l:J-â\hrorno-' but-2-ene (2,2 ) et nar chauffage, lise produit une réaction raz-fez avec séparation de 1:. bis(-nitrasa-n-pronyl.,atnophnozm)
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but-2-ène cristallisé. Après 30minutes, on refroidit le mélange
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de réaction, et on recueille par filtration le produit fe conden- sation, on le lave à'l'eau et on le sèche. Il forme par cristal- lisation de l'éthanol de petites feuilles de couleur crème, point de fusion 118-119 .
On met en suspension ce composé (1 g) dans de l'éthan- nol bouillant (10 cm3) et on le traite à la fois par une solu-
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tion de chlorure stanneux (4 g) dans l'éthanol (20 cn3) et par de l'acide chlorhydrique concentré (4 cet). Apres 30 minutes de
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chauffage sous condenseur à reflux, la solution ainsi obtenue est versée dans une solution aqueuse froide d'hydroxyde de potassium 5N. La base précipitée, le 1:. bis(-r-propylaminophpnoxybut-2- ène cristallise du méthanol en plaques blanches, point de fusion
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100,5-101,5 . La cristallisation de l'acide chlorhydrioue dilué donne le dichlorhydrate en petites feuilles blanches, point de fusion 203-205 avec assombrissement.
EXEMPLE 16.
On met en suspension sous forme de poudre fine, du
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p-éthylaaninophénol (20 g) dans de l'eau (410 cm3) et on l'agite pendant qu'on ajoute du chloroformiate d'éthyle (15,5 cm3). addition suivie par une solution d'acétate de sodium cristallisé (30 g) dans de l'eau (60 cm30 Le solide se dissout, mais une huile se sépare alors qui-cristallise lentement..Après 3 heures, on la
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recueille et on la reèisiall1se du benzène-pétrole (point d'ébul- . J. lition 60-80), en ftyaa. .93 prismes blancs, point de fusion.
100 '. ' ' Cette s'Ii> 'éIiTi:e 1?;-éthoxycarbonéthylamidoph nol, >Il' ,,tir ,1.:' est condensée avec d ':-1:1-dibromobut 2-ène par le procédé .'"'./,' de l'exemple 2, et l'lt#h1>duit, le 1:1 bis(p-ethocarbonéthyl- amiè.o!,henoxy but-2-!::!,uQ J,qui. cristallise de l'alcool en grands prismes blancs, point de fusion 82 , est hydrolysé de manière
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semblable, par un alcali, formant du 1:4-bis (n-éthvlaminonhnor- but-2-ène. Cette base cristallise du benzène en netites feuilles
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blanches, point de fusion 118 , et forme un dichlorhydrate oui cristallise de l'acide chlorhydrique dilué en aiguilles Manches, point de fusion 220-222 avec décomposition.
EXEMPLE 17.
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On dissout dans de l'alcool (12 cm3) du D-nitrosoDro- pvlaminophénol (1,8 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (0,6 gaz dans de l'eau (0,6 cm3) et on chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures avec du 1:6-ditoluène-Z-sulf.onoxyhex- 3-ène (2,1 g). La dilution avec de l'eau amène lp précipitation du 1:6-bis(1-nitrosopropylaminophénoxvhéx-3-ène, qui cristallise du méthanol en petites feuilles chamois, point de fusion 95,5-98 .
La réduction du compose nitroso par le procédé de l'exemple 15
EMI13.2
donne du 1:6 bis(p-nrop,ylaminoohFnoxyhex-3-ène, qui cristallise du méthanol en petites feuilles fauve clair, point de fusion 106 et formeundichlorhydrate, sous forme d'aiguilles blanches, point
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de fusion 196-197"', à partir d'acide chlorhydrique dilué- EXEMPLE 18.
En chauffant à dissolution un mélange, on prépare une pâte de chlorure de toluène-D-sulfonyle (22 g) et de pvridine (10,1 cm3) et on refroidit ensuite rapidement à 25 Une solution
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de l:6-hex-3-yne-diol (5,7 g) (Raphael and Roxburgh, J. Chf-.rn.Soc.
1952, 3875) dans l'acétonitrile (14,4 cm3) est, ajoutée goutte à goutte nendynt 30 minutes, la température étant maintenue à 20-30 Aprps repos de 24 heures, on dilue le mélange de réaction par de l'eau, et une huile précipite qui se solidifie lentement. La cris-
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11;:tallisation de ce produit du méthanol donne des prismes incolores, yn 1 "r de fusion 71-7?5 de l:6-ditoluène-n-sulfonoxyhey-3-yne.
On chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures
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dans de l'alcool (10 ci:3) du n-acPtamidonhnol (2,5 ), l'ester précédent (.,2 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (l,,2 g) dans de l'eau (1,2 cm3). La dilution du mélange de réaction avec de l'eau amène la précipitation d'un solide blanc, oui se sépare du
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2-thoPthanol en petits cristaux blancs, fondant nartie2lent à
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22Y '% et se resolidifiant ensuite et fondant â 241-21+2,50 avec assombrissement. Ce produite la 1:6 bis -actar!idophnoxvhe 3-Yn (le5 g) est chauffé sous condenseur à reflux pendant 3 heures avec de l'alcool (18 cm3), de l'acide chlorhydrique concentré cm3 et de l'eau (6 c3. Vers la fin de la période de réaction, le produit, le dich10rhydrate de 1:6-bis(Q-a1nino1)hno\T)'1-}:v-3- yne cristallise.
On le recueille et on le lave à l'acétone. Il n'a pas de point de fusion défini; il commence à se décomposer à environ 240 EXEMPLE 19.-
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On prépare de la 1:6 nis(Q-a.cntmPthyla3dojphénox,yhex 3 yne par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple précé- dent, obtenant ainsi des prismes légèrement décolorés, point de
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fusion 109-ill<;s, par cristallisation d'acétate d'éthvle-pétrole (point d'ébullition 40-60 ) Le même procédé d'hydrolyse, mais avec une période de chauffage de 24- heures, fournit du dichlorbv-
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drate de 1;6 bis(p .cthylamirophnox,y)hex-3-vne, qui forme des Plaques allongées fondant à 223-225 EXEMPLE 20.
L'amine secondaire décrite dans l'exemple 19 est
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transformée par le procédé à l'iodure de méthy1e-carbonate de sodiun décrit dans l'exemple 6 en diméthiodure de 1;6 tis(-dirFthl- aminonnhénoxy)hex-3-yne, qui donne des plaaues incolores par cris- tallisation de l'eau, point de fusion 1$g-,1g0 '. La réaction de ce sel (2,6 g avec de l'éthanesulfonate d'argent donne l't1-- nesulfonpte' au'on chauffe sous condenseur à reflux dans le 'm'tha- nol (20 cm3) avec de l'hydroxyde de sodium (3, 5 g) -pendant 5
EMI14.6
heures. La dilution du mélange de r6a.ct,ion avec de l'eau précipite la l:b h.s-(-di..thvlainophPnoyhex-3-Yne, oui cristallise du ntha.r.ol en petites feuilles blanches, point de fusion 88-89,,5e.
Le même produit est obtenu par condensation de 1:6-dïtoluène-p- sulfonoyyhey-3-yne et de D-di-m'thv1piRir-orhe-'-nol suivant le procédé de l'exemple 10.
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T'''Lr 21..
La condensation de la 3-(ttrahydro-2-pyranyloxy)'proT'- 1-yn au moyen de litham3dA, suivant les indications données ppr Raphaël & Roxburgh (loc.cit.) pour l'homologue supérieur, @
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8vec" l 'oxYd'e d'ét1wlène, donne le 5-(tPtra.-hydro-?-.pyranylosr.v)n,f..
21
EMI15.3
3-yn-l-ol, point d'ébullition 125-126 â 0,7 mm, n 1,4873.
D L'hydrolyse de ce produit donne le nent-2-t.-1: 5-diol, point à'Jb1.,1 lition 126-127 ' 1 mm. Le diol (10 3) et le chlorure -de toluène- J2.-sulf(;myle (J0 g) sont dissous dans de l'acétonitrile -(60 cT>,3 et la solution prêtée traitée pendant 20 minutes par de l'hv- 0-'o->,fde de potassium (12 ) dissous dans de l'eau (18 cm3 20-25 . On poursuit li agitation pendant 16 heures et on ajoute ensuite de T'eau (100 cm3) On recueille l'huile précipitée à l'éther et on lave l'extrait successivement par une solution acide de carbonate de sodium et par de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
L'évapor.ation de 1-'éther laisse une huile qui donne des prismes blancs, point de fusion 59-60 ,
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de l:5-ditoluène-±-sulfonoxy-pent-2-yna par cristalï tion du méthanol.
Le n-actamidophnol (6 g), cet ester (3,75 g) et de
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l'hvdroxyde de potassium (l,2 g) dans de l'eau (1,,2 cm3) sont chauffas à reflux dans de l'alcool (30 cm3) rendant 4 heures. On ajoute de l'eau et le précipité cristallin est recueilli., lavé à l'eau, stch, et lessivé avec du benzène froid. Le résidu cristal-
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lise d'une solution aleooliaue aaueuse en formant de petites '21- - quilles blanches, point de fusion 196,5-197,5 , de 1:5-his(n-ac+,a.- :idonhpnor)'Oent-2-yne. L'hydrolyse du' composé actyle ppr de M'acide chlorhydrioue. dilué donne le dichlorhydrate de 1:-bis
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(Q-(;,,'!1ino1Jhnoxy)pent-'2-rne, oui cristallise en petites aiguilles blanches, fondent avec décomposition à 235-237 .
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';'.-'PL 22.
On dissout du nent-2-yn-1,: 5;-d3 0l (10 /S}, dont la préparation est décrite dans 1'eye'Tinle procèdent, dans une solu- ton !1.I1Ui!}11SIj! d'an?3oniaoue refroidi à environ -50 , et on le
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traite successivement par du sulfate d'aonium (264 g) et du sodium (4,6 g). On évapore ensuite l'ammoniaque et on extrait
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le résidu à l'acétate d'éthyle chaud. L'évaporatlon du solvant de l'extrait, suivie de distillation, donne le trans-nent-2-éne-1:5- diol oui distille à 92 à 0,04 n'Il.
Or transforme le diol en trans-l: 5-ditoluène-:Q,-sulfonoxy-pent-2-ène huileux T)ar le "Orocpd de l'exemple procèdent, la condensation de ce composé avec le .0- acta1l1jfuphnol donne le tran.s-1:5 bzs(o-acétaidophnovper¯t-2.= ène qui cristallise du méthanol en petites aiguilles blanches,
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point de fusion 181-181, 5 . On hydrolyse ce composé acétyle par de l'acide chlorhydrique dilue en dichlorhvdrate de trans-1:5-bis Ca-aî2inophonoxy}r)ent-2-ène .qui cristallise de l'th8nolther en aiguilles blanches, fondant à 186-188 .
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HEVENDICAriONS.
1.- Procédé de préparation de composés de la formule générale
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et des sels d'addition d'acides de ceux-ci, dans laquelle formule
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RI, R , R3 et ft4 sont de l 'hydrogène ou des groupes ?lkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone et M est une chaîne aliphatique de 2 à 7 atomes de carbone, ayant une double liaison ou une triple liaison, caractérisa en ce ou'on condense un alkène ou alkyne di substitué de la formule
EMI16.6
X-CH2-M-CE2-X avec un benzène disubstitué de la formule
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dans laauelle X et Y sont des groupes susceptibles de réagir ensemble pour former uns liaison d'éther et Z est,
soit un croupe amino tertiaire de la formule NRlR2 ou NR3R4 . ou un groupe
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention again relates to O! ,, - ehlinlaiieq having: a pha1 "mBCeutinue value and to the recognition of these compounds.
Lactivit bis (n-aminophnoxy5 lkanes against ¯,: r: 1) Ü; tosoma men are in mice a. already described 8TI t of the pr4, e4dents patents. These compounds, by the huocle route to Infect "es By Schisosoma" "J8non: i. indicate activity, thus manifested by the disappearance of the worms from the central vein and the portal vein, their accumulation in the liver and their resulting destruction by phagocytosis.
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The present invention relates to compost having-
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the general formula (1) and their acid addition salts.
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D-3ns this formula and the following formulas: fi1, fi2, R3 and R4 are the same or different and are hydroglyphs or groups all: yles having 1 e L a- s of carbon, - "'t M is uil lha: an aliphatic tne of 2 to 7 carbon atoms
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having a double or triple bond *
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Compounds of general formula (I) and their diacid addition salts have been found to possess paleent nronri -
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schistosomicidal tees, comparable to those of the satura compounds already described. The compounds of the present invention are also
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ment of valuable products as chemical intermediates for the preparation of therapeutically active coirnosés. As a result, they can be used to tie the repair of their corrosive saturated analogues to a hydrogenation process.
For the purposes of the present invention, the compounds in the entire c-chain is either 2-butene. hex-3-pne and 7¯ ', ent-3-sne, were found to be particularly
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useful.
The compounds of the present invention are read again
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by condensing an alDna: omqga-di-substituted plkin or alkyne of the formula (II) pv r; 1: n di-substituted benzene of formula (III), in which X and? are groups capable of rqaQireY JlÔ1e -cour forming a 1i: ': SO è 4 & é! and Z is a erouoe NR1R2 or NRR (o: the last two grt: H199 $ "are groups A" 'nino tertiary "), oti 7 is p: rome' jij! P to be trar¯sfor srouDe pno on 7 is secun3ary o, a t, rtzaire. transformY'1 "1 g1'ouoe p: mi'10 ..-. rjr, \": I'Î. e seC0l1.t]? ir 011 t ,,: ertiary.
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The t'i'JU ?? P Y r1 ;. formulate them 1.-d.q; :: ') S7 1-tnyj'.
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"'VP1" t <1qeUsment êtretrp. a hydroxyl group, and the cross X "18Ut be 'Cj5 1? - ^ 10'Tie (' for example chlorine or bromine), an E'li; m2- 111 f'0'l'10)" "(' O? 1 'e: xe !! 1.Dle m <? Thanesulfonoxy), arane'3ul fO't'1 (\ lT (nar example tOluene-, Q-sulfonoxy) or aral1 <anesulfonoJ (' y (because PF, , r¯ b en? y 1 sul f onoxy).
In this way, a compound of the formula (IV1. In the case where *! Z is any tertiary amine NR R2 or NR3R ', a reaction gives the CQI! 1Y') is produced in this way. I. O'tlS the case, 0 '"the desired groups NRIR2 and NR3R4 are ridges arnno' 91'j-
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mayor or secondary, these cannot be present as such in the condensation reaction mentioned above, and
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it is therefore necessary to choose for the group Z, a q: ronne nui nuisse, Dar a stage or subsequent stages, to be trans-
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formed into a primary or secondary amino group as desired. In addition,
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the nrouoe Z can also be a yes groune, by conversion, sleeps nisancp to a tertiary anino group.
The Dar processes other than D1'iJnd¯T'e, secondary or tertiary amino groups can be introduced into romnoses: '> T'orli;: tlqnef1 are well known and one can use one ouelCOY') f'Jl1e ( 3 these processes in the preparation of the compounds of T) rs4zntp,
EMI3.6
invention.
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There are many yes0 errors in the Z position in the T0T "'pJ.1 e (IV, can be transformed into amino groups nri1J1 = ti r.
We thus transform a nitro group by reduction, '(1st exp "r" the nar stannous chloride, or an ectpTl1jdo "1 alkory a, rbonamido or aldimine group in position Z nar hvdrol s2 in group" am''no. -can eat a 6'run haloO'n'e in proune -emino nr3ma-re.
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By following the presence of the unsaturated bond, the
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reserve not to use any reduction process, which will not lead to hydrogenation of the unsaturated bond.
The introductory rocps of the secondary amino groups c01Y'p1'en'Pèn 'the following: 1
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'; v Llj.! 'inti.'Jl1 of a 3T group - protection of t "He rourte l {l"' "ZJ or H3: 2 .; (0; - 'Ri or .3 is a 3.1kyl-3 group defined side}. 0 ,: -oeut:' iif:?. R, r un '' 1 '.. ta acyl, tolupn <;! - 12 - ^ v'Lr7tlßi or p1.o "':!' crbon: Tl-3 D8, r hydrolysis, and we can. e - '. 2: =: rt r 1¯'1. groupa, nitroso by reduction (in Oh8 "V '>! 1t 1-3 ccr.1i.tion above) or by reaction of 1' nr and '1': 111 acid # '# ï One can tr't ter a. Bensylisiena group" P: J: Í! 10 nr an agent of 8] 1'71..tion containing Trou3e RI, or U3 nit 15 -product hydrol7''sê * .. I'C ': ar'r? O'- iL T 'a I't7uQ, ^, a.i''s.' 'ûTZTc.aii: o.
.. IF Z is a primary amino proune, one removes 1'a? Ry. eF p-rouro? Tonoā'r.aino nar known nrocdF 'ien ?, for example the direct use.
(# '>) We egg reduce a!?: Roup acylô1'1'! Ido aliDhp.tinue, by) the by lithium hydride and alIrn'i1 "'il: rn.
, (1); Z rert be a WHN-y group in 1 aue I1rt is such a protection hole. groune acyl (Dar eY9 "l'rÙ'1 é1r.; - ty1, formyl or toluene-n-sulfonyl) which is a11r; rl and
EMI4.2
'The protection group ² is thus eliminated.
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(7) The group z Ttntlt be halogen, -chlorine by xeT # and the com-nose can be aminated by processes
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known to give a compound containing a secondary inn group.
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The 'Dr'Jc: l is based on the introduction of an araino wheel.
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T.n <'"1 -", 1 r C'011' '' 1r '' '' 1n in t the following:
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(l) '.dra.vse of a quaternary ammonium hydroxide or of an amine salt .'111Rterru3, corresponding to Chp11f'fat7e of a salt or of a quaternary ammonium hydroxide. of an amine auaternai.re alone or with an alkali alcoholic solution or an alcoholate of aloa.
(27 From the corresponding primary or secondary sentences by?: - {'11ation direct, nar heating with a
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alcohol in the presence of iodine, heating of a hydrochloride in the presence in alcohol.
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(3 Reduction, for example by lithium aluminum hydride, of an acylalkylamido rrcnrrrotH'i group) Decarboxylation of a (carboyy..Hyl) alyl3inIno group.
The preparation of the diamino compounds of the. formula 1 (I) can be carried out, in one or more stages, starting from the intermediate of formula (II; the process of the invention.
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also includes cases in which two or more stages
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are necessary. Thus, for example, we use the Curtius reaction to transform a carbamido proves into proune n7no; A carbonazide is produced as an intermediate which can form an isocyanate from the urn or the lJ1't11 ::> n'3, by rQ <'trrHn-. each of them can be hydrolyzed to give a p'r01J, eg
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primary amino.
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The nrocd8s described above for the preparation of the compounds of the present invention, have been described nour das:; tê: r-'Ï '! I: $. J corresponding saturated in patents' listed n 524-653, 1t tt Congolese n 4,105, 525,695 -t 5? 5. 6961 and the processes described in these Nose-J, 155 and 4,156 patents; can be used for the present invention by appropriately choosing the starting materials taking into account
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of the mentioned reserve.
The present invention in one aspect therefore comprises the
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Cü: '! 1noss of the general formula (I) and their salts of a.dld1.tiOl-d,': acids. \, 1 The present invention in another aspect COJ11T)! ',! :) of a procfid for the preparation of the compounds of general formula (1) and their acid addition salts, in lenuel a C01J1POS1 of. oven-
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mule (II) is condensed with a compound of the formula (III) to give a compound of the formula (IV) and if necessary, converting it into
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mant the. group Z of the latter compound in a FrouDe NRR or NR3R4
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-by methods already known per se.
EMI5.12
1
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The invention will now be described with reference to the following examples in which the temperatures are expressed in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.
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Trans-1: 4 ",, :, dibro-mobut-2 - '= - n * e (3 g) prepared according to Valette (Annales de Chimie, 194-3 volume 3 (12th serial page) is heated under a reflux condenser. 6.1)? And g-ethoxycarbonamidophenol (5.2 g in a solution of sodium (OY65 g) in alcohol for 20 minutes, however 30 minutes. Water is then added and the white product is collected and the white product is collected. dried and crystallized from 2-ethoxyethanol, small leaves formed, mp 196-197, of
EMI6.2
1: 4-bis (± -ethoxycarbonamidophenoxy) but-2-ene. This compound (!, 5 g) is heated under a reflux condenser in alcohol (120 cm 30 with a solution of potassium hydroxide (8 g) in water (8 g) for 4 hours. water until no further precipitation occurs.
The solid is collected, washed with water and recrystallized from alcohol. we obtain
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small buff sheets of 1: .- bis (L-aminopheno, yJut2.-ene; melting point 143rd. This base is dissolved in hot 2N HCl; by cooling, the dihydrochloride, melting point 242 with decomposition, crystallizes in white prismatic needles.
EXAMPLE 2.
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The condensation of β-ethoxycarbonmethylamidophenol and trans-I: 1-dibror.cobut-2-ene by the method of Example 1 gives a good yield of 1: .1. bis - ethoxycarbonrn.ethylaidophnoxy) but-2-ene; we get white prisms from alcohol, period.
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do fusion 116.5e.
This compound (8 gases, ethyl alcohol (150 rm3) and a solution of potassium hydroxide (18 g) in water (18 g), are heated under a reflux condenser for 18 hours. the alcohol is removed by distillation and the base then crystallizes. After adding water, it is collected, washed with water, dried and recrystallized from methanol. 4-bis-
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(: Q-TI'thYl-ainophénoXY) but-2-ene, thus obtained, forms net white sheets, melting point 117-113. Crystallization of this base from a small volume of 2N hydrochloric acid gives
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white needles of dihydrochloride, melting point 2110 with decomposition.
EXAMPLE 3.
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Pure p-acetanidophenol (3) is dissolved in alcohol (20 cm3) and a solution of notassiom hydroxide (1.2 '?) In water (1.2m3). Then 1: 4-dimthap - :; ulronoYV-but-2-yne (2.4 g) is added and a violent reaction takes place immediately with separation of solids. After 30 minutes at 100, the reaction mixture is treated with water and collected.
EMI7.4
the 1 .:.-bis (-acetamid.o-ph.nnoxy) but-2-yn.e crystallized and it is washed with water. This product has a melting point of 220-222 with darkening. It can also be prepared from 1: 4-dichlorobutyne (Journal of the Chemical Society, London, 1946, para 1012).
The hydrolysis of this compound (4 g) is carried out by heating in a reflux condenser with a mixture of volumes
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p.p, aux (20 cm3) of ethanol and concentrated hydrochloric acid for 2 hours. Towards the end of the reaction, crystals of the product separate. L: l-bis (p-aminonh ^ noy) hut-2-ynR dihydrochloride forms prismatic, cream-colored needles with a
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da fusion of 240-245G '(with decomposition) by recrystallization of methanol. (The base crystallizes from benzene in buff prisms. Irrpg1.1liers, melting point 105.5).
RyPWPLs 4.
Condensation of -ethoxycarbonamidophnol with 1: 1-dichlorabut-2-yne by the method of Example 1 gives 1: 4-bis (p¯-ethoxycarbonamidophenoxy) but-2-yne, melting point 19 , au'on hydrolysis with notasium hydroxide in ethanol in 1: l-bis - (- arinophnoxy) hut -? - yne described in Example 3.
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E} (J: L 2.- p-acettv12idoph'nol and l: 4-3iehlorobut -? - yn3 give by the process of example 1, 1:. 'OisL-acetmêt-v' .- ;: o1iron'hnoJ: y) 1) ut-2-: me, yes crystallizes alcohol in prisms, cream color, melting point 177-178. The hydrolysis of this cow i> os4 (4 st) -oar of concentrated hydrochloride acid (20 in /} and of alcohol (20 cm3) is carried out by heating at reflux td child 16 hours. vaporization of the solvent under reduced pressure leaves ru dicblohydrate de l: 4-bis (± ¯iriethylaninonîi? noxy} 'but¯2-yvi? crif.t -:! - II 5, yes, after recrystallization of methanol, at a point of melting of 185a The corresponding base crystallizes from ethl'H, ol in cream colored plaques, melting at 93-93.5.p LE 6.
The 1: 4-11i3 (0- .- ',' :, rlatiroph: noybut-2-ene (5.5 g) of Example 2 is heated under a reflux condenser with anhydrous sodium carbonate (10 sodium carbonate). water (12 C] '1'), 'thtol. c1' r13) and: methyl iodide (1 cBi3) for 6 hours.
After cooling, the solid is collected and r =: ristallized from water; it forms white prisms, melting point 215. The same product, 1: 4-bis di-nethiodide ( 2-dimo-1bj-lainophenoxy} but-2-ene, is obtained from the primary amine ppr the process T.9 Process * The diicethiodide (6 g) is suspended in Mtethamol (40 cm3) and treated with two equivalents of ethane-
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silver sulConate. After filtration of silver iodide, it is heated
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:: 01 'p. reflux condenser the solution of]! l6thelnol with 1-lhyd-ro7, vdt Ce ;; 0cHwn (7 gases. The crystalline product begins to separate in 1 <* f 30 minutes and after 5 hours, water is added. water and collect 1 1: .. ¯'zs (r - d ;;; thzTla.inrphroxTbut -? - êrP raw.
This product forms, f --- !! small white leaves from benzene, melting point
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177.5, and it is very soluble in hydrochloric acid.
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ēE.pJ :. t! 7.
Treated with a solution of Jl-d.ithyla'ITT1no- bro!
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phenol (4.9 gas dr.ns of alcohol (20 cm3) successively in a solution of potassium hydroxide (2.5 g) in water (2.5 cm3J 'and by trens-1: 4-dibromobut-2-ene (2.2 g). After 30 minutes the reaction mixture is heated to boiling and then cooled. The solid material is collected, washed. at
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water, the undissolved residue being l: l.-b¯s (1? -dith; T? ar, ino- pnenoxy) but-2-ene, yes crystallizes from methanol to light buff, melting point 925-94. This base gives fac5.1eF.Ant aqueous solutions of the dichlorohydrate.
EXAMPLE 8 Hex-3-ene-1: 6-diol is converted to 1: 6-dibromo-hex-3-ene with phosphorus tribromide. J2.-acp.tmidophpnol (Il.e5 e) 1, this (Il-broJrt1Xre (9.2 g), potassium hydroyide (4 g) in potassium hydroyide (4 g) are heated under a reflux condenser for 2 hours. water (4 cm3), and opthano1 (30 em3. Water is added and the white solid is collected, washed successively with aqueous alkali and water and dried.
This product, 1: 6-bis (x - scPta- mi c? Aohnohex-3-ene crystallizes from 2-thoxvp'thanol in white pr3 srr r, melting point 232.5
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Lyhydrolysis of this substance (2 g) by heating under a reflux condenser of alcohol (15 cir3 'and concentrated hydrochloric acid (15 cm 3 for 1 hour gives a crystalline precipitate, the dihydrochloride of 1: 6 bïs (- nonhnoxyhe: -3-era, which crystallizes dilute hydrochloric acid in white needles, decomposing to about 250 (the corresponding base crystallizes from methanol in tawny, clear prisms, vision point 133).
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EXB'PM9. Toluene-n-sulfone chloride (41 g) and pyridine (17 g) are heated to dissolution and then cooled thoroughly. Hex-3-ene-1: 6-diol (10 g) or believed to be the trans compound is added with stirring, the tori remaining until
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lerdorainty the solid product is ground with water, collected,
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dried and crystallized from 4thT-ol. The 1: 6-ditolune-r-sul her-l-ene forms colorless prayers, melting point 77.
This ester (4.3 g) is added to a solution of n- ct¯ retxy'1 ir! OT3'¯z'ral (3.3 e) in methane 1 (20 C1TI3) containing a solution of hydroside of potassiuri (l3?} in e '-' l1 (1 3 c ", 3 '/ near heating to reflux - for 2 hours, the reduction n61ar.Qe
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is diluted by water, and an oil then precipitates which crystallizes
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read slowly. Recrystallization of this product from petroleum benzene (sb1Jlliticn point 60-80) yields .du 1: 6 b3s r.- két.t'¯ - yl2anonno; .y) hn-3-Gre 6r 'rtl2vues colorless, , nonf of fusion l37 au'on hydrolysis nsr heating under condenser è reflux making 15 hours with hydrochloric acid co't1cntrl; - 'etl1; mol.
The 1: 6-bis (: Q-mpthylamino'PhnoX "/ j ,,, - 3-ene dihydrochloride crystallizes on cooling and is recrystallized from 1 -'eh'noly to give small white sheets, period. de f'u ::. o! 1. 196-199 'with clouded s seed.
± 'lE / "EL 1 <] .. Q ..!,.
We transform the 1: 6? s (nm? rophnor'h.ē, 3-fina n <1irrJ -5t'hi odur8 T'1er the process described in 1 '.example 6 and hV1f' under reflux condenser with 7 hours this quater- salt nnire (2 p) with mtI'10l (40 c3) and sorntïr hydroxide (4.5 s¯rī nr's cooling the white crystalline base, I l: 6-'hls (D-dimthylainoph'no 'xy) hex-3-ne is collected, evaporated in water and recrystallized from tranols thereby forming mites with no melting point 87. Dissolved in hot 2N hydrochloric acid, and upr 1'efr0idlsPPDt, c: īc'lor- bvdrate crystallizes in cream-colored planes, melting point 2? 5 - ?? 3 ".
KY-TLE 11.
The product of the eye? Dle 10 is also obtained by heating at reflux making 2 hours of Q ..- dimthrl'1jiT'1on1-J fnol (?, 8, de 1 s¯h¯vdr0 rtt e elP notassiun (1 , 2 17) and rfu 't¯; 6¯dt i: olzÀ'ē r.-rZfonor¯rpr-3-ne (4.25 s) in alcohol (15 c ,, !! 3). The liquid is cooled, the solid product is collected and washed.
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water, which leaves a residue of the base described in Example 1Jrc dent.
EX5MPLB 12.
We condense 1.:7-dibromohent-3-ene ,, prepare for the process of Runge, Hueter & tTu7..f Chem.3 er. , 1954, Rape. 87, z.1.4'30) with dU2-actamidoph4nol by the procedure described in Example 8, this yields 1: 7-bis (-acptamidophno? <Y) hept-3-ene yes crystal-
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reads pyridine in aqueous solution in white needles
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lowercase, melting point 160.
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The hydrolysis of the compound ac4tyl oar the process of
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Example 8 gives a solution from which, in its concentration in a small mass, the dichlor'l-n.rdrate of 1: 7-'¯s (- aminonh, nucle) hPpt-3- ene separates. The salt crystallizes dp, isoprodanol-ther in small white needles, aui melt, 9: about 1801.
2-tPLE, J.3¯ Ls condensation of .J2.-acptm-2thrl: 3mino'Ph! Nol and of 1: 7- di.broriophept-3-ne by the procedure of Example 8 gives a naked oil ' is hydrolyzed by the procedure of exemole 8. Dichlor'hyrl1 "'Rte du 1: 7-his (?? -; ^ at', Ylaminophnnoxt,) hept-3.-àna crystallizes from thl101 in sharp needles white of undefined melting point.
EX3 ': PLR 1.4.
Condensation of -c.int'aylem3noohnol and 1: 7- dîbromobent-3-e, by the method of Example 10, gives I: 7-bs- (o-rl.m ^ thvlaminophnor) hent- 3-éne ,, yes crystallizes from. rmfi; nanol with small leaves light fawn, melting point 6, -f5. The base easily gives water solutions of djch1orhvdrate.
5; XE: "ON 15.
-Nitroso-n-propvlaminohnol (3.6 p) r !, qns ethanol (20 cm3) and in a solution of potassium hydroxide (1.2 zij in water (1.2 cm). On addition of 1: J-â \ hrorno- 'but-2-ene (2.2) and heating, lise produces a raz-fez reaction with separation of 1 :. bis (-nitrasa -n-pronyl., atnophnozm)
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crystallized 2-butene. After 30 minutes, the mixture is cooled
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reaction, and the condensation product is collected by filtration, washed with water and dried. On crystallization of ethanol, it forms small cream-colored leaves, melting point 118-119.
This compound (1 g) is suspended in boiling ethanol (10 cm3) and treated with both a solution.
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tion of stannous chloride (4 g) in ethanol (20 cn3) and with concentrated hydrochloric acid (4 cc). After 30 minutes of
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heating under reflux condenser, the solution thus obtained is poured into a cold aqueous solution of 5N potassium hydroxide. The precipitated base, the 1 :. bis (-r-propylaminophpnoxybut-2- ene crystallizes from methanol in white plaques, melting point
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100.5-101.5. Crystallization of dilute hydrochloride acid gives the dihydrochloride in small white sheets, melting point 203-205 with darkening.
EXAMPLE 16.
Suspended in the form of a fine powder,
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p-ethylaaninophenol (20 g) in water (410 cm3) and stirred while adding ethyl chloroformate (15.5 cm3). addition followed by a solution of crystallized sodium acetate (30 g) in water (60 cm30) The solid dissolves, but an oil then separates which crystallizes slowly. After 3 hours, it is
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collected and resisiall1se benzene-petroleum (boiling point. J. lition 60-80), in ftyaa. .93 white prisms, melting point.
100 '. This is condensed with: -1: 1-dibromobut 2-ene by the process. '' This is condensed with d ': -1: 1-dibromobut 2-ene by the process.' " './,' of Example 2, and the lt # h1> produced, the 1: 1 bis (p-ethocarbonethyl-amiè.o!, henoxy but-2 -! ::!, uQ J, which. crystallizes from alcohol in large white prisms, melting point 82, is hydrolyzed so
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similar, by an alkali, forming 1: 4-bis (n-ethvlaminonhnor-but-2-ene. This base crystallizes from benzene in thin sheets
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white, melting point 118, and forms a dihydrochloride, which crystallizes from dilute hydrochloric acid in needles. Sleeves, melting point 220-222 with decomposition.
EXAMPLE 17.
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D-nitrosoDro-pvlaminophenol (1.8 g) and a solution of potassium hydroxide (0.6 gas in water (0.6 cm3) are dissolved in alcohol (12 cm3) and heated. under reflux condenser for 2 hours with 1: 6-ditoluene-Z-sulf.onoxyhex-3-ene (2.1 g). Dilution with water leads to precipitation of 1: 6-bis (1- nitrosopropylaminophenoxvhex-3-ene, which crystallizes from methanol in small buff sheets, melting point 95.5-98.
The reduction of the nitroso compound by the process of Example 15
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yields 1: 6 bis (p-nrop, ylaminoohFnoxyhex-3-ene, which crystallizes from methanol in small pale fawn leaves, melting point 106 and forms dihydrochloride, in the form of white needles, period
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mp 196-197 "', from dilute hydrochloric acid. EXAMPLE 18.
By heating to dissolving a mixture, a paste of toluene-D-sulfonyl chloride (22 g) and pvridine (10.1 cm3) is prepared and then rapidly cooled to a solution.
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of 1: 6-hex-3-yne-diol (5.7 g) (Raphael and Roxburgh, J. Chf-.rn.Soc.
1952, 3875) in acetonitrile (14.4 cm3) is added dropwise after 30 minutes, the temperature being maintained at 20-30 After standing for 24 hours, the reaction mixture is diluted with water, and an oil precipitates which slowly solidifies. The cris-
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11: Tallization of this product from methanol gives colorless prisms, with a fusion of 71-7? 5 of 1: 6-ditoluene-n-sulfonoxyhey-3-yne.
Heated under reflux condenser for 2 hours
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in alcohol (10 ci: 3) n-acPtamidonhnol (2.5), the previous ester (., 2 g) and a solution of potassium hydroxide (l ,, 2 g) in water (1.2 cm3). Dilution of the reaction mixture with water causes precipitation of a white solid, yes separates from
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2-thoPthanol in small white crystals, melting slowly at
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22Y% and then re-solidifying and melting at 241-21 + 2.50 with darkening. This produced the 1: 6 bis -actar! Idophnoxvhe 3-Yn (le5 g) is heated under a reflux condenser for 3 hours with alcohol (18 cm3), concentrated hydrochloric acid cm3 and water ( 6 c3 Towards the end of the reaction period the product, 1: 6-bis (Q-a1nino1) hno \ T) '1 -}: v-3-yne dihydrochloride crystallized out.
It is collected and washed with acetone. It does not have a defined melting point; it begins to decompose at about 240 EXAMPLE 19.-
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1: 6 nis (Q-a.cntmPthyla3dojphenox, yhex 3 yne is prepared by a process similar to that described in the previous example, thus obtaining slightly discolored prisms, point of
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fusion 109-ill <; s, by crystallization of ethyl petroleum acetate (boiling point 40-60) The same hydrolysis process, but with a heating period of 24 hours, yields dichlorbv-
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1; 6 bis (p .cthylamirophnox, y) hex-3-vne drate, which forms elongated plaques melting at 223-225 EXAMPLE 20.
The secondary amine described in Example 19 is
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transformed by the sodium methyl carbonate iodide method described in Example 6 to 1.6 tis (-dirFthl-aminonnhenoxy) hex-3-yne dimethiodide, which gives colorless plateaus by crystallization of l. 'water, melting point 1 $ g-, 1g0'. Reaction of this salt (2.6 g with silver ethanesulphonate gives t1-nesulfonpte 'when heated under reflux condenser in' m'thanol (20 cm3) with sodium hydroxide (3.5 g) - for 5
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hours. Dilution of the mixture of r6a.ct, ion with water precipitates the l: b hs - (- di..thvlainophPnoyhex-3-Yne, yes crystallizes from ntha.r.ol in small white sheets, melting point 88 -89,, 5th.
The same product is obtained by condensation of 1: 6-ditoluene-p-sulfonoyyhey-3-yne and of D-di-m'thv1piRir-orhe -'-nol according to the process of Example 10.
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T '' 'Lr 21 ..
Condensation of 3- (ttrahydro-2-pyranyloxy) 'proT'- 1-yn by means of litham3dA, following the indications given ppr Raphaël & Roxburgh (loc.cit.) For the higher homolog, @
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8With "ethylene oxide, gives 5- (tPtra.-hydro -? -. Pyranylosr.v) n, f ..
21
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3-yn-1-ol, bp 125-126 to 0.7 mm, n 1.4873.
D Hydrolysis of this product gives nent-2-t.-1: 5-diol, dot Jb1., 126-127 ° 1 mm. The diol (10 3) and the chloride -de toluene-J2.-sulf (; myle (J0 g) are dissolved in acetonitrile - (60 cT>, 3 and the solution supplied treated for 20 minutes with potassium hydroxide (12) dissolved in water (18 cm3 20-25. Stirring is continued for 16 hours and then water (100 cm3) is added. The oil was precipitated with ether and the extract was washed successively with an acid solution of sodium carbonate and with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
Evaporation of 1-ether leaves an oil which gives white prisms, melting point 59-60,
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of 1: 5-ditoluene- ± -sulfonoxy-pent-2-yna by crystallization of methanol.
N-actamidophnol (6 g), this ester (3.75 g) and
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potassium hydroxide (1.2 g) in water (1.2 cm3) are heated to reflux in alcohol (30 cm3) for 4 hours. Water is added and the crystalline precipitate is collected, washed with water, stch, and leached with cold benzene. The crystal residue
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read from a watery aleooliaue solution forming small '21 - - white skittles, melting point 196.5-197.5, of 1: 5-his (n-ac +, a.-: idonhpnor) 'Oent-2 -yne. Hydrolysis of the actyl compound ppr of hydrochloric acid. diluted gives 1: -bis dihydrochloride
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(Q - (; ,, '! 1ino1Jhnoxy) pent-'2-rne, yes crystallizes in small white needles, melts with decomposition at 235-237.
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';' .- 'PL 22.
We dissolve nent-2-yn-1: 5; -d301 (10 / S}, the preparation of which is described in the eye'Tinle procedure, in a solution! 1.I1Ui!} 11SIj! D an? 3oniaoue cooled to about -50, and
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treated successively with aonium sulfate (264 g) and sodium (4.6 g). The ammonia is then evaporated off and extracted
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the residue with hot ethyl acetate. Evaporation of the solvent from the extract, followed by distillation, gives the trans-nent-2-en-1: 5-diol, which is 92 to 0.04% distilled.
Now transforms the diol into oily trans-1: 5-ditoluene-: Q, -sulfonoxy-pent-2-ene T) by the "Orocpd of the example proceed, the condensation of this compound with .0-acta1l1jfuphnol gives the tran.s-1: 5 bzs (o-acetaidophnovper¯t-2. = ene which crystallizes methanol in small white needles,
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melting point 181-181, 5. This acetyl compound is hydrolyzed with hydrochloric acid diluted to trans-1: 5-bis Ca-al2inophonoxy} r) ent-2-ene dichloride which crystallizes eth8nolther in white needles, melting at 186-188.
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HEVENDICAriONS.
1.- Process for the preparation of compounds of the general formula
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and acid addition salts thereof, wherein formula
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RI, R, R3 and ft4 are hydrogen or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and M is an aliphatic chain of 2 to 7 carbon atoms, having a double bond or a triple bond, characterized in this where one condenses an alkene or substituted alkyne of the formula
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X-CH2-M-CE2-X with a disubstituted benzene of the formula
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in the same way X and Y are groups capable of reacting together to form an ether bond and Z is,
or a tertiary amino group of the formula NR1R2 or NR3R4. or a group
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.