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La présente invention e'rapporte a un procédé pour la pr6paration de l'acétate de vitamine h pariacetylation de µ,7-ditnôthy1-9- (,ü,-tritnthyl--lcyclohexén-1-y3. 'Rp7--nonatriërle-1,51io. et transfor- :nation du produit d acétyl.at3on, seiop ne méthode connue, en acétate de
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vitamine A.
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Le procédé suivant la.'présente invention est caractérise par le fait qu'on.effectue 1àatylation,. li'aide d'acétate d1isopropnyle.
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Il convient d'effectuer 1'acétylation au sein d'un vivant organique inerte, en présence d'un agent de condensaiton basique. par @
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le' terme "solvant inerte" on entend désigner un liquide quij. ',:f:f; 3.. quantité i:;ise en oeuvre, dissout complètement ou en ;,::.j=:;,¯: :;;:',:'I:::,\. .:1 3.:i"d:- ;étnt? ...os-tri..:éth,,rl-1-c;clo :exén -.-y? -2,', ;"¯¯::
w :rni¯::wl ,i-. w:l, l'acétate d'isporopényle et l'agent de condensation basique, sans exercer une action solvolytique sur les substances dissoutes, c'est-à-dire sans réagir chimiquement avec celles-ci
A titre de solvant organique inerte on peut utiliser, par exemple, un hydrocarbure inerte, en particulier le n-hexane et le benzène, ou un hydrocarbure halogéné inerte. Il convient d'utiliser un hydrocarbure halogéné présentant un moment de dipôle compris entre 1,1 x 10-18 et 1,8 x 10 unités électrostatiques x cm par exemple le chloroforme, le
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chlorure de méthylène, le dichlorure d1 éthylène, le chlorobenzbne etc..
On utilisera avec avantage un méthane chloré présentant un moment de dipôle compris dans la garnie définie ci-dessus, de préférence le chlorure de méthylène.
A titre d'agent de condensation basique, il convient d'utiliser au moins un sel alcalin ou alcalino-terreux d'un acide faible, en particulier d'un acide ammono ou d'un acide hydroxo organique, qui présente une constante
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de dissociation K d'environ la à 10 ' *t'f) (c'est-à-dire ur acide, arnraono ou un acide hydroxo organique au moins aussi acide que l'ammoniac mais pas plus acide que le phénol) et dont l'anion ne réagit pas avec l'acétate d'isopro-
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pényle et le 3,7-diméthyl-ß-2,t,i-trT,néthyl-lc;cl.oheérl-l) 2,+,'--nonatrine-1, G-d.iol. On peut aussi utiliser un ffi91ange des sels définis ci-dessus.
Le cation de ces sels peut être, par exemple le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le magnésium, le strontium etc. A fibre d'exemples d'acides faibles qui fournissent l'anion'des sels définis ci-dessus, on peut citer les acides anmono et les acides hydroxo organiques qui sont énumérés
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par Mormon dans "Chetnics.1 Reviens" 22-J 1 (144)j tableau 5J p#;: 14.
A m-t'e de représentants d'acides fa-ibics de ce groupe, on citera .'a;itillG.ïl.ûr.'., les alcools inférieurs tels que le méthanol, .'s:tlai2l, 1'isoprop.tnol, le butane tertiaire etc. etle phénol. Ainsi., par exemple., on peut utiliser les sels énumérés ci-après en tant qu'agents de condensation basiques:.
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1f .fféthoxyde de soâiia-a, l' éthoxydè de sodiur:13 l'arnidure de sodium., l'amidure de lithium. l'ethoxyde de potassiuin, le di(ëthoxyde) de calait=, le butoxyde tertiaire de sodium.. le phénoxyde de sodium, le di(phénoxyde) de
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calcium etc.
Le .;iéthoxyde de sodiurn, l'amidure de sodium et 1'éthoxYde de sodium sont particulièrement avantageux en tant qu'agents de condensa- tion basiques. Il convient d'utiliser l'agent de condensation basique en
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proportion-d'environ Q,02-.1,5 rnole, de préférence d'environ 0,03"0<1 11101e" pour 1 mole de 3,l-dirléthy7.-'-(2,6,twtrïlnéthyl 1--cyolohexén 3.-yl)w2,+,(nonatriène-l,6-diol Il est avantageux d'effectuer l'acétylation du diol dè départ de l.a Manière suivante:
On dissout le 3,'-d.méthyl--(,6,6--tri.mé'thy.-1-ayclohex;:n--a-y1)-2,+,(--nanatr.ne I,6-diol dans une quantité appropriée de l'un des solvants inertes définis ci-dessus (la quantité du solvant ne constituant pas un facteur critiqua) et ensuite on ajoute à la solution obtenue, en l'agitant vigoureusement., l'agent de condensation basique et
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ensuite l'acétate d'isopropényle, La réaction est avantageuseMent effectuée à une température comprise entre environ -20 C et la température de reflux
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du ..tdange réactionnel. de préférence à environ -10 C à OOC. Il n'est pas nécessaire d'éliminer l'acétone formée cornue sous-produit de la réaction pour que la réaction d'acétylation se produise de naière satisfaisante.
L'élimination de l'acétone n'est également pas nécessaire pour la transformation du produit d'acétylation en acétate de vitamine A. L'agent de conden- sation basique, lui aussi, ne gène pas la transformation du produit d'acétylation en acétate àe vitamine A. Par conséquent, il est avantageux dans certains
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cas d'effectuer la réaction à une température basse, par exenple entre environ -la et -5 C, et-ensuite d'utiliser le .Mélange réactionnel re- froidi directement pour la transformation du produit d'acétylation en acétate de vitamine A pour laquelle il est désirable d'utiliser une tem- pérature basse.
On peut aussi effectuer 1'actéhylation sans refroidissement externe et, lorsque l'acétylation est ter.ninée, refroidir le mélange réac- tionnel (éventuellement après élimination de l'acétone formée comme sous- produit) pour la transformation du produit d'aoétylation en acétate de vitamine A. La réaction d'acétylation étant exothermique, la température du mélange réactionnel peut (selon le solvant inerte utilisé en particulier et sa quantité) atteindre la température de reflux peu après le commencement de l'addition de 1'acétate d'isoproényle au Mélange réactionnel, si on ne soumet pas le mélange réactionnel à un refroidissement externe.
Il convient d'utiliser l'acétate d'isopropényle en propor-
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tion d'au moins 1 mole pour i Noie de 3, 7-dimétYryl-9-(, 6, fi-triméthy. 1cyclohexén-1-yl)-2,4,7-nonatriéne-l,6-ol à acétyler. On obtient des résultats particulièrement intéressants en utilisant l'acétate d'isopropényle en proportion d'environ 1,75 à environ 2,6 pour 1 mole du diol de départ. Le rapport préféré est d'environ 1,75 à environ:?2 ..voles d'acétate d'isopropényle pour
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1 mole de ,?imê'.Y.-J-(,&triméthy7. 1.--oYGZohexén-l y3) 2,+,' nonatriéne 1,6-diol.
Le procédé suivant la présente invention permet de préparer l'acétate de vitamine A plus facilement et de Manière plus simple que les procédés antérieurs. Un autre avantage du présent procédé résulte du fait que l'installation utilisée pour effectuer l'acétylation n'est pas soumise à la corrosion tandis que dans les procédés antérieurs la corrosion était provoquée par le chlorure d'acétyle utilisé en tant qu'agent d'acétylation
La mise en oeuvre du procédé suivant l'invention est illustrée en détail par les exe.nples suivants lesquels, toutefois,ne limitent pas la portée de l'invention.
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On ajoute 2,1 S de ii<él;1=o>:>=d.> de :':1(YUW:!) ;1 "1.1 .i. à un !!1;:J}... i.::C ?':i.C:','#,:.'',-'.r,r,:,I2'. cir'i ; de 242 ,;
Ci? .a t',..;,lf;t'..sl...a9('1...,'t:riGlt:i:l3r.L.'^.1....4;N.l;LC) " ... t i 1 . n ...1 et. de 500 CM de chlorure dia ..:étJ:.tY101o.
:I:o:,c en agitant et en ::J2,inte:W2î'1:. la Lvatrl',-j:i 2'hllrL' c.i. ."1,0 ç, on ajoute C511' c: là co.al;1;,;:, dans 1 "cx;j;,;tca <l11JI',C; dcm:i.-'h6Ur'(, une solution de 130,5 g d'aoctate c."i; t'.lp:'O'(ßYII"e dp-n3 200 CM de chlorure de n1tl1YHms. lorsque l'addition de l'acétate cl i :: pzwanV 7.e est t.&rminée on continue à Editer le mélangez réactionnel Et -3,0 C pour obtenir tme aoé'Îyht.tiol1 atilld aoôr:l.'te que pd:z3.b.ca On prélève un échantillon de :4 % du volume total du mélange réactionnel pour ],'analyse. L'analyse revoie la présence de li 60 groupemente3 acétyle pour 1 Mois de ,7-diméthyl-9-(a,6,6-tiyiméthyl--.--cya,ohexén-1-yl)-2,4,7-none,trine-.,6diol.
Le produit d'acétylation renferme essentiellement un mélange de 1 actoxy 6hdro,xy:,7¯ d3.mwhy.-y-(2p6,6trimêthrl--J. 'c:yaâ.oheén-X-Yi-2,4,i rztn.a.trfn: et de l,oG^-dia.C'oJy-,?'d.méthyl-9--(2,6,6-triu7céthyl--l-cyc,ohexén-l-yY.)-2,4Î7- nonatriène
On dilue le reste du mélange relationnel (après prélèvement
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de l'échantillon pour l 'anaJ,yse) à un ; total de 1,4 litre par du chlorure de
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méthylène et on refroidit le mélange à -25aC . On ajoute rapidement, en agitant., 310 cm3 d'acide bromhydrique aqueux concentre (renfermant 48 % en poids de Br) refroidi à -25 c. On continue à agiter pendant 6 minutes, tout en laissaut monter la température à -15 o C pendant cette période.
On ajoute ensuite 2,4 litres d'eau au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant 10 minutes. On laisse le mélange réactionnel se séparer en couches et ensuite on sépare rapidement la couche organique et on l'introduit goutte à goutte dans un mélange vigoureusement agité de 1 litre d'eau et de 500 g de glace.
On ajoute une solution de 120 g de bicarbonate de sodium dans 1 litre d'eau et on continue à agiter pendant 3heures. On sépare la couche organique et la lave à l'eau. Apres élimination du solvant sous vide, on dissout le résidu
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dans 250 cm3 d'éthanol anhydre et on refroidit la solution pour précipiter de l'acétate de vitamine A cristallin.
,
Exemple 2
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On dissout 1--10 ce de ..r7ivnâwi3'.4¯1,lpGtr'iï,^.'? .L-C CO" hexén-1 yl)-2,,7 ncnatrine-1,6-dia. dans 125 ciny de n-he.1±D....'1e, à la tem- pérature ambiante. On ajoute 0,9 g de méthoxyde de sodim à la solution. obtenue. On ajoute ensuite graduellement, dans 3. espace de 25 minutes, 42,8 g
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d'acétate d'isopropényle.
Aussitôt que l'addition de l'acétate d isopa'opét,y7.e a commencé, la température du Mélange réactionnel monte à 46 C On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 30 ndnutes en maintenant la température à 50 C On élimine l'acétone formée dans la réaction par distillation sous forme d'un mélange azéotropique avec le n-hexane, On lave à fond le résidu avec de l'eau pour éliminer le méthoxyde de sodium et ensuite on redistille la solution organique résiduelle pour éliminer le reste de n-hexanc.
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Le résidu contient essentiellement du 3,7-diméthYl-9-(2,6,6-trinié'cl-iyl-lcyclohex6n-1-yl)-2,4,7-nonatribne-1,6-diol acétylé renfer1naàlt .1,81 groupements acétyle par mole du diol. exemple 3
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On dissout 100 g de 3,i-cü:né ;h;xw2,6,E-tr.'méthY.-.cYc.o- 2iexén-1-yl)-2,+,7 nonatri:.zs-Z,6-oiol dz-nx 200 cm d3 chlorure de méthylène. Cn ajoute 1,78 g de méthoxyde de sodium et on rofroidit la solution à -1 C.
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Gn ajoute ensuite 66 g d'acétate dlisoprop.5nyle dans l'espace de 18 minutes., en agitant et er. icalntenant la température du i,iElange réactiannel entre -1 0 C et +1 C. On continue à agiter le mélange ::ac,ie.u.r. pendan'', 1 heure et 40 m1nutes à --1 0 G -1 0 C. On '11' l'a.:étone for7,,ée pendant la ::e2c:tan e4 le clilorure de méthylène par distillation.
On lave a fond le r=1;;;1,du avec de 1 CU'.l pour éliminer le mé1:.hoxy:1e due sodium et ensuite on redistilj c la solution or'
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nique pour éliminer les d:;1:n5,ér.as traces de chlorure de nc:t;z"T:';a:< . j.# sidi confient essentiellement dL! >,7-Uii.méthyis-(2a6,6-.<ar.iiuét%;5,1,"1;.cycà,c- ?i,xé n-1 -ôtJ,-) -a , 4 a 7-nô;a"ci?1 éne .-L/,Éz-diol acétylé renfermant 1 , Ë- . grOL1!)e:Iients r±>b.).Yie pas mole du dioj Exemple 4
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On-agite vig'-1.t:'::\ii:>";'H1ent 50 g d. ,7dirné.hr1' 2,n,6wtriméLtav:.
7-cyeLohcxén-l'-yly'-2,,? o!aGr.èn;, 1,G,ol et'0,66 g d'am9.dnre de, sodium avec 100 cm de chlorure dej ;1-éi#%,1.én& et on refroidit le mélange r<âactionnel à 100 C. C a Joute-33 f; d'acéiate d'isopropényle dans l'espace de 9 minutes en agitant et en laissant la tempe.rature du mélange réactionnel monter à 45 C On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 20 minutes sans refroidissement externe. On élimine par distillation 1'acétone formée pendant 1a réaction et le chlorure de méthylène. On lave à fond le résidu;avec de
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l'eau pour éliminer l'amidlire de sodium et, ensuite on élimine par disvi7.lutiozr. les dernières traces de, chlorure de méthylène.
Le résidu contient essentiellement du :,7-dïméthyl,- (2,ô,6trimcvhyi.wi- cya3.ane:;én-- ß7.)2,, lMnanatriène- 1.;6-diol r0nf.'el"'mant 193 groupements acétylé par mole du diol.
;Er<eng%±@ ¯± On dissout 242 g de ;,'j..rnétlx-' 2,5,6 trâ.méthy,--J.-cya.ol1e:cJn-l"'Yl)-2.1,(-nonatriène-l.;6iol dans 700 cm.) de chlorure de méthylène ' .et on ajoute à la solution obtenue 2.168 8 de méthoxyde de sodium. On ajoute
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ensuite au mélange réactionnel, en agitant, à la température ambiante, 168 g d'acétate d'isopropényle dans l'espace de 35 minutastout en laissant monter a 46 C la température du mélange réactionnel. on continue à agiter le mélange
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z ,:.etrt.orTlr-.7. pendant 5 minutes sans rof'r:Jic1isSEL ..:nt. externe. On élimine l H llc6-- !,)±12 et .1-e de t:,t1;.Yh,ne par distillation E: le rniH,,;;yc da sodium ;:;.1" 1 .',-,.
Le c'i ,1..."".. ,., essentiellement du Jjï'-d:1<nàtl.i;,rl" "-(.>-(;é,6,15,-tr,1;>:,1..
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thyJ. 1-ayclahexén .-1¯2,,-nanatrine-1,--âiol acétylé renfermant 1,96 grau" pements acétyle par mole du dio
Exemple 6
On ajoute à 100 cm3 de chlorure de méthjlène en agitant vi-
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goureusement, 50 g de 3,7-di.mêthyL-g-(2,6,6 triméthyl.-3.-cye.ohexén-1. y.- 2,4,7-nonatriéne-1,6-dioi et 3,8 g de phénoxyde de sodium. Apres refroidis- sement du mélange réactionnel à 10 C on ajoute lentement, dans l'espace de 10 minutes, 33 g d'acétate d'isopropényle en agitant et en laissant monter à 49 C la température du mélange réactionnel pendant cette période. On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 20 minutes sans refroidissement externe.
On élimine l'acétone et le chlorure de méthylène par distillation et le phénoxyde de sodium lar lavage à l'eau. Le résidu contient essentiellemen.
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du 3,7-d.mé-hyJ.-a3--2,6,6-triméthyl-1-cyclaheaén 1-y3.} 2,,Ï znnatrine 7.,6-dio. renfermant 1,77 groupements acétyle par mole du diol..
Exen le 7 On dissout 50 g de 3,?-d3.méthyl--g-(2,6, riméthy7.--.¯oya,ohe.xén- . yl)-,E,7 nonatr:t-it6-âiol dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène et ensuite on ajoute à la solution obtenue 4,3 g de di(éthoxYde) de calcium. Après refro issement du mélange réactionnel à 10 C, on y ajoute, en agitant vigoureu- sement, 33 g d'acétate dsopropényle dans l'espace de 8 minutes, en laissant monter à 36 C la température du mélange réactionnel pendant cette période.
On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 52 minutes sans refroidissement externe. On élimine l'acétone formée pendant la réaction et le solvant par distillation et le di(éthoxyde) de calcium par lavage à l'eau. Le rédidu
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contient essentiellement du 5,7-diméthyi-9-(2,6,6-triméthyl-i-cyaiohexén-1-yi)- 2,,7onatrine-1,6-â3.o1 renfermant 1,16 groupements acétyle par mole du diol.
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Exemple 8
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On dissout bzz2 g de 3,7-diméthy.j-(,6,6--trir.n:!r7.:-aye.omxén-.--yi i"','Tnanwta^-!éne-.,6 diol dans 700 cm) de chlorure de mJ-:-b-J.\:.l1S et on ajoute ,? g de butor+.de tertiaire de sodium à la solution obtenue Après refroidissement du mélange réactiounel à -10 C on y ajoute, on a;
iGznt vigoureusement, 168 g d'acétate d'isopropényle dans 1.'espace de 26 minutes en maintenant la temaéreeture du mélange réactionnel entre -10 C et -5 C.
On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 10 minutes en maintenant . la température du mélange réactionnel au-dessous de -5 C On Elimine 1'actéone et le chlorure de méthylène par distillation et le butoxyde tertiaire de sodium par lavage à l'eau. Le résidu renferme essentiellement du 1,6-diacét-
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ox,Y ,'T¯d.méthyJ.-(2,6atr,méGhylw.-ayolohexériw.y.)-2,4,' nonatr.ne.
Bzz On dissout z42 g de ,7diméGhyl9 (2,6,6-triméthy. .-oyc.ohFatént 1-yl)2,,7 nonatri.ne7.,6--d.o. dans 700 à de ohlorure de méthylène et on ajoute a1,3 g dAéthoxyde de sodium à la solution obtenue. Après refroiddisement du mélange réactionnel à -10 C.. on y ajoute 168 g dtaoétate d 3.aopropényl. dans l'espace de 30 minutes en maintenant la température du mélange réactionnel au--dessous de 3 C On continue à agiter le mélange réaotionnel pendant 40 mi- nutes en refroidissant le mélange pour maintenir sa température au-dessous de
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3 C. Le liquide résultant contient en solution du' >,7-diméthy1-9-(2,6,6-triméthy7.--7.-cyo.ohexén-1 y7.)-2,;7 nono.:riénel,6-d3.ol renfermant 1,69 groupe- ments aoétyle par mole du diol et, en plus, 1'actéone formée pendant la réactien et le résidu .provenant de l'éthoxyde de sodium.
Exemple 10
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On dissout 242 g de 3,7-diméthyl--9-(2,6,6-trim6thyl-1-cycloiiexén-i-yi)-2,4,7-nonati,iëne-1>6-tuoi dans 700 emm de chloroforme et on ajoute
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2,1 fur de ;n6t hoxyde de sodium à la solution obtenue. On ajouts en.'iuita 13),6 C d'acétate d' isograp:ny.e dans l'espace de 30 minutes en. agitant V.Oll'CLtSUt::.l : et en inaintanant la teapsrature du ractionnel "a -10 C. On co?Yt3.r.¯ue a a¯.T,.3 .e mélange réactiorli-c3. pendant encore 20 ' minutes bzz -0 0 G.
Cn élimine l'acétone formée pendent la réaction, et la cnhoroforme par distillation et le môthoxyde de sodium par lavage à l'eau. Le résidu con-
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tient essentielle ent du 3,7--d.n:i:''-?yZ---'(sy5-triréhyl-l--4ycoheY:n--I, y1 ) 2,1t, --nanatrién.e--i.,5-d,o3. rçnfrm[,nt 1,E:9 groupements acétyle par mole du diol.
Les produits dlaeétyiation du 3,'--dimdhyw9w(2,6,6-trimt.hyJ.- 3.-cycl.ohe.xén-. y.2,4,'--nonatriéne?.,-iol obtenus suivant les exemples 2 à 10 peuvent être transformés en acétate de vitamine A par la. méthode décrite dans l'exemple 1 ou par d'autres méthodes connues.