BE549701A

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Publication number: BE549701A
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Description


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   La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation d'hormones stéroïdes substituées en position 4 et les produits nouveaux obtenus par ce procédé.   On   prépare de nouveaux dérivés d'hormones stéroïdes,   substitues   en position   4,   à partir des nouveaux 4,5-epoxy-3-céto-stéroïdes qui sont obtenus à partir des   hormones   stéroïdes courantes. Les composés préparés suivant la présente invention présentent une activité pharmacologique et 

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 sont utiles dans la synthèse d'autres stéroïdes substitues en position 4, cornue le comprendront aisément les spécialistes. 



   On peut représenter les composes nouveaux préparés suivant la présente invention par la formule structurale 
 EMI2.1 
 .dans laquelle : 
 EMI2.2 
 R est {H)OCOCH3 ' :: 0, (H)COCH3 ' (E)CO%0 COCHa ' -{OH)COOCOQH3 Re est Ha' (H)#, =0 Rit est ...Off, acyloxy, Br, Cl, F. 



  Suivant l'invention, on prépare des nouveaux stéroi'dss en faisant réagir les 4,5'-époxy3''cétostéroîdeSi, représentés par la formule structurale : 
 EMI2.3 
 dans laquelle R et R' ont la signification indiquée ci-dessus  avec des acides minéraux, dans des solvants organiques* 
Par exemple, en utilisant de l'acide sulfurique concentré 
 EMI2.4 
 dans de l'acide acétique anhydre, on prépare un 4''hydroxy'-'3*'coto" 4 -stéroïde (forme énolique) ou le 3,4-clicêto-stéroïde   ([alpha]     -dicétcne)   par réarrangement moléculaire, représenté res- pectivement par les formules A et B 

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 EMI3.1 
 
A B dans lesquelles R et R' ont les mêmes significations que ci-dessus. 



   Suivant la formule A, on obtient des dérivés acyloxy en . traitant par des agents acylants, alors que suivant la formule B, on obtient des dérivés de pyrazine par traitement avec une o- diamine. 



   Si, au contraire,;on fait réagir les 4,5-époxy-3-céto- stéroïdes avec un acide halogène dans un solvant organique, par exemple de l'acide chlorhydrique anhydre dans de l'acide acétique, on obtient un   4-halo-3-céto-#4     -stéroi'de,   représenté par la   formule   
 EMI3.2 
 dans laquelle R et R' ont la même signification que précédemment et R" = halogène. 



   Les 4,5-époxy-3-céto-stéroïdes qui servent de matières de départ dans le procédé suivant 1'invention sont préparés en faisant réagir un   3-céto-#4   -stéroïde, dissous dans un sol- vant organique, de préférence miscible à l'eau, tel que le mé- thanol, l'éthanol, etc.. avec de l'eau oxygénée en milieu alcalin. 



   Par cette réaction, on obtient des   [alpha] -     et/3   -épimérique 4,5-epoxydes, que l'on peut facilement séparer et purifier par cristallisation et chromatographie. Pour préparer le 4-hydroxy-3- 

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 EMI4.1 
 c5to ¯'¯¯¯ :l-:Jtéro!Jo, on peut utiliJor soit la fornlc 0( , soit la forn:-t3p , ou un mélange do t,5 époyrie:. Co rÚarrarJE0[Gr;nt molci- culaire, qui donne uno c< -dicôtono (ou sa forme oenolique) était jusqu'à présent inconnu dans le domine dos stérordea. 



  Pour'préparer los 4..halo"-cÓto...L , 1."'Gterorde3, seule la formel des ik,5"'époJ..'Ydos est utilisable. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention et ne sont nullement limitatifs. Les pouvoirs rotatoires spécifiques ont eté 
 EMI4.2 
 détermines à environ k.0  * bzz dans une solution à 1 % dans le   'chloroforme.   Les spectres d'absorption dans l'ultra-violet ont ete obtenus en solution dans de   l'éthanol   à 95 %. 
 EMI4.3 
 



  .I!:X1f:MPLE 1. 



  5  epoyre'.!a.ar.e,wGdione et 4ci , ,  ooèpo:xy"alloprég#.ne-3;O-dione. 



  A 10 g de progestérone, dissous dans 660 ce? de 
 EMI4.4 
 methanol et maintenus à 100 C, on ajoute 0 cm3 de nacre xi et 34 c3' de 10 34 % en même temps. Après 2. heures et demie de repos à (.,Q 0, on acidifie la solution avec t;4 cm5 d'acide acétique, on verse dans 3 1 d'eau, on chauffe à 90  C pendant 15 minutes et on laisse toute la nuit dans la   glacière.     On   filtre le précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche, et on recristallise hors de   100   cm3 de méthanol.   On   obtient : 
 EMI4.5 
 , 8 g de .il? 5po:y prëa.nc 3,0 dione, de point de fusion 134-1350 0, [o<] B   + ;4  t pas d'absorp- tion dans l'ultraviolet entre O et OO m,<n. ,   trouvé % :   C   76,15   H 9,09 
 EMI4.6 
 calculé pour G.I t3 ! !0 sTE y : ;

   H z ot l,tt3 g do 4(.\ ,ï3po:ywwl.lcj..o.r: 3,aOw dicne, de point do fusion 175-1760 C, j"lA't   + :..:6  :!; .)I , pas. d'absorption dan  l'ultraviolet entre 0 et OO m ,.t ' trouve % î 0 V6v:i0 H 9 <)5 calcule pour 4. 71 .5 f4 U '/6,::: H 9..10 

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 EMI5.1 
 1!:X1!:MPLE 20 /-3 t5-é o,xyétiocholanel'l-01; one et 4<x 5*-époxy->androstana"iy/3 ol g 'one 
 EMI5.2 
 En procédant comme dans l'exemple 1, à partir de 9 g de 
 EMI5.3 
 testostérone, on obtient g de 4;3 ,5-époxyétiocholene"1'l3 .. o1""one, de point de fusion l56''lb700, [ 0< 1 D = + 145  t 40, trouvé % : C 74,86 H y, 35 calculé pour Cl9H03 % : = C 74,96 H 9,7 et 2,8 g de 4 0\ , époxy.-androstanewl7/ 0.-.. one, de point de fusion 146-147  G, L. 0< 1 D = + 51<> % 40 trouvé % : C 75,16 H 9,8 calculé pour C1gH.803 % :

   C 74,96 H 9,S7 EXEMPLE 3 4,5,é ox ré anelol3 i4dioe et 4 5.. é'ooxywalloprénan¯e.."1c1,0dione 
 EMI5.4 
 En procédant comme dans 1  exempte 1, à partir de 5 g de 
 EMI5.5 
 désoxycorticostérone, on obtient' 1,68 g de 4/3 5Mépoxy"'prégnane'" 21...01-3,<20..dione, de point de fusion 142-1430 0, [0<] D IX + 2160 i 40. trouvé % : C .,57 H 8,82 calculé pour C1H0 ; c ?2,80 H 8,73 et 0,38 g de 4- Q<. ,5époxyalloprégnane,w.lol 3,20-dione, de point de fusion 170-170 C [0<] du +13 + go 
 EMI5.6 
 trouvé % : C 73,03 H 8,77 
 EMI5.7 
 calculé pour 1E3004 % : C 72,80 H 8,73 Les acétates des deux composés fondent à 170-1720 et à 5.. 



  -S28o C respectivement. 



  EXEMPLE 4"." ,5"époxy..prégp.ane"'3,ll.JO...trione et 4 0( .9= éRoMallppgnane3,11.20 trions. 



  En procédant com# dans l'exemple 1, à partir de ,15 g de 

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 EMI6.1 
 11-céto-progestérone, on obtient 0,5 g de 4/3 ,5-époxy-prégnane- 3,11,20-trigone, de point de fusion 160-1630 0,[0/] D = +2460 t 40. trouvé % oc 73,45 H S,027 calculé pour ClIi80 I : C 739Z2 H S,19 et 1 g de ',5-Qpoxy-alloprégnane-3,11,w0 trione, de point de fusion 534-235  0, c, = + 56  t 4 . trouvé % : 0 73,25 H S,24 calculé pour G,1ü80 : 0 73,22 H 8"19 EXEMPLE 5 4/3 5- ox - ré ane-11 C -ci-3,go dione. 
 EMI6.2 
 



  En procédant corane dans l'exemple 1, à partir de 5,7 g. de 
 EMI6.3 
 11 0( -hydroxyprogestérone, on obtient ,15 g de 4/ ,5 époxy- prée-lI ' -oh-,0 dione de point de fusion 153-1550 0, [O() D = + 186  t 4 . 
 EMI6.4 
 trouvé %: C 7,87 H 8,74 
 EMI6.5 
 calculé pour ClIi004 o ; C 72,80 H 8,73 
 EMI6.6 
 EXEMPLE 6. 
 EMI6.7 
 z ,5-epore. anewll/-Gl-30-dione et 4 'Y S-c ox -dllo ré ane 1 -olw 0-dione. 
 EMI6.8 
 En procédant comme dans l'exemple 1, à partir de 5,7 g de 
 EMI6.9 
 11/3-hydrofflrogest6rone, on obtient 2,7 g de 4/3,5-époxy-prégnanQ- 113"ol"'3,O-dione de point de fusion 183*1840 C, [C(> D = + 223  + 4 . 
 EMI6.10 
 trouvé %: 0 72,84 H 8,68 
 EMI6.11 
 calculé pour C-,.lH,0'4 % :

   C f,80 B 8,73 et 1,5 g de 4 G\' ,5-époxy alloprégnane-ll/3-ol- 3,20-dione, de point de fusion 195-198  C, foc 7 D   + 32  t 40. trouvé % : 0 7,7 H 8,82 calculé pour Clii00 ; : 72,80 H 8t73 

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 EMI7.1 
 1!lX.f!;"\1PLE 7. 



  '. 4--prorgine42Ql-'3,aQdion8 . 



  On dissout 0,5 g de ./,Jwêpoxy..prémane-3,Odione dans 3 crn3 d'acide acétique et on traite par 0,3 cm3 de f304 
 EMI7.2 
 concentré à température ambiante pendant 16 heures. On verse la solution dans de l'eau glacée, on extrait au benzène, on lave l'extrait à l'eau et on le distille. Par recristallisation hors 
 EMI7.3 
 de méthanol, on obtient 0,46 g de 4¯pr%iène¯4-ol¯3,30-dione, de point de fusion 233-235<> e,L;:} D = 1910 40, A max 276 ml' ' =12 .OO fortement coloré en vert par traitement par FeC13 . / ¯. 
 EMI7.4 
 trouvé % : C 76,19 H 9,14 
 EMI7.5 
 calculé pour CZIH3004 % : C 76,32 H 9,15 La 4"'prégnène...4...o1...3, 40-di one traitée par l'anhy- 
 EMI7.6 
 dride acétique et la pyridine donne un acétate ayant un point de 
 EMI7.7 
 fusion de 165...167  C, l D = + 174 .J ../\ max Z451njL.1 t = l5.OO trouvé % :

   C 74,39 H 8,69 calculé pour CZ3H3204 % ; c 74,16 H 8,66 La C'.'-pré.énew4 ol,C..dione peut aussi réagir sous la forme 0( acétone de l'alloprée-3,4,20-trione. Par exemple, avec l'o-phénylène-diamine, on obtient le dérivé quino- 
 EMI7.8 
 xaline de point de fusion 268-700 C. 
 EMI7.9 
 trouvé % : C 80,36 H 8, 68 calculé pour c27H34mZ % : C 80,55 H 8,5 lill#11PLE 8. 



  '--lol0dione. 
 EMI7.10 
 



  L'opération s'effectue corne dans l'expie 7, en par- 
 EMI7.11 
 tant de la 4C( 5 êpox,.,;lloprêgnane-, O.di one. 



  EXEMPLE 9. 



  (17)Acétate de \>..Ó,. 4"'androstène 4,17/3-diol..:.o1l.. 



  On dissout 1 g de 4 ,,5 êpo;y. tiocholane 17/01 3.one dans de l'acide acétique et on traite par H4SO'd: concentré comme" 

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 décrit dans l'exemple 7, on extrait au benzène; on lave l'extrait avec une solution alcaline, de l'eau, on sèche et on distille. 



  On recristallise le résidu hors de méthanol, et on obtient 300 
 EMI8.1 
 ng de (17)acétate de4androstène-4,lfr'3diol-3 one, de point de fusion-194-1960 e, lO\] D = +   4 , À max 277 -   @   = 12,100. trouvé % : 0 72,3 H   8, 8   
 EMI8.2 
 calculé pour a1H3004 % : C '2, 8 H 8,73 On obtient le diacétate da .'androstènep4,l? diol- 3-one par acétylation du monoacétate de la manière habituelle. 



  Son point de fusion est de 170-1720 C, ( D = 405  , 9 max 246   m , @     = 15.490   trouvé % : C   72,03   H 8,25 calculé pour C23H32O5 % : C   71,10   H 8,30   EXEMPLE   10. 
 EMI8.3 
 



  (17) acétate de.androstènew4.l7/'"diol3atle. 



  On effectue l'opération comme dans l'exemple 9, en partant 
 EMI8.4 
 de 4 ,5wëpoxy-androstane3,Ordione. 



  EXEMPLE 11. 



  21-acétate de.4 rë èneH4 ldïol3 Owdione. 



  On traite 1,5 g de .9,5ëpoxy-prëgnanelrol3,a-dione par l'acide acétique et HZSo4 comme décrit dans l'exemple 7. On obtient 0,8 g de il-acétate de Zl¯Nr- prégnane-4,21-diol-3,20- dione, de point de fusion 248-250'o Ce % D + 177  i 409 max Z77 m,t,, , 13.700. trouvé % : C   71,18   H 8,31 calculé pour C23H32O5 % : C 71,10 H   8,30   En acétylant ce produit de la manière habituelle, on obtient 
 EMI8.5 
 le diacétate de4-prgnène4, lwdiolw3,iwdione, de point de fusion 198-200  C, L 1 D z + l'4  t 40 X. max = 246 m/sL . 



  - 15.190. /,14 , 

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 EMI9.1 
 trouvé % : C 69, r . H 7, 95 calculé pour C5H3406 % : C 69,74 H 7,96 ''â¯.5. 



  21 acétato de ' orrnène:,',1,one. 



  On effectue l'opération Comme dans l'expie 1.1, en partant de 4 o<,5-époxy-alloprégnènewZlol3,20dione. 



  Exemples cétate de 6 4"'pJ::.goèn-4,.p".l:.diol"3f<iO"'dionQ.. 
 EMI9.2 
 



  On effectue l'opération comme dans l'exemple 11, en partant 
 EMI9.3 
 d'un mélange de ,5poprénel.ol0ione et de 4 0< 6-époxy-alloprégnanel<.ol0-dioneg EXEMPL .14. 



  4"chlQro...6 4...prégnène...t..'?Q"'dion,e,. 



  On traite 0,5 g de 4j.3 .5époxy"prégnane"'3,20-dione dissous dans 2,5 cm3 d'acide acétique glacial, avec 0,5 g d'acide acéti- que saturé de HOI anhydre température ambiante pendant 30 mi.. nutes On filtre le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche. On obtient cl g, de point de fusion 215w218oC. Par re- cristallisation hors de méthanol, le point de fusion monte à 18.- 2Oo c; 2-, Max 5? 3 = d..lîigi trouvé C 7,35 H 8,4 calculé pour C1H9Cl : c 78 H 8,135 
 EMI9.4 
 EXEMPLE 12. 
 EMI9.5 
 



  4-brorno # 4.préxz.ène,p.dione. 



  On traite 0,5 g de 4J.3,5époxy"prégnana3,20dione dissous dans ,5 cm3 d'acide acétique glacial par C, cm, d'acide acétique saturé da H Br anhydre à 1500 pendant 0 minutes.. On filtre le 
 EMI9.6 
 précipité, on le lave à l'alcool absolu et on recristallise 
 EMI9.7 
 hors d'acétone. On obtient 0,4 g, de point de fusion 105"'167 0 , Jl.rnax .262 . t:::: 12.5000 

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 EMI10.1 
 trouv ;C 64, H 7,62 calcula pour Ç1H c Ls:L 64,11 H 7,11.3 ' iT;P 16. çiloro- i:..¯3 pff,E.¯,..i.......;.3.: ¯L ! l.l jjin partant de la 4/3,O"Opoxy-pr6giaaEto-l-ol-,y0-diorie et en procédant coume dans l'exemple 14, on obtient la 4-tloro-. 



  .6 4¯pregnène..;n..ol-J,ZO-dione, de point de fusion ld6¯188 UtA max 256 ma- , =1;5 0 890 trouvé % : U 69, H 8,19 calculé pour C41Rg03Cl % : u 69,1 H 8,01 ,Lk'TE 1'10 Acétate de 4- broiao'  # 'tp énoNa,:,7:3 N ioey 
 EMI10.2 
 On effectue l'opération cornus dans l'exemple 10, en partant 
 EMI10.3 
 de l'acétate de 4/,5 epo.y-préânanahol5,-c.ione. On obtient des cristaux de point de fusion l?8-180  e, Àmax ;61 mA , Cm 12.U70. 
 EMI10.4 
 trouvé % : C 61,84 H 7,1 
 EMI10.5 
 calcule pour 23H31  4Br % : a 61,19 H 6,9 
 EMI10.6 
 EXEMPLE 18, 
 EMI10.7 
 4"chlore"" 4¯androstène-le/A-ol-,%-one, Un effectue l'opération comme dans l'exemple 14. en partant de 4J.3,5"'epoxy"'étiocho1ane"17.3"013"one. Un obtient des cristaux de point de fusion 185-1880 C, A maux 296 nut , é = 1301600 trouve % : U 71, u4 H 8, 55 calcule pour C1gH'70Ol % : C 70,69 H 8,3 EXEMPLE 19. 



  Acétate dA 4'bromo-' 6 4...anàroFlt,ÀnA..17/J -ol...3"'Qne.. 
 EMI10.8 
 



  On effectue l'opération comme dans l'exemple 15, en partant 
 EMI10.9 
 de 4.5...époxy...étiocho1ane-17.3..01-3"'one, et en acétylant le produit 
 EMI10.10 
 de la réaction de la manière habituelle. 
 EMI10.11 
 On obtient des cristaux de point de fusion 163-165  C, 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 J\.1lJUo.1: 255 m:' <;::;:: 10.. l). trouvo %: 6J.,6û 7,18 calculé pour f;l.IKp4I3r %: C Cl, G1 H 7,1.2:.

Claims

RESUME.

L'invention vise : 1 Un procédé pour la préparation d'hormones stéroïdes substituées en position 4, représentées par la formule générale . suivante : EMI11.2 EMI11.3 dans laquelle R est (H)OCOC,13 9 = 0 , (.) COH' (H) COCH OCOCH3 ' o:coc-oooo , R' est H3, (H)OH, = O R" est -OH, acyloxy, Br, Cl, F remarquable notamment en ce qu'on fait réagir un 4,5-époxy-3- céto-stéroïde, compris dans les corps de formule générale EMI11.4 (où R et R' ont la signification indiquée ci-dessus) avec dos acides minéraux dans un solvant organique.

Ce procède peut en outre comporter les caractéristiques suivantes, prises séparément ou en combinaisons diverses a) L'acide minéral utilisé est de l'acide sulfuriquo con-. <Desc/Clms Page number 12> centré et le solvant organique est de l'acide acétique glacial. EMI12.1 b) Le produit obtenu pst un 4-kiydroxy-3-coto- D 4. stéroïde ou un 3,4-dicétostéroîde. c) Le 4,5-épozy-3-cétostéroïde est un 4/3 -5)3-époxyde, ou un 40L,5 qrépoxyde , ou un mélange de 4/3, 5/S - et de , 5 cG w époxyde. d) L'acide minéral est un acide halohydrique anhydre et le solvant organique est de l'acide acétique glacial. EMI12.2 e) Le produit obtenu est un 4 halo¯3¯céto- # 4-stéroïde. f) Le 4,5 épogywcétstérode est un 4/3,.5/3 -époxyde.

g) Le 4,5époywcétosiéroï'de est prépare partir d'un 3-céto- #4-stéroïde, dissous dans un solvant organique, de préférence miscible à l'eau, par traitement avec-de l'eau oxy- génée en milieu alcalin.

2 - A titre de produits industriels nouveaux, les com- posés suivants, possédant une activité pharmacologique et utili- sables comme intermédiaires pour,les synthèses d'autres stéroïdes substitués en position 4, pour autant qu'ils ne sont pas utilisés en thérapeutique humaine: EMI12.3 - 4/2 ,5"époxy-prégnane¯v$,&0¯dione 4 0(,époxyalloprâgna,ne,dianee -/ , 5époyré thi o cho lane ï ol 3 one z4 < pb-époxy-androstane-17-oi-3-one - 4/3 ,5.-êpoxy"'pregn,;,::'J"'-21"ol-3,,20...dione et l'acétate correspondant - 4o,5 6pozy-alloprégnane-21"0l-3,0-dione et l'acétate correspondant - ,5-époxyprégnan.e3,.1,UNtrïane 4 c,,5..epo;yallaprégnanew,.lU-trione.

-4/$Pb-éPOX-Y-Prégnc'MO-11 o..el3,wdione 4/ ,SMèpoxyrprégn.ane-11/ wol,0-dïone - 4 ,5Wépoxywa,lloprégnans-17.-0l-,,Ud,ione <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 -prégnène.-ol,s0dione, l'acétate correspondant EMI13.2 et le dérivé quinoxaline correspondant EMI13.3 ' 17-acétate de -androstène-,lij3wdiolone et le EMI13.4 diacétate correspondant EMI13.5 ' 21-acétate de 4..pregnène-4,gl"diol..,20"dione et le EMI13.6 diacétate correspondant EMI13.7 ' 4-chloro- -prégnène-3,i20"dione ' 4-bromo- # 4"prégnène...3,20-dione ' 4-chloro- z 4¯prégnènei-ol-5,20"dione ' acétate de 4-bromo- A 4¯prégnèn-21"ol-3,O"'dione . 4-ohloro- Z handrostène.'7%3..o1 pene ' acétate de 4-bromo- .6 4androstène-1l01-.one.