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PROCEDE POUR LA PREPARATION D'AMINOACYL-ANILIDES.
Lettre rectificative jointe pour valoir comme de droit, à la date du 6/1Z/56 Page 4, exemple 3, le passage des lignes 1, 2 et 3 inclusivement doit être remplacé par le passage -suivant . "On dissout du sulfate hydrogéné de tri- éthylbétaihe (19, 3 gr) dans de la pyridine anhydre bouillante (20 cc) et on ajoute de l'isocyanate de 2, 6-diméthyl-phényle (7, 35 gr) goutte à goutte, le mélange étant chauffé sous reflux jusqu'à fini'.
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Il est bien connu, que les aminoacyl-anilides de formule générale :
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dans laquelle R1 ' R , 2 et R4 désignent un radical méthyle ou éthyle et R désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle, constituent des anesthésiques locaux très précieux.
On sait aussi que les composés de ce type peuvent être obtenus par réaction d'une aniline substituée, par exemple la 2,6-diméthyl-aniline, avec un halogénure d'halo- génoacétyle, tel que le chlorure de chloroacétyle, et ,par , traitement de l'halogéno-acéthle-anilide ainsi formée avec une amine secondaire, telle que la diéthylamine..
Ce procédé présente cependant certains désavanta- ges en ce sens que la purification.des' produits finaux est assez compliquée, étant donné qu'il est naturellement néces- saire d'éliminer toute trace des composés halogénés àtili- sés comme matières de départ ou intermédiaires.
On a constaté à présent avec surprise que les ami, noacyl-anilides de formule générale (I) peuvent être aisé- -ment ment obtenues dans un état remarquable pur par décomposi- tion ou dissociation de bétaine anilides de' formule générale
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dans laquelle R1 ' R2 ' R3 et R4 ont la signification indiquée plus haut et R5 désigne soit le mâme groupe que - 1\ soit
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Un sait rue le:: coi>ipoi:'5 03 t ;^uoolï.m nurrt8r.n:Ürr; pr t - vent être dissociés par des mLlioux nicalins, nC! n;tzi-':r= r. fournir les amines tertiaires correspondantes* &n ne pOUVfJjt cependant pas prévoir que les b6taliie atti7.ides: (11) qui 0:> utiennent une liaison peptidique 1 -iHi.
UU. - ,pou V ':tut en elle- même être hydrolysée dans un Milieu alcalin, pourraient
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aussi aisément être dissociées, en donnant les acyl-etides (I) sous forme pure et avec des rendements étonnaient élevés. Ce nouveau ppncédé peut être exécuté dans des milieux aqueux ou alcooliques, en utilisant, par exemple, de l'hydroxyde de sodium ou de l'alcoolate de sodium comme agent de dissociation.
Une autre manière très aisée d'obtenir la dissoci-
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ation consiste à chauffer simplement la bétaine-anilide sous vide. Ce procédé donne presque un rendement théorique en amiuoacyl-anilide sous une forme très pure.
Les bétalne-anilides peuvent.être préparées par traitement d'un isocyanate d'aryle avec un sel de bétaine, en présence d'une base tertiaire,comme suit :
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Ce procédé de préparation des bétaitze-atzilides présente le grand avantage qu'il n'est pas nécessaire d'iso- ler ces composés, le produit de réaction pouvant être direc-
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tement dissocié, de menière à donner laznitzoacy7.-azzilide.
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Les b6tu1.nC-i'11Íl:i.ù.cn nen.tv:.l: :,1;:..;s.i. êt;c(. prfJ)u'!]0 par traitement d'une tlC .o-.<rr0 acétylo.nLlic1c (Jub:;1;iijl)/O r'y'10jO,t. -an.!. ' ,\,.U fme iaiuine tertiaire, ce qui permet d'obtenir la bf:taï1l0raV(;r: un rendement d''environ 0. Lorsque le groupe R2 est le radical benzyle, la
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préparation de l'ûinoacyl-anilide s'opère par hydrogéna- -tion catalytique ou par trnitewcmt avec de l'nmide sodique par exemple.
L'invention est illustrée par, les exemples suivant qui ne sont pas limitatifs.
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li:r::.'Lt.: 1.'On chauffe du bromure de ti,iztliylbétalile-26-di- méthyl-anilide (6,86 gr) avec une solution (20 cc) à. 50 d'hydroxyde de sodium à l60 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel 'est dilué à l'aide d'eau et la solution est ex-' traite à l'éther. Apres évaporation de l'éther, il reste
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4,2 gr (90>a) de uJ-diétl1ylamiuo-acétoxylidide-2,6.
EXEMPLE 2. - On dissout du ,sodium (11,5 gr) dans du butanoi (200 cc). Un ajoute à cette solution du bromure de triéthyl-
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bétaïne-2,6-dimethylanilide (34,3 eut on chauffe le médiange sous reflux pendant 3 heures. Le butenol est alors évaporé et le résidu solide, à savoir 1' (.0-diétliylainîiio-ac6tolidide-2,6, peut être purifie par distillation ou par recristallisation dans du pétrole léger. Rendement : 21,7 gr (3;:) EXEMPLE 3 . Un dissout du sulfate hydrogéné de triéthylbétai-
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ne -2,6-diméthyl-anilide (1.J,.3 sur) dans de la pyridine anhy- dre (20 ce) et on chauffe le mélange sous reflux jusqu'à fin de dégagement de CO2 . La pyridine est alors évaporée et le
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résidu, est dissous dan de l'eau (25 cc).
La solution est filtrée et lavée à l'éther, puis évaporée. Le résidu est
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cl1:;ufl'é #. 10U"C ')",1.',"Jjl, .i il- !.r-r':.- a?'C: l;,F' .t) 1¯171. LtJII (30 ce) i 50,- d r hydroxyck de :o:l.i.mt ntz.a r,,r uf'1F'¯. r:.,,rt: <ié. iiJ l'cxemplE' 1. Rc>ndc,!c:1t : :'6,45 r.;r d r LV -di(thylar.lilll)-lJ.cét0xylidide-2,Ó. l±1, ..1Jj/; bzz On chauffe du c4n.orur de triEth7ib:ltaiiie-2,ày cous vide. La, b4taine-t. iï]¯j¯rie foad et par distillation du m'lan;e fnudu, il ce à.fipa,re ij 1:5t-159"Cj 2 mmHg du u9¯diFt.zylÜ:tino-acto#>yZzdz.de-jfr.
1t.lT.DïC:,.t'.LU.;i. ¯
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1.- Procédé POL le. préparation cta:,inoacrl-atzili.des de fornule tz-'rale :
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dans laquelle iii il 2 et 1 désignent un radical méthyle ou éthyle et h3 désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle" caractérisé en ce qu'on S0lJ.J>1et une b3taïne-anilide de formule :
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dans laquelle R5 peut être identique à ILl. ou désigne un radical benzyle, ài wie dissociation, de manière à éliminer R5.
2.. - Procédé suivant la: r0VE'lldic3tion 1, dans lequel R3 désire de 1. hrdron .
3.- .'roc4 da ;yv,, la roveadicatiou 1, c!'r9ctéri se en ce qu'on exécute la dissoCÍDtioil p0r chauffa de
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préférence sous vide.
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4.- rroc0d.( suivt.n1 1. rovon=1.i,ci=Lion 1 et 3, car
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-térisé en ce qu'on exécute la dissociation en prince d'un alcali, 5..- Procède suivant la revendication 1, dans lequel R5 5 désire un radical benzyle,. caractérise en. ce
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qu'on exécute la dissociation pc.r-hydra éLlatilil.c.t!.-l'ique ou par traitement à l' aide d t 1!U1E.\ amide de m. ûz.7. alcalin.
6.- Procédé suivant la:r.qvcllç1,icat.i.QJ:1., l, c i.r a ct @ r 1sé en ce quiôi :ut,i1iÉo> comme. 1><lté;àfle uL.,ïs:: d' actoTlc33.dw 2,g-de tri'éthya1llmoniùm.
7,- Procédé s uivatit : 1 '> ane ou loutre- des revendi- ' cations précédentes, caractérisé en ce qu,tQ)l1 fait rcagiuu isocyanate de formule générale :-:
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avec un sel de bétaine de formule générale :
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de manière à former mie bétatne-anilide, et on dissocie ladite bétaîne-anilide sans isolement préalable de ce composé du mélange réactionnel.
8.- Procédé suivant la revendication 7, caractéri- .se en ce qu'on exécute la dissociation en présence d'un alcali.
9.- Procédé suivant la revendication 7, dans lequel R5désigne un raidcal benzyle, caractérisé en ce qu'on dissocie le produit de réaction de l'isocyanate et du sel de bétaine par hydrogénation ou par traitement avec une-ami. de métal alcalin.
10.- Procédé suivant la revendication 1, caractéri.
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sé en ce qu'on fait r4ar±r de la chloro-ac:6toxylidide-2,6 avec de la trittzylamine de manière à former doe chlore de triéthylbétain.e-2,o-dimGthyl-anilide et o-n disi;ocè ce
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composé sans isolement préalable.