BE547995A

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Publication number: BE547995A
Authority: BE

Description

Cette invention concerne les compositions antibiotiques, et particulièrement des compositions qui contiennent les anti- biotiques tétracycline (connus également sous la ma.rque "Tétracyn") et oxytétracycline (connus également sous la marque "Terramycin") comme constituants actifs principaux.

L'oxytétracycline est un composé très efficace, parti- culièrement utile dans le traitement des maladies infectueuses. l,a tétracycline est un antibiotique hautement actif, agissant contre une variété de microorganismes Gram-positifs et Gram- négatifs. Il a été démontré maintenant que les compositions qui contiennent un antibiotique oxytétracycline et un antibiotique tétracycline agissent d'une manière synergique contre certains

microorganismes qui causent des infections graves in vivo
Dans, ce mémoire-. Chaque fois qu'il est fait.ment-ion d'un antibiotique oxytétracycline, ce terme doit être entendu comme somprenant non seulement l'oxytétracycline amphotère,

mais encore les sels d'oxytétracycline avec les acides comme les acides chlorhydrique et sulfurique, et avec les métaux tel le sodium, ainsi que les autres formes connues, biologiquement actives de l'antibiotique. On peut ainsi utiliser non seulement 1'oxytétracy- cline amphotère pure et'ses sels, mais aussi des produits bruts récupérés des bouillons de fermentation, de leuisconcentrés, etc.

Quand il est fait mention d'un "antibiotique tétracycline", ce terme doit être entendu comme comprenant non seulement l'anti- biotique tétracycline amphotère, mais également son chlorhydrate,, sulfate, sel de sodium et les formes microbiologiquement actives de ce composée y compris les compositions avec des sels métalli- ques et des dérivés comme les esters,
Les compositions qui contiennent environ 5 à environ
95 parties en poids d'un antibiotique oxytétracycline avec environ
95 à environ 5 parties en poids d'un antibiotique tétracycline, exercent l'activité synergique décrite ci-dessus. On pourrait constater qu'un organisme particulier est plus sensible à une certai- ne formulation de ces compositions qu'aux autres.

Par exemple,, un organisme peut être très sensible à une composition qui contient
10 parts de tétracycline et 90 parts d'oxytétracyline tandis qu'un autre (organisme) peut être considérablement plus sensible à une composition qui contient des quantités égales de chacun des composés antibiotiques. Il est nécessaire de procéder à quel- ques (à un minimum d') essais bactériologiques afin de déterminer la plus utile de ces compositions pour combattre un organisme particulier.

Les compositions sont particulièrement efficaces contre les organismes qui peuvent être responsables d'infections intestine- les chez 1'homme Parmi ceux-ci il faut compter Endamoeba histolytica .et Clostridia perfringens

Les compositions de cette invention peuvent être utilisées de différentes manières et sous des formes variées, suivant le microorganisme particulier en cause. Ainsi, les pro- duits peuvent être employés comme désinfectants in vitro, ou administrés localement in vivo sous la forme de solutions, suspensions, poudres, pommades, etc. Les compositions peuvent également être utilisées en injections intramusculaires, dans un milieu approprié à ces injections. Par exemple, on peut employer une solution dans l'eau ou dans une solution saline.

L'incorpora- tion d'agents tampons y compris les acides organiques comme l'acide ascorbique, ainsi que l'addition de certains sels métalliques, par exemple le chlorure de magnésium, peut être utile.

Bref, n'importe quelle présentation de tétracycline ou d'oxytétra- cycline peut être préparée sous la forme d'une composition de ces deux antibiotiques comme agents actifs.

L'administration orale de préparations appropriées des compositions de cette invention peut également être utilisée pour le traitement de certaines maladies. Les préparations orales peuvent se présenter sous la forme de capsules, de tablettes d'élixirs ou d'autres préparations liquides ou solides. Les capsu- les peuvent par exemple être chargées d'une proportion minime soit de 10 à 50% de phosphate tricalcique mélangé complètement avec la composition antibiotique sèche. Le mélange est alors mis dans des capcules en gélatine dure qui contiennent de 50 à 500 mg d'antibiotique total par capsule. Les comprimés peuvent être préparés à partir d'un mélange de la composition antibiotique et d'amidons divers (fécule, tapioca, ou autre amidon), de car- bonate de calcium, de stéarate de magnésium, d'un agent édulcorant comme la saccharine et/ou le sucrose.

Des ingrédients aromatiques comme la menthe poivrée, la cannelle, etc. peuvent également être utilisés. D'autre part, une solution de polyvinyplphrrolidne dans un solvant organique (par exemple chloroforme ou acétone) peut être incorporée dans la composition antibiotique sèche.

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.'\...-\,..,.... h.i 1(')-.;1;if');+:ior..L C(¯':'s1i'.a.t x 10 mélange est granule . S: t^.1F i.:.,...,..::J h.T ¯,,-:,.,\"l '- ..,v .... cc;;1;lét, mélange est gi(iqiui,é e' sflcl14, bJ'i3' e1 norce:'lux, et les morceaux sont brèves et , \#,pr'....s , en , , t'c il i.S. L'e.":ploi de produits squeux pour for'11,?!, les G::;-n}ri1'(!)' des compositions antibiotiques n'est pas souhaitable. Les prépa rations pour Inapplication topique sont également utiles. Elles
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peuvent 8'Gre.l.ormuJ..ees) par avec un mélange d'huile min<'r#;1;

et de pétrol2.tume en se servant d.es procédés conven- tionnels Il convient de veiller à ce que, lors de la préparât !.on
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de solutions de ces cotJ1positi.y(ts,. elles soient manipulées avec soin pour en éviter la décomposition. Il est préférable de stocker (ces compositions) dans des conditions de réfrigération et les solutions doivent être repréparées tous les (quelques) jours. Les exemples suivants sont données pour illustrer cette invention) et ne doivent pas être considérés comme la seule manière de réali- ser cette invention.
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F:YE 'IP):" 1<: I.. - Le chlorhydrate de tétracycline, le chlorhydrate
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d'cnx.ytétracycline et le mélange en parties égales en poids, de ces deux substances ont été essayés pour juger de leur action inhibttrice sur une variété de souches connues de l'organisme
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En d an.0 e oa hj stolytica. L'essai est effectué en mélangeant à des échantillons standards des cultures de microorganisme, des quantités pesées variables de la composition antibiotique. La quantité d'antibiotique est réduite d'une manière régulière.

Les mélangs sont mis en incubation en présence de l'antibiotique et l'inhibition de 1'organisme est observée, ce qui se manifeste par la clarification de la culture. Il a été montré que la souche
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Colunbia n'était pas inhibée par 31,25 mcg/ml d'oxytétracycline mais qu'elle est inhibée par 62,5 mcg/m1 La souche Gloria est inhibée par 125 mcg/m1 mais pas par 62,5 mcg/m1, et la souche Korea présente la même sensibilité à l'oxytétracycline. Quand on mesure de la même mainère la sensibilité de ces troissouches
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à la tétracycline, on montre que la souche Columbia est inni0e

par 125 mcg/ml.

mais pas par 62,5 mcg/ml. tandis que les deux au - tres souches ne sont pas inhibées par 125 mcg/ml. de' tétracycline.

@ Toutefois quand on essaye le mélange en parties égales d'oxytétra- cycline et de tétracycline contre ces trois souches de E.histolytica
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la souche Columbia est inhibée par 3le25 Tn.cg/nl. ainsi que la souche Korea. La souche Gloria est inhibée par la quantité très faible de 15,6 mcg/ml. de cette composition. Ceci montre claire- ment l'effet de synergie des compositions oxytétracycline-tétracy-
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cline contre ces souches de m3.craargan.s,rees qui peuvent être cause d'infections sérieuses chez les humains, c'u 1;* :oeutres animaux.

EXEMPLE II.. -
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L'activité de la tétracycline, de l'oxytétracyc:Lî,ne et d'lli1 mélange de poids égaux de ces deux composés amphotères a été essayée contre une culture mixte d'ZndamQq4stol.t et d 'EschE;.rlc.l'li.a c,o.l.:1.. Cette culture mixte est inhibée par 62.5- mcg/ml. d'oxy.tétracyTcline, mais pas par 31,2 mcg/ml. de cet anti- biotique. Elle est inhibée par 125 mcg/m1. de tétracycline, mais pas par 62,5 mcg/ml. de cet antibiotique.

D'autre part un mélange en poids égaux des deux antibiotiques amphotères est capable d'inhiber la culture mixte des microorganismes à la concentration de 15,6 mcg/ml. Un mélange de tels organismes peut se présenter dans les infections intestinales d'êtres humains 'ou d'animaux et l'effet synergique d'une composition des antibiotiques amphotères oxytétracycline et tétracycline contre une telle culture mixte est appréciable.

EXEMPLE III. -
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Inefficacité du chlorhydrate d'oxyt4tracycline, du chlorhydrate de tétracycline et d'une composition en parties égales en poids de chlorhydrate d'oxytétracycline et de chlor- hydrate de tétracycline est essayée sur une culture mixte
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d'Enda:noeba histo,tiéa et. de Clo stridia nerfringens. Cette culture mixte est inhibée par 125 mcg/m1 de chlorhydrate d'oxy- tétracycline, mais pas par 62,5 mcg/ml. La culture mixte n'est

pas inhibée par'(autant que) 125 mcg/ml. de chlorhydrate de tétra- cycline.

Contrairement à ces résultats, une composition qui con- tient des parties égales en poids de chlorhydrate d'oxytétracycline et de chlorhydrate de tétracycline s'est révélée capable d'inhiber cette culture mixte à une concentration très faible de 15,6 mcg/ml.

Ceci également démontre l'effet synergique remarquable d'une coin- position des deux antibiotiques oxytétracycline et tétracycline contre une culture "ixte qui peut se présenter dans les infections intestinales des être humains et des animaux.

EXEMPLE IV-
Un mélange de trois parties en poids de tétracycline amphotère et d'une partie en poids d'oxytétracycline a été essayé sur la culture mixte utilisée dans l'exemple 3. Il a été observé que cette composition est appréciablement plus efficace qu'un poids égal soit de tétracycline pure, soit d'oxytétracyclin' pure.

REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de préparation d'une composition bactério- logiquement active, utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'on combine de 5% en poids à 95% en poids d'un antibiotique t4tracycline avec de 95% en poids à 5% en poids d'un antibiotique
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oxytètracycline,, ou leurs sels.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de tétracycline et d'oxytétracycline contient une charge ou un agent de dilution.

3. - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce que la composition contient des parties égales d'un antibiotique oxytétracycline et d'un antibiotique tétracycline, ou de leurs sels.

4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que chacun des deux antibiotiques se présente sous la forme du composé amphotère. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1

5.-- rr,- -'-.'.ion ohMceutioue ou vétérinaire ci uctéri- . utic,,-ue vr-t'rinair, sée en ce qu'elle'CQJiyJ1"8i:'! un antibiotic>> ox-ytétracycline et un antibiotique tétracycline, ou leurs sels.

6. - Préparation, suivant la revendication 5, caractérisée en ce que la composition d'antibiotique tétracycline et d'anti- biotique oxytétracycline contient une charge ou un diluant.

7. - Préparation suivant les revendications 5 ou 76 carac- térisée en ce qu'elle contient environ 5% à environ 95% en poids d'un antibiotique tétracycline et environ 95% à environ 5% en EMI7.2 poids deun antibiotique oy.,,rtjz-'tracyclîne, ou leurs sels. suivant l'une ou 1.'autre des revendica- tions 5 à 7, caractérisée en ce'qu'elle contient des parties égales en poids d'un antibiotique oxytétracycline et d'un antibiotique tétracycllne, ou leurs sels.

9.- Préparation suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 5 à 8, caractérisée'en ce que chacun des deux antibiotiques est sous la forme' du composé amphotère.

10 Procédé de préparation d'une composition bacté- riologiquement active, d'utilité thérapeutique, en substance comme décrit ci-dessus.

11.- Préparation pharmaceutique ou vétérinaire, en substance comme décrit ci-dessus.