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La présente invention se rapporte à des nouveaux composés organiques et plus particulièrement à des nouveaux composés de uanidine qui possèdent'des propriétés thérapeutiques utiles..
Suivant la présente invention, ces nouveaux composes de ' guanidine répondent à la formule :
EMI1.1
où, parmi les substituants A et B, l'un, représente un radical phényle naphtyle, ou tétrahydronaphtyle qui peut facultativement porter des substituants, et l'autre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, où R, R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux
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alkyle et où R"', représente de l'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, à condition que lorsque B. R, R', R" et R"' repré- sentent de l'hydrogène A ne représente pas un un radical phényle, un radical p-méthoxyphënyle ou un radical o-méthyl-phényle, et à condi- tion que lorsque R, R',
R" et R"' représentent de l'hydrogène et B représen te un radical méthyle, A ne représente pas un radical phényle.
Sous un autre aspect caractéristique, la présente invention apporte un procédé de fabrication de ces nouveaux composés de guanidine dans lequel on fait réagir un composé de la formule :
EMI2.1
où A, B et R ont la signification donnée plus haut, X représente un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle, et un composé de la formule :
EMI2.2
ou R',R" et R"' ont la signification donnée plus haut.
Le composé de la formule:
EMI2.3
où R',R" et R"' ont la signification donnée plus haut, peut avanta- geusement être utilisé sous la forne de son hydrate ou sous la femme -d'un sel, par exemple sous la forme du monochlorhydrate' La réaction peut également avantageusement être effectuée en présence, d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
Le composé de la formule:
EMI2.4
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où A;, B, R et X ont la signification donnée plus haut, peut avantageusement être utilisé sous forme d'un sel, par exemple sous forme de l'iodhydrate ou du chlorhydrate*
Les composés de la formule:
EMI3.1
où A, B, R et X ont la signification donnée plus haut, qui seront utilisés comme matières de départ peuvent être obtenus par la réaction de la thiourée correspondante et d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle suivant le procédé connu en la matière.
Ces thiourées correspondantes elles-mêmes peuvent être obtenues en faisant réagir 1* aminé correspondante et l'iso-thiocyanate de benzoyle, cette réaction étant suivie d'hydrolyse par le procédé connu en la matière*
Suivant une autre caractéristique de l'invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée ci-dessus, où B représente de l'hydrogène, comprend la réaction d'un composé de la formule :
EMI3.2
où A et R ont la signification donnée plus haut, et un composé de la formule :
EMI3.3
où R', Rn et R"' ont la signification donnée plus haut.
La réaction peut avantageusement être effectuée en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le méthanol, et le composé de la formule:
EMI3.4
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où R', Rn et R"' ont la signification donnée plus haut, peut être utilise sous forme d'un sel, par exemple, le chlorhydrate.
Suivant une autre caractéristique de l'invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut où R représente de l'hydrogène, comprend la réaction d'un composé de le formule:
A - N = C = N - B où A et B ont la signification donnée plus haut, et un composé de la formule :
EMI4.1
où R', R" et R"' ont la signification donnée plus haut.
Suivant une autre caractéristique de la présente invention, un procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut, où R représente de l'hydrogène et B repré- sente un radical alkyle comprend la réaction d'un composé de la formule :
EMI4.2
où A, 'Il R', R", R"' et X ont la signification donnée plus haut, et de l'ammoniaque ou une alkylamine de la formule :
Alk - NH2 où Alk représente un radical alkyle.
Suivant une autre caractéristique de l'invention., un pro- cédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine de la formule donnée plus haut, .où R" et R"' représentent de l'hydrogène, comprend l'hydrogénation catalytique d'un composé de la formule:
EMI4.3
où A, B, R et R' ont la signification donnée plus haut, et R2 re-
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présente un radical alkyle ou aryle et R3 représente de 1* hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle.
La réaction peut avantageusement être effectuée en présen- ce d'un milieu diluant ou dissolvant inerte, par exemple, le méthane
EMI5.1
CO;:Iûle catalyseur approprié on neuf mentionner, par exemple, le platine-
Comme on l'a indiqué ci-dessus,les nouveaux composés de
EMI5.2
guanidine suivant 1' invention, possèdent des propriétés thérapeuti- ques utiles. Ces composés sont utiles,par exemple, pour le traitement 5.' états allerf.iques par exemple, les maladies inflammatoires all crgiques.
La présente invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids* TEMPLE 1.-
EMI5.3
On mélange une solution de monochlorhydrate d'hydra&ine (préparée à partir de 41 parties d'une solution à 60% (p/v) d'hydrate dans l'eau et de 50,5 parties de dichlorhydrate d'hydra- avec 1.600 parties de méthanolet au mélange, on ajoute 193
EMI5.4
jarties de H--cporophényl-S-méthylisothiour4.e- On chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures et on l'évapore ensuite à siccité.
On cristallise le résidu du butanol, et on obtient le.r.nonochlor-hydrate de NI-amino-N2-R-corophénYIgUanidine, point de fusion 1$L-18"6 C- On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans le
EMI5.5
'J.1.tenol au filtrat de la cristallisation du butanol et on filtre le l31ange- On cristallise le résidu solide du "butanol, en présence d'un excès d'acide chlorhydrique, et on obtient le dichlorhydrate e 11-ami?o-N2 g-ch.ora=hénylguanidine, point de fusion l64.¯170 C.
;,u-,rpIE 2. On mélange une solution de .f- c'.7.¯ lydrate d'hydrazine préparée à partir de 0,85 partie d'un:} solat:on à b0 p/v d'hydrate
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d'hydrazine dans l'eau et de 1,05 partie de dichlorhydrate d'hydrazine) avec 40 parties de méthanol et au mélange, on ajoute 3,9 par-
EMI6.1
ties de N-o-méthoxy-,,)hényl-S-.mo't-hylîsothiourée (point de fusion 88- 90C). On chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures, et on l''évapore ensuite à siccité sous vide. On cristallise le résidu de l'éthanol pour obtenir le. chlorhydrate de Nl-audno-N2-o-méthoxyphénylguanidine, point de-fusion 168-172C.
La fl-o-méthoxyphényl-3-méthylisothiourée utilisée comme matière de départ et également les isothiourées apparentées utili- sées comme matières de départ dans les exemples suivants peuvent être obtenues par le procédé ci-après- On traite une solution ou une suspension à 10% p/v de la thiourée correspondante dans le méthanol par 1 à 1,5 proportion moléculaire d'un halogénure d'alkyle ou d'un halogénure d'aralkyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures ou jusqu'au moment où on obtient une solution homogène, quelle que soit la période la plus longue.
On évapore ensuite la solution jusqu'à siccité pour obtenir le halohydrate
EMI6.2
deisothiourée qu'on peut utiliser tel quel ou après un processus de cristallisation- En variante, on peut obtenir la base libre en traitant le halohydrate par un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium;, traitement suivi d'isolation et de cristallisation'.
EXEMPLE 3.-
On chauffe au reflux pendent 26 heures avec 40 parties de méthanol, un mélange de 3,8 parties d'iodhydrate de N:S-diméthyl-N-
EMI6.3
phénylisothiouxée (point de fusion 1$3-1$5C) et de 0,9 partie d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau- On évapore le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec du butanol.
On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide du butanol
EMI6.4
et on obtient l'iodhydrate de il-a.ino-it2-r.2éthyl-N2-phénylgu,v-idine, point de fusion 135-137 C.
,1(E>J!PLE .. On ajoute 25 parties de N-m-chlorophé:iyl-S-méthylisothiourâ
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(une gomme) à une solution de monochlorhydrate d'hydrazine (préparée
EMI7.1
à partir de 4,9 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydra- zine dans l'eau et de 6,1 parties de dichlorhydrate d'hydrazine) et on chauffe le mélange au reflux avec 160 parties de méthanol pendani 24 heures. On l'évapore ensuite à siccité et on dissout le résidu dans le butanol et on y fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre avec refroidissement à la glace. On obtient ainsi le dichlorhydrate
EMI7.2
de Nl-snino-N2--n-chlorophénylôua.nidine, point de fusion 176-1820C avec décomposition.
EXEMPLE 5 . -
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de
EMI7.3
36 parties d'ioûhydrate de N-2:4-dichlorophényl-S-méthylispthiourée (point de fusion '. / 4-176 C), de 10 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate wd'hydrazine dans l'eau et de 50 parties de méthanol. Un refroidit le mélange de réaction et on le filtre. On rend le filtrat basique par l'addition d'un excès d'ammoniaque aqueux (densité = 0,8 on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On dissout le résidu dans le butanol et on sature la solution d'acide chlorhydri-
EMI7.4
que anhydre pour obtenir le dichlorhydrate de N 1--amîno-N 2¯..r):lk-dichl(Dl rophénylguanidine, point de fusion 230-235 C avec décomposition.
EXEMPLE 6.-
On chauffe au reflux pendant 25 heures, un mélange de 160
EMI7.5
parties de méthanol, de 61 parties d'iodhydrate de N-p-bro.%onhényl- S-:néthylisothiourée (point de fusion 190-192 C) et de 16,1 parties d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau. On évapora la solution à siccité et on cristallise le résidu du butanol pour-
EMI7.6
obtenir l'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p-bromophénylguanidine, point dr fusion 156-160 C, avec décomposition.
EXEMPLE 7. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 58 parties d'iodhydrate de N-alpha-naphtyl-S-méthylisothiourée
EMI7.7
(point de fusion 187-190 C), de 16,9 parties d'une solution a 50%
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p/v dhydrate d'hydrazine dans l'eau et de 200 parties de méthanol. On filtre la solution, on évapore le filtrat à siccité et on cris-
EMI8.1
talllee deux fois le résidu du butanol pour obtenir l'iodhydrate de N-aro1no-N2-alpha-naphtylguanidine, point de fusion 162-164 C.
Lorsqu-'on remplace l' iodhydrate -de N-alpha-naphtyl-Sraéthylisothiourée utilisé comme matière de départ par l'iodhydrate de N-bêta-napjl-S-méthylisothiourée, on obtient de manière analogue après deux cristallisations du butanol,, l'iodhydrate de N -aminoN2-bêta-naphtylguanidine, point de fusion 156-:!5$ C¯ 'XFiPLE 8. On chauffe au reflux pendant 22 heures, un mélange de 8,5 parties d'iodhydrate de N-2-nitrophényl-S-mÓthylisothiourée (point de. fusion 10--1S2 C), de 2,1 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau et de 80 parties de méthanol., On élimine le méthanol sous vide et on cristallise le résidu du butanol.
On traite la matière solide cristalline ainsi obtenue par une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol et on filtre ensuite le mélange* On dissout le résidu solide dans le méthanol, on le filtre de la matière insoluble et on dilue le filtra
EMI8.2
à l'éther pour obtenir le dicblorhydrate de N 1 -amino-N ? --nitrophényï guanidine, point de fusion 208-209 C, avec décomposition.
EXEMPLE 9.-
On mélange avec 40 parties de méthanol, une solution de monochlorhydrate d'hydrazine (préparée à partir de 0,95 partie de chlorhydrate d'hydrazine et de 0,76 partie d'une solution à 50% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau). On ajoute ensuite 3,7 parties
EMI8.3
de N-2:1.-diméthylphényl-S-éthylisothioure (une gomme) et on chauffe le mélange au reflux pendant 22 heures. On évapore le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par du butanol. Un filtre la solution et on traite le filtrat par de l'acide chlorhydrique anhy-
EMI8.4
dre pour obtenir le dichlorhydrate de Nl-amino-N2-2:4-di;
n,éthylphényl- guanidine qui après lavage au butanol et à l'éther a un point de
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fusion de 150 à 156 C avec décomposition.
EXEMPLE 10.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de
EMI9.1
13 parties de chlorhydrate de N-2:3-diméthylphényl-S-benzyll.spL- thiourée (une gomme) , de 2,1 parties d'hydrate d'hydrazine et de 80 parties de méthanol. On évapore la solution à siccité sous vide et on dissout le résidu dans le butanol. On traite la solution par une solution dans le butanol d'acide chlorhydrique et on dilue ensuite le mélange à l'éther. On filtre le mélange et on dissout le résidu solide dans le butanol et on le traite par une solution dans le butanol d'acide chlorhydrique, puis à l'éther* On obtient ainsi le
EMI9.2
dichlorhydrate de Nl-amino-N2-2:3-diméthylphénylguanidine, point de fusion 148-1.50oC avec décomposition.
EXEMPLE 11.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures,un mélange de
EMI9.3
12 parties d'iodhydrate de y2-r.éthoxy-5-aéthylph.ényl-S-méthyl-- isothiourée (point de fusion 154-156 C, dérivant de la 2-méthoxy-5- méthylphénylthiourée, point de fusion 110-112 C), de 1,77 partie d'hydrate d'hydrazine et de 100 parties de méthanol. On évapore le solvant et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir
EMI9.4
l'iodhydrate de N -amino¯N"¯2¯raéthoxy-5-méthylphénylguanidinei? point de fusion l59-l60oC, avec décomposition.
EXEMPLE 12. -
On chauffe au.reflux pendant 4 heures, dans 64 parties de méthanol, un mélange de 0,95 partie d'hydrate d'hydrazine et de
EMI9.5
8 parties d'iodhydrate de N-p-iodophényl-S-méthyl.ispthiourée (point ( de fusion 217-2l8 C) . On évapore ensuite la solution à siccité et on cristallise le résidu de l'alcool pour obtenir 1 dhydrate de NI- nino-N2 -J2.-iodophénYlaminogU,aidin,e, point de fusion 207 C, - avec décomposition.
EXEMPLE 13.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, une solution de 1,18 partie d'hydrate d'hydrazine et de 7,25 parties d'iodhydrate
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EMI10.1
de N--tolyl-S-méthylisothionrée (point de fusion 112-11. C) dans 60 parties de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on agite le résidu d'abord avec de l'éther anhydre et ensuite avec de faibles quantités de-dioxane anhydre et on le filtre* On cristallise le résidu solide du dioxane et on obtient l'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p- tolylguanidine, contenant du dioxane de cristallisation, de point de
EMI10.2
fusion 89-900C.
. TEMPLE 14. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,4 parties d'iodhydrate de N-5:6:7:8-tétrahydro-alpha-naphtyl-S-méthyl-
EMI10.3
'isothiourée (point de fusion 176-178 C provenant de la 5:6:7:8- tétrahydro-alpna-naphtylthiourée point de fusion 166-168 C) et de 1,5 partie d'hydrate d'hydrazine dans 80 parties de méthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu deux fois de l'éthanol par l'addition d'éther. On obtient
EMI10.4
ainsi l' iodhydrate de Nl-a--%în'o-N 2 -5:6:7:8-tétrahydro-alpha-naohtylguanidine, point de fusion 150-152 C.
EXEr1PLE 15.On reprend le procédé décrit dans l'exemple ll,., en utilisant comme matières de départ, z1 parties d'iodhydrate de N-2:5diméthylphényl-S-méthylisothiourée, 2,5 parties d'hydrate d'hydrazin et 128 parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable, on obtient de même l'iodhydrate de 11-s¯mino-NZ-2: 5-.is.éthy .hénylguanß- dine, point de fusion 131-133 C.
EXEMPLE 16.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures dans 140 parties
EMI10.5
de méthanol, un mélange de 17,5 parties d'iodhydrate de H-2¯n.-butyl- phényl-S-méthylisothiourée (une gomme provenant de la -o-n-butylphényl,.
EMI10.6
thiourée, point de fusion 145-147C) et de 2,5 parties d'hydrate d'hydrazine- On évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'eau. On rend la solution basique à l'aide d'un
EMI10.7
siéger excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau,
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on le sèche sur du sulfate de magnésium et oh'le verse ensuite dans un faible volume de méthanol saturé d'acide chlorhydrique.
On obtient
EMI11.1
ainsi le dichlorhydrate de i1-arlino-N2--.-butylphénylguanidine, point de fusion 142-154 C, avec décomposition.
EXEMPLE 17. -
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 25 parties d'hydrate d'hydrazine, de 17,1 parties d'iodhydrate de
EMI11.2
N-3-chloro-#-:aéthylphé2T1-S-:néthyl3¯sothiourée (point de fusion 136- 13SOC, dérivant de la' 3-chloro--méthylphénylthiourée, point de fusion 174-176 C) et de 140 parties de méthanol.
On chasse le solvant sous vide et on cristallise le résidu d'un mélange de butanol et d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 C) et on obtient ainsi
EMI11.3
l'iodhydrate de N'-amino--N2-3-chloro-/-méthylphénylguanidin.e, point de fusion 114-116 C.
EMI11.4
F,XE4PLE 18.'-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 1 partie d'hydrate d'hydrazine et de 6,95 parties d'iodhydrate de
EMI11.5
N-5:6:7:-tétrahydro-b3ta-naphtyl-G-méthyliîothiourée, (point de fusion l34-l36 C provenant de la 5:6:7:-tétrahydro-b3ta--naphtylthiourée, point de fusion 174'-175 C) dans 56 parties de méthanol. un évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu d'un mélange d'éthanol et d'éther.
On obtient ainsi l'iod-
EMI11.6
hydrate de NI-ffiaino-N2-5:6:7:8-tétrahYdrO-bêta-nahtYlgu2nidine, point de fusion 154-156 C EXEMPLE 19.-
On reprend le procédé décrit dans l'exemple 18, en utilisant comme matières de départ, 3,9 parties d'iodhydrate de N-(2-
EMI11.7
lnéthyl-4-chlorophény1)-Saéthylisothiourée (point de fusion 138- 140 C), 0,57 partie d'hydrate d'hydrazine et 32 parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable, on obtient de même l'iodhydra-
EMI11.8
te de Nl-aminoN2¯{2-méthYl-4-ch1orOphnY1)-guanidine, point de fusion 180 C, avec décomposition.
EXEMPLE 20. -
On reprend'le procédé décrit dans l'exemple 18, en
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utilisant .comme matières de départ, 3,1 parties d'iodhydrate de N-(3-
EMI12.1
méthyl-4-chlorophényl)-S-méthylisothiourée (point de fusion 172.ß74 C provenant de la 3-méthyl-4¯chlorophényl thiour ée, point de fusion 166-168 C), osa45 partie d'hydrate d'hydrazine et 2l parties de méthanol. En opérant d'une manière semblable on obtient de même l'iodhydrate de T11-amino-NZ.-(3-mnthyl-H'.-chloronhénrl)-nuaniô=¯nr point de fusion 144-146 C. EXEMPLE 21. -
EMI12.2
On reprend le procéda décrit dans " exemple l8 en utilisant comme matières de dép "t, 1l.,0 parties d'iodhydrate de V-3:lF.dinéy phényl) -S-mctnylisothi¯acxrée ' (point de fusion 142-l44 C) JI 2,IB partiesd'hydrate d'hydrazine et 112 parties de méthanol.
En opérant d'un manière semblable, on obtient de même l'iodhydrate de N 1-miii-io-iï 2¯ (3î4-diméthylphényl)-guanidine, poirt de fusion 150-1510.
EXEMPLE 22.-
On chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange de 6,5
EMI12.3
parties de N-(2:4:5-triméthylphén7,rl)-thiourée, de 6,5 parties d'iodue de méthyle et de 56 parties de méthanol. On évapore ensuite la solution à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 40 parties de méthanol et on ajoute 1,5 partie d'hydrate d'hydrazine. On chauffe la solution au reflux pendant 16 heures et on élimi- ne ensuite le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans l'eau, on extrait la solution à l'éther, et on rejette l'extrait éthéré . On rend ensuite basique la solution aqueuse par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther.
On lave à l'eau l'extrait éthéré, on ajoute un peu de glace concassée, et puis, goutte à goutte de l'acide chlorhydrique aqueux concentré jusqu'au moment où le mélange devient faiblement acide au rouge Congo. On évapore le mélange à siccité sous pression réduite* On dissout le résidu dans du butanol, on le filtre, et au-filtrat on ajoute un volume égal de butanol saturé d'acide chlorhydrique
EMI12.4
anhydre- On obtient ainsi le c'I.chLorhydrate de N1-amino-W2-(2:4:5-
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EMI13.1
trü:néthß.Lphényl -g,aanidine qui, après lavage au butanol et ensuite à 1-'éther, a un point de fusion de 148-15O C, avec décomposition, EXEMPLE 23.-
On chauffe au reflux avec 1,7 partie d'iodure de méthyle dans 24 parties de méthanol pendant 3 heures, 2,55 parties de N-
EMI13.2
?:
/--dichloro-5-méthylphényl-thiourée (point de fusion 172-174 C) , On évapore 'le mélange à siccité et on dissout le résidu dans 24 parties de méthanol et on ajoute 0,5 partie d'hydrate d'hydrazine.
On chauffe le mélange au reflux pendant 21 heures et on l'évaporé ensuite à siccité sous pression réduite* On cristallise le résidu
EMI13.3
de l'alcool et on obtient ainsi l'iodhydrate de Nl-aznîno-N2¯ (? : .-dichloro-5-méthylphényl)-guanidiné, point de fusion 241-243C avec décomposition.
EXEMPLE 24.-
On chauffe au reflux avec 5,7 parties de monochlorhydrate
EMI13.4
d'hydrazine pendant 24 heures, 19 parties de NI¯Q-chloroph6nyl-wlN:S-triméthylisothiourée (une gomme) dans 150 parties de méthanol.
On évapore la solution à la moitié de son volume et on ajoute de l'éther jusqu'au moment où il ne se produit plus de précipitation.
On recueille le solide, on le dissout dans l'eau et on rend la solution basique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on y ajoute ensuite une faible quantité de glace concassée, et on règle le mélange au pH 5-6 en y ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique. On évapore le mélange à siccité sous vide et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir le
EMI13.5
chlorhydrate de N'-a,.1i110-iVZ¯-¯c:.1.0¯roph-nyl-NZ:V3-diméthylguanidine, point de fusion 200-202 C.
EMI13.6
La Nl.-n-chlerophényl-lil:NZ:S-tr3:n.éth-li sothiourée utilisée comme matière de départ peut être préparée en ajoutant 14,6 parties d'isothiocyanate de méthyle à une solution de 28,2 parties de N-
EMI13.7
méthy3-n-ch-a,niline dans 160 parties d'é;hanol. On maintient la
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solution pendant 48 heures à 25 C et on l'évapore ensuite à siccité
EMI14.1
et on obtient la Nl¯Q-chloroPhényl-Nl:N2-diméthylthiourée, point de fusion 98-100 C. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 21,4-5 parties de cette thiourée3 de 160 parties de siéthanol et de 14,5 parties d'iodure de méthyle' On évapore ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther.
On sèche ensuite l'extrait éthéré et on l'évapore à siccité pour obtenir la N1-p-
EMI14.2
chlorophényl-Nl:N2 -S-trimstÜylisothiourée sous i '-.-sie d'une goiaae EXEMPLE 25.-
On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange de 6,85
EMI14.3
parties d'iodhydrate de Nl¯QchloroPhénYl-N2:s-dimétlry]Sothiourée (point de fusion 159-163 C) et de 1 partie d'hydrate d'hydrazine dar 48 parties'de méthanol. On refroidit la solution et on la. dilue à
EMI14.4
l'éther. On obtient ainsi l'iodhydrate de Nl--a:nino-N2-,, chlcrophényl N3 -1'11 thylguanidine , point de fusion 136-138 C.
EXEMPLE 26. -
On chauffe au reflux pendant 22 heures, 12,9 parties
EMI14.5
d'iodhydrate de Nl¯phényl-N2:N2:S-tri8thylisothiourée (point de fusion 136-138 C) dans 80 parties .de néthanâ3., avec 3y3 parties d'une solution à 60% plv d'hydrate d'hydrazine dans l'eau. On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu du butanol pour obtenir l'iodhydrate de NI¯no-N2:N2¯diméthyl-N3- phénylguanidine, point de fusion 134-137 C. , EXEMPLE 27.- @ On chauffe au reflux pendant 15 heures, un mélange de 3 par
EMI14.6
ties d'hydrate d'hydrw2ne,, de 15 parties d'iodhydrate de N-5-chloro- 2-méthox'T)hényl-S-Bicthylj¯sthiourée (point de fusion 174-176 C) et de 50 parties de méthanol.
On évapore le mélange à siccité et on cristallise le résidu d'un mélange de butanol et d'éther de pétrole
EMI14.7
(point d'ébullition 60-80 C) pour obtenir l'iodhydrate de N-aminoN-(5-chloro-z--méthoxyphényl)-u.anidine, point de fusion 173-174 C.
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 28.-
On ajoute 2,3 parties d'hydrate d'hydrazine à une suspen-
EMI15.1
sion de 15 parties d'iodhydrate de N-4-diphénylyl-S-méthylisothiouré! (point de fusion 21-220 C; dans 30 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On cristallise le résidu d'un mélange de butanol
EMI15.2
et G' éther'de pétrole (point d'ébullition 60-boom) pour obtenir - 1'liodlz,,drate de Nl--alnir¯o-1,2-.l-d.phényl.yluazzidine, point de fusion 148-149 C.
EXEMPLE 29.-
On ajoute 3,5 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 11,9' parties d'iodhydrate
EMI15.3
de N--5-ch¯loro-2-r.éth.ylphénylS-ïéthylisothiourée (une gomme provenant de la 2-méthyl-5-chlorophénrl thiouré, point de fusion'155-158 C) dans 25 parties d'éth,,nol et on chauffe'le mélange au reflux'pendant 8 heures et on l'évaporé ensuite à siccité. On cristallise le résidu de l'éthanol pour obtenir l'iodhydrate de Nl-amino-N2¯(5-clùoro-2- :.}:thylph8nyl) -buan.i-ia:e, aoint de fusion 220-222 C.
EXEMPLE 30.-
On ajoute 3,5 parties d'une solution à 60% p/v d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 12,2 parties d'iodhydrate
EMI15.4
de S-méthyl-N-p-hydroxyph8nylisothiourée, point de fusion l'"l-Z%'4 C dans 25 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heurs, et on l'évapore ensuite à siccité. On cristallise le résidu d'un Mélange de butanol et 6' éther de pétrole (point
EMI15.5
. d'ébullition 60-80 C) pour obtenir l'iodhydrate de 111-a ino-P'-phydroxyphénylguanidine, point de fusion 144-146 C.
EXEMPLE 31.-
EMI15.6
On ajoute 33a parties d'une solution à 60% plu d'hydrate d'hydrazine dans l'eau à une suspension de 14 parties d'iodhydrate de S-¯m¯éthyl-N-m-tolylisothiourée (point de fusion 150-151 C) dans 100 parties de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On dissout le
<Desc/Clms Page number 16>
résidu dans l'eau et on rend la solution basique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on le sature ensuite d'acide chlorhydrique. On filtre le mélange et on cristallise le
EMI16.1
résidu solide du butanol saturé d'acide chlorb:riue pour obtenir le dichlorhydrate de N 1 -amino-N 2 -m-tolylguanidine point de fusion 170-175 C.
EXEMPLE 32.-
On ajoute à une solution de 2 pairies d'hydrate d'hydrazine dans 15 parties deméthanol 10,3 parties d'iodhydrate de N-3:4.- dichlorophényl-S-méthylisothiourée (point de fusion 170-172 C)
EMI16.2
provenant de la 3;/.-dichlorophénylthiourée, point de fusion 208- 210 C, On chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures et on l'évapore ensuite à siccité. On dissout le résidu dans du butanol chaud saturé d'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C) jusqu'à ce que la solution devienne trouble* On la refroidit ensuite, on la filtre et on obtient ainsi
EMI16.3
le dichlorhydrate de Nl-antino--NZ-(3;--dichlorophényl)-guan3.dine, point de fusion 172-174 C.
EXEMPLE 33.-
On chauffe à 90-100 C pendant 45 minutes, un mélange de
EMI16.4
f,5 parties de p-cporophénylcyan8ide et de 3,0 parties de N:N- diméthyihydrazine* On extrait le mélange de réaction de manière répétée à l'acide acétique aqueux dilué chaud. On refroidit les extraits d'acide acétique combinés., et on les filtre, et on rend le (filtrat basique par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium avec refroidissement à la glace. On filtré le mélange et on cristallise le résidu solide du benzène pour obtenir la N -diméthyl-
EMI16.5
amino-N2-(n-chlorophényl)-guanidine, point de fusion 161-163 C.
EXEMPLE 34.-
On ajoute 5 parties de p-chlorophényl-N-méthylcyanamide à une solution de 2,8 parties de monochlorhydrate d'hydrazine dans
<Desc/Clms Page number 17>
30 parties de méthanol et on chauffe le mélange a J C pendant 10 heures* On évapore la solution à siccité et on cristallise le résidu
EMI17.1
de l'éthanol pour obtenir la Nl-amino-N2-p-chlorophényl-N2-méthyl- guanidine, point de fusion 230-232 C.
EXEMPLE 35.-
On ajoute 8,4 parties d'une solution p/v à 19% de méthylate de sodium dans le méthanol à une solution de 4,36 parties de
EMI17.2
dichlorhydrate de l:N 1-dim'th,rlii;-drazine c dans le méthanol. On filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans 20 parties de butanol, on ajoute 5 parties de p-chloro- phényl-cyanamide et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 14 heures* On évapore la solution sous presion réduite et on cris- tallise le résidu d'un mélange de butanol saturé d'acide chlorhydri- que et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 C) pour obtenir
EMI17.3
le dichlorhydrate de N 1-rn,3'thirla-mino-N1-r..-thyl-N 2-p-eblorophényl- guanidine.
On rend basique une solution de ce composé dans l'eau froide par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on filtre le mélange. On cristallise le résidu solide de l'éther de
EMI17.4
pétrole (point d'ébullition 60-80 C) et on obtient la N1-méthyla.minoN1-rnéthyl-N 2¯p-cb-lorophénylguanidine, point de fusion 94-96 C.
EXEMPLE 36. A une solution de p-eb-loro-ohénylméthyl-carboc.,i-mide dans l'acétone, on ajoute 1,8 partie de NI:Nl:N2-triméthylhydrazine et on maintient le mélange à 20-25 C pendant 16 heures. On élimine le solvant par évaporation et on fait bouillir ie résidu avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydricue et on le refroidit et on le filtre. On neutralise le filtrat par 'du carbonate de sodium et on filtre le mélange. On rend ensuite fortement basique le filtrat par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium et on ajoute ensuite graduellement une solution dans L'éther d'acide chlorhydrique jusqu'au moment où l'extrait éthéré
<Desc/Clms Page number 18>
n'est plus alcalin.
On filtre le mélange et on dissout le résidu
EMI18.1
solide dans de --l'eau, et on rend-la solution basique à l'aide d'hydroxyde de podium et on l'extrait au cyclohexane. Après séchage sur du carbonate de potassium, on évapore l'extrait dans le cyclo-
EMI18.2
hexane sous vide. On sèche le résidu gommeux à. 30-40 C sous une pression de 0,5 mm pendant 1 heure et on obtient ainsi la N -di-
EMI18.3
méthylamino-N-p-crûorophsnyl-N :N -dim8thyl18nidine.
On peut obtenir la solution dans l'acétone de p-chloroh9ny1méthyl-carbodiimide utilisée comme matière de départ en chauffant 80 parties d'acétone et 0,1 partie de soufre au reflux pendant 30 minutes- On ajoute ensuite 8 parties d'oxyde mercuriçue
EMI18.4
et 5 parties de N 1-p-chlorophényl-N 2-inéthylthiourée et on chauffe lt mélange au reflux avec agitation efficace pendant 10 minutes. On refroidit 'le mélange, on le filtre et le filtrat convient comme matière de départ pour le procédé décrit ci-dessus* EXEMPLE 37.-
EMI18.5
On traite de l'iodhydrate de N1-diméthylamino-Nl:S-din#th5l N2-p-chlorophénylisothiourée, préparé comme décrit ci-après par une solution de 2,9 parties de n-butylamine dans 25 parties d'éthanol.
On chauffe le mélange au reflux pendant 48 heures et on évapore ensuite le solvant sous vide et on extrait le résidu à l'aide d'une solution aqueuse diluée chaude d'acide acétique. On rend basique l'extrait acide par une.solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange à L'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium et on l'évapore ensuite à siccité.
On sèche le résidu à 30-40 C et sous 0,5 mm de pression pour obtenir
EMI18.6
la N1-diméthylamino-Nl éthyl-N2-n-butyl-N3 p-chlorophénylzanidine sous forme d'une gomme*
EMI18.7
On peut obtenir l'iodhydrate de N1-di-éthylan.ino-Nl-S- âiméth3rl-N2 a.lorophénylisothiourée utilisé comme matière de départ en chauffant au reflux un mélange de 4,25.parties de Nl-diméthylamino-NI-.mi thyl-N2 -P-ChIOOPhénYl thiourée, de 24 parties de méthanol
<Desc/Clms Page number 19>
et de 2,7 parties d'iodure de méthyle pendant 3 heures. On évapore ensuite la solution à siccité et on utilise le résidu.ainsi obtenu comme matière de départ.
EMI19.1
On peut préparer la Nl¯diméthyl2rnino-N'-!éthyl-N2-p- chlorophénylthiourée utilisée comme produit intermédiaire par 1' addition graduelle d'une solution de'2,2 parties de triméthylhydrazine dans 16 parties d'éthanol à une solution de 5,4 parties
EMI19.2
d'i-sothioc7,,-enaùe de p-chlorophényle dans 24 parties d' éth-1r¯ol . On maintient la solution à 25 C pendant 2 heures et on évapore ensuite à la moitié de son volume* On refroidit la solution et on obtient
EMI19.3
ainsi la N1-diméthY1amino-Nl-méthY1-N2¯p-chlorophénYlthiurée sous forme d'un, solide cristallin, point de fusion 86¯89 C.
EXEl>1RLE 38. -
On chauffe au reflux une solution de 4 parties d'iodhydrate de S-méthyl-4-phénylthiosemicarbazide dans 20 parties d'éthanol pendant 8 heures;, durée au cours de laquelle on fait passer dans la
EMI19.4
solution un. courant lent d' ammoniac* Cn refroidit ensuite la solution et on la dilue par de l'hydroxyde de sodium aqueux N/10 et on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré, sur du sulfate de
EMI19.5
sodium, on l'évapore et on obtient 'ainsi la Nf -diméthylamino-i2- phénylguanidine, point de fusion 148-150 C.
EXEMPLE 39.-
On hydrogène un mélange de 3,09 parties de chlorhydrate
EMI19.6
de N -benzylidène-amino-N2.n-chlorophénylguanidine dans 2. parties de méthanol à la pression atmosphérique en présence de platine (préparé à partir de 0,03 partie d'oxyde de platine.) Lorsque le volume d'hydrogène théorique a été absorbée on filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité.
On dissout le résidu dans l'eau, on ajoute 10 parties d'acide chlorhydrique aqueux normal et en distille le mélange avec addition de supplément d'eau, suivant nécessité, jusqu'au moment où le distillat n'a plus l'odeur de benzaldéhyde* On évapore ensuite le mélange à siccité sous vide. agite l'huile résiduelle avec de l'éther contenant de l'acide
<Desc/Clms Page number 20>
chlorhydrique et on filtre le mélange* On dissout le résidu solide dans le butanol et on lave la solution dans le butanol plusieurs fois à l'eau. On le sèche ensuite sur du suflate de magnésium et on l'évapore sous vide jusqu'à former une faible masse.
On agite le résidu avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'au moment où il cristallise- On obtient ainsi le dichlorhydrate de N1-
EMI20.1
benzylamino-N2¯Q-crorophénylguanidine, point de fusion 125-135 C.
EXEMPLE 40.-
On hydrogène sur du platine (préparé à partir de 0,05 partie d'oxyde de platine) à la pression atmosphérique, une solution
EMI20.2
de 5,2 parties de chlorhydrate de N 1 -isopropylidëne-amino-N 2 -s- chlorophénylguanidine dans 40 parties de méthanol. Lorsque le volume réel d'hydrogène est absorbé, on filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité* On obtient ainsi le.chlorhydrate de
EMI20.3
ri2.-p-chlorophényl Nl-isCpropylaminogLtanidine sous forme d'une gomme hygroscopique EXEMPLE 41.-
On hydrogène à la pression atmosphérique sur du platine (préparée à partir de 0,03 partie d'oxyde de platine,) une solution
EMI20.4
de 3,45 parties de chlorhydrate de NI-nony1idène-8mino2¯p- chlorophénylguanidine dans 24 parties de méthanol.
Lorsque le volume' théorique d'hydrogène est absorbé on filtre le mélange de réaction.
On traite le filtrat par une solution dans l'éther d'acide chlorhydrique puis on le dilue à l'éther et on obtient ainsi le dichlor-
EMI20.5
hydrate de Nl-nonYlamino-N2 --cJ:1lorophénylguanidine, , point" de fusion 145-1500C. avec décomposition.
REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés de la guanidine de la formule :
EMI20.6
où,. parmi"les substituants A et B, l'un. représente un radical phényle
<Desc/Clms Page number 21>
naphtyle ou tétrahydronaphtyle qui peut racultativement porter des-. substituants et l'autre représente de l'hydrogène ou un radical alkyle,. où R, R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, et où R"' représente de l'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, à condition que lorsque B;
, R, R',R" et R"', re- présentent de l'hydragène, A ne représente pas un radical phényle, . un radical p-méthoxyphényle ou un radical o-méthylphénylc et à condition que lorsque R,R',R" et R"' représentent de l'hydrogène et B représente un radical méthyle, A ne représente pas un radical phényle
2.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule :
EMI21.1
où A, B et R ont la signification donnée dans la revendication 1 et X représente un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle, et un composé de la formule:
EMI21.2
où R', R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1,
3.- Procédé suivant la revendication 2,. caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la formule:
EMI21.3
où R', R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1, sous forme de son hydrate ou sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un monochlorhydrate-
4.- Procédé suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte par exemple le méthanol ou l'éthanol.
<Desc/Clms Page number 22>
5.- Procède suivant les revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la formule:
EMI22.1
où A, B, R et X ont la signification donnée dans la revendication
1, sous forme d'un sel, par exemple sous ,forme d'un iodhydrate ou du chlorhydrate*
6.- Procédé de fabrication de nouveaux composés de guani- dine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule:
EMI22.2
où A et R ont la signification donnée dans la revendication 1, et un composé de la formule :
EMI22.3
où R',R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1.
7. - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que s'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol.
8.- Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de la -formule:
EMI22.4
où R", R" et R"' ont la signification donnée dans la revendication 1, sous forme d'un sel, par exemple sous forme du chlorhydrate.
9. - Procédé de fabrication des nouveaux composés de uanidine suivant la revendication 1, où R représente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule :
A - N = C = N - B
<Desc/Clms Page number 23>
où A et B ont la signification donnée dans la revendication 1, et un composé de la formule :
EMI23.1
où R', R" e.t R"'ont la signification donnée dans la revendication 1.
10,- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine suivant la revendication 1, où R représente de l'hydrogène et B représente un radical alkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule:
EMI23.2
où A, R, R', R", R", et X ont la signification donnée dans la revendication 1, et de 1* ammoniaque ou une alkylamine de la formule : Alk - NH2 où Alk représente un radical alkyle.
11.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine, suivant la-revendication 1, où R" représente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquément un composé de la formule :
EMI23.3
où A, B, R et R' ont la signification sonnée dans la revendication 1, et R2 représente un radical alkyle ou aryle et R3 représente de 1* hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle-
12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il s'y trouve un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol-
13.- Procédé suivant les revendications 11 et 12,
carae-
<Desc/Clms Page number 24>
térisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est un catalyseur de platine*
14.- Procédé de fabrication des nouveaux composes-de guanidine, suivant la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus avec référence particulière aux exemples cités-
15.- Procédé de fabrication des nouveaux composés de guanidine, comme définis dans la revendication 1, suivant les revendications 2 à 14, ou par un procédé qui en est un équivalent
EMI24.1
cbJ,iki-4ue v . t.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel organic compounds and more particularly to novel uanidin compounds which possess useful therapeutic properties.
According to the present invention, these novel compounds of 'guanidine correspond to the formula:
EMI1.1
where, of the substituents A and B, one represents a phenyl naphthyl, or tetrahydronaphthyl radical which may optionally bear substituents, and the other represents hydrogen or an alkyl radical, where R, R 'and R " represent hydrogen or radicals
<Desc / Clms Page number 2>
alkyl and where R "'represents hydrogen, an alkyl radical or an aralkyl radical, provided that when B. R, R', R" and R "'represent hydrogen A does not represent a a phenyl radical, a p-methoxyphenyl radical or an o-methyl-phenyl radical, and on condition that when R, R ',
R "and R" 'represent hydrogen and B represents a methyl radical, A does not represent a phenyl radical.
In another characteristic aspect, the present invention provides a process for the manufacture of these novel guanidine compounds in which a compound of the formula is reacted:
EMI2.1
where A, B and R have the meaning given above, X represents a lower alkyl radical or an aralkyl radical, and a compound of the formula:
EMI2.2
or R ', R "and R"' have the meaning given above.
The compound of the formula:
EMI2.3
where R ', R "and R"' have the meaning given above, can advantageously be used in the form of its hydrate or in the form of a salt, for example in the form of the monohydrochloride. also advantageously be carried out in the presence of a diluent or an inert solvent, for example methanol or ethanol.
The compound of the formula:
EMI2.4
<Desc / Clms Page number 3>
where A ;, B, R and X have the meaning given above, can advantageously be used in the form of a salt, for example in the form of the hydrochloride or the hydrochloride *
Compounds of the formula:
EMI3.1
where A, B, R and X have the meaning given above, which will be used as starting materials can be obtained by the reaction of the corresponding thiourea and an alkyl halide or an aralkyl halide according to known method in the field.
These corresponding thioureas themselves can be obtained by reacting the corresponding amine and benzoyl isothiocyanate, this reaction being followed by hydrolysis by the method known in the art *
According to another characteristic of the invention, a process for manufacturing the novel guanidine compounds of the formula given above, where B represents hydrogen, comprises the reaction of a compound of the formula:
EMI3.2
where A and R have the meaning given above, and a compound of the formula:
EMI3.3
where R ', Rn and R "' have the meaning given above.
The reaction can advantageously be carried out in the presence of a diluent or of an inert solvent, for example methanol, and the compound of the formula:
EMI3.4
<Desc / Clms Page number 4>
where R ', Rn and R "' have the meaning given above, can be used as a salt, for example, the hydrochloride.
According to another characteristic of the invention, a process for the manufacture of new guanidine compounds of the formula given above where R represents hydrogen, comprises the reaction of a compound of the formula:
A - N = C = N - B where A and B have the meaning given above, and a compound of the formula:
EMI4.1
where R ', R "and R"' have the meaning given above.
According to another characteristic of the present invention, a process for the manufacture of the novel guanidine compounds of the formula given above, where R represents hydrogen and B represents an alkyl radical comprises the reaction of a compound of the formula :
EMI4.2
where A, 'Il R', R ", R" 'and X have the meaning given above, and ammonia or an alkylamine of the formula:
Alk - NH2 where Alk represents an alkyl radical.
According to another characteristic of the invention, a process for the manufacture of the novel guanidine compounds of the formula given above, in which R "and R" 'represent hydrogen, comprises the catalytic hydrogenation of a compound of the formula:
EMI4.3
where A, B, R and R 'have the meaning given above, and R2 re-
<Desc / Clms Page number 5>
has an alkyl or aryl radical and R3 represents hydrogen, an alkyl radical or an aryl radical.
The reaction can advantageously be carried out in the presence of an inert diluting or dissolving medium, for example, methane.
EMI5.1
CO ;: A suitable catalyst may be mentioned, for example, platinum-
As indicated above, the new compounds of
EMI5.2
guanidine according to the invention have useful therapeutic properties. These compounds are useful, for example, for treatment 5. ' allergic conditions for example, allergic inflammatory diseases.
The present invention is illustrated, but not limited, by the following examples in which parts are expressed by weight * TEMPLE 1.-
EMI5.3
A solution of hydrochloride monohydrochloride (prepared from 41 parts of a 60% (w / v) solution of hydrate in water and 50.5 parts of hydrochloride is mixed with 1600 parts. of methanolet to the mixture, add 193
EMI5.4
H - cporophenyl-S-methylisothiour4.e jarties The mixture is heated under reflux for 22 hours and then evaporated to dryness.
The butanol residue is crystallized, and the NI-amino-N2-R-corophénYIgUanidine nonochlorhydrate is obtained, melting point 1 $ L-18 "6 C. A solution of hydrochloric acid is added in the mixture.
EMI5.5
The crystallization of butanol filtrate is obtained from the filtrate and the mixture is filtered. The solid residue of butanol is crystallized in the presence of excess hydrochloric acid and the 11-amino dihydrochloride is obtained. -N2 g-ch.ora = henylguanidine, melting point 164.¯170 C.
;, u-, rpIE 2. A solution of .f- c'.7.¯ hydrazine hydrate prepared from 0.85 part of a:} solat: one with b0 w / v hydrate is mixed
<Desc / Clms Page number 6>
hydrazine in water and 1.05 part of hydrazine dihydrochloride) with 40 parts of methanol and to the mixture, 3.9 per-
EMI6.1
N-o-methoxy - ,,) hényl-S-.mo't-hylisothiourea (melting point 88-90C). The mixture is heated under reflux for 22 hours, and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from ethanol to obtain the. Nl-audno-N2-o-methoxyphenylguanidine hydrochloride, mp 168-172C.
The fl-o-methoxyphenyl-3-methylisothiourea used as a starting material and also the related isothioureas used as starting materials in the following examples can be obtained by the following process. A solution or a suspension is worked up to 10 % w / v of the corresponding thiourea in methanol per 1 to 1.5 molecular proportion of an alkyl halide or aralkyl halide and the mixture is heated under reflux for 3 hours or until such time as a homogeneous solution is obtained, whatever the longest period.
The solution is then evaporated to dryness to obtain the hydrohalide.
EMI6.2
deisothiourea which can be used as such or after a crystallization process. Alternatively, the free base can be obtained by treating the hydrohalide with an excess of an aqueous solution of sodium hydroxide; treatment followed by isolation and removal. crystallization'.
EXAMPLE 3.-
The mixture is refluxed for 26 hours with 40 parts of methanol, a mixture of 3.8 parts of N: S-dimethyl-N- dihydrate.
EMI6.3
phenylisothiouxée (melting point 1 $ 3-1 $ 5C) and 0.9 part of a 60% w / v solution of hydrazine hydrate in water - The solvent is evaporated off under reduced pressure and the mixture is stirred. residue with butanol.
The mixture is filtered and the solid residue of butanol is crystallized.
EMI6.4
and il-a.ino-it2-r.2ethyl-N2-phenylgu, v-idine, mp 135-137 C hydrochloride is obtained.
, 1 (E> J! PLE .. 25 parts of N-m-chlorophé: iyl-S-methylisothioura are added
<Desc / Clms Page number 7>
(one gum) to hydrazine monohydrochloride solution (prepared
EMI7.1
from 4.9 parts of a 50% w / v solution of hydrazine hydrate in water and 6.1 parts of hydrazine dihydrochloride) and the mixture is heated to reflux with 160 parts of methanol for 24 hours. It is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in butanol and anhydrous hydrochloric acid is passed through it with ice cooling. The dihydrochloride is thus obtained
EMI7.2
of Nl-snino-N2 - n-chlorophenylôua.nidine, mp 176-1820C with decomposition.
EXAMPLE 5. -
A mixture of
EMI7.3
36 parts of N-2: 4-dichlorophenyl-S-methylispthiourea iohydrate (mp. / 4-176 C), 10 parts of a 50% w / v solution of hydrazine hydrate in water and 50 parts of methanol. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is made basic by the addition of an excess of aqueous ammonia (density = 0.8, diluted with water and extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate. magnesium and evaporated, the residue dissolved in butanol and the hydrochloric acid solution saturated.
EMI7.4
than anhydrous to obtain the dihydrochloride of N 1 - amîno-N 2¯..r): lk-dichl (Dl rophenylguanidine, melting point 230-235 C with decomposition.
EXAMPLE 6.-
Refluxed for 25 hours, a mixture of 160
EMI7.5
parts of methanol, 61 parts of Np-bro.% onhenyl- S-: methylisothiourea hydrochloride (melting point 190-192 C) and 16.1 parts of a 50% w / v solution of hydrate hydrazine in water. The solution is evaporated to dryness and the residue of butanol is crystallized for
EMI7.6
to obtain N 1 -amino-N 2 -p-bromophenylguanidine hydrochloride, melting point 156-160 C, with decomposition.
EXAMPLE 7. -
A mixture of 58 parts of N-alpha-naphthyl-S-methylisothiourea hydrochloride is heated under reflux for 24 hours.
EMI7.7
(melting point 187-190 C), 16.9 parts of a 50% solution
<Desc / Clms Page number 8>
w / v hydrazine hydrate in water and 200 parts of methanol. The solution is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the mixture is filtered.
EMI8.1
Talllee the residue of butanol twice to obtain N-aro1no-N2-alpha-naphthylguanidine hydrochloride, mp 162-164 C.
When replacing the N-alpha-naphthyl-Sraethylisothiourea hydrochloride used as the starting material with N-beta-napyl-S-methylisothiourea hydrochloride, one obtains in an analogous manner after two crystallizations of butanol, l N -aminoN2-beta-naphthylguanidine iodide, melting point 156 -: 5 $ C¯ 'XFiPLE 8. A mixture of 8.5 parts of N-2-nitrophenyl iodide is refluxed for 22 hours. -S-methylisothiourea (melting point 10--1S2 C), 2.1 parts of a 60% w / v solution of hydrazine hydrate in water and 80 parts of methanol. the methanol is removed in vacuo and the residue from the butanol is crystallized.
The crystalline solid material thus obtained is treated with a solution of hydrochloric acid in methanol and the mixture is then filtered. The solid residue is dissolved in methanol, it is filtered off from the insoluble material and the filter is diluted.
EMI8.2
with ether to obtain N 1 -amino-N? - nitrophenyl guanidine, mp 208-209 C, with decomposition.
EXAMPLE 9.-
A solution of hydrazine monohydrochloride (prepared from 0.95 part of hydrazine hydrochloride and 0.76 part of a 50% w / v solution of hydrazine hydrate) is mixed with 40 parts of methanol. hydrazine in water). Then add 3.7 parts
EMI8.3
of N-2: 1-dimethylphenyl-S-ethylisothioure (a gum) and the mixture is heated at reflux for 22 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is treated with butanol. The solution is filtered and the filtrate is treated with anhydrous hydrochloric acid.
EMI8.4
dre to obtain Nl-amino-N2-2: 4-di dihydrochloride;
n, ethylphenylguanidine which after washing with butanol and ether has a
<Desc / Clms Page number 9>
melting from 150 to 156 C with decomposition.
EXAMPLE 10.-
Refluxed for 24 hours, a mixture of
EMI9.1
13 parts of N-2: 3-dimethylphenyl-S-benzyll.spL-thiourea hydrochloride (one gum), 2.1 parts of hydrazine hydrate and 80 parts of methanol. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue dissolved in butanol. The solution is treated with a butanol solution of hydrochloric acid and the mixture is then diluted with ether. The mixture is filtered and the solid residue is dissolved in butanol and treated with a solution in butanol of hydrochloric acid, then with ether * This gives the
EMI9.2
Nl-amino-N2-2: 3-dimethylphenylguanidine dihydrochloride, melting point 148-1.50oC with decomposition.
EXAMPLE 11.-
Refluxed for 24 hours, a mixture of
EMI9.3
12 parts y2-r.ethoxy-5-aethylph.enyl-S-methyl-isothiourea hydrochloride (mp 154-156 C, derived from 2-methoxy-5-methylphenylthiourea, mp 110-112 C), 1.77 part of hydrazine hydrate and 100 parts of methanol. The solvent is evaporated off and the residue of the butanol is crystallized to obtain
EMI9.4
N -aminōN "¯2¯raethoxy-5-methylphenylguanidinei hydrochloride, mp 159-160oC, with decomposition.
EXAMPLE 12. -
Is heated au.reflux for 4 hours, in 64 parts of methanol, a mixture of 0.95 part of hydrazine hydrate and
EMI9.5
8 parts of Np-iodophenyl-S-methyl isispthiourea hydrochloride (mp 217-218 C). The solution is then evaporated to dryness and the residue from the alcohol is crystallized to give 1 N-nino dehydrate. -N2 -J2.-iodophenYlaminogU, aidin, e, melting point 207 C, - with decomposition.
EXAMPLE 13.-
A solution of 1.18 part of hydrazine hydrate and 7.25 parts of hydrochloride is heated under reflux for 24 hours.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
of N - tolyl-S-methylisothionea (melting point 112-11. C) in 60 parts of methanol. The solvent is evaporated in vacuo and the residue stirred first with anhydrous ether and then with small amounts of anhydrous dioxane and filtered * The solid residue is crystallized from dioxane and the N-hydrochloride is obtained. 1 -amino-N 2 -p- tolylguanidine, containing dioxane of crystallization, of
EMI10.2
fusion 89-900C.
. TEMPLE 14. -
A mixture of 10.4 parts of N-5: 6: 7: 8-tetrahydro-alpha-naphthyl-S-methyl- dihydrate is refluxed for 24 hours.
EMI10.3
'isothiourea (melting point 176-178 C from 5: 6: 7: 8-tetrahydro-alpna-naphthylthiourea melting point 166-168 C) and 1.5 parts of hydrazine hydrate in 80 parts of methanol. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized twice from ethanol by the addition of ether. We obtain
EMI10.4
thus Nl-a -% în'o-N 2 -5: 6: 7: 8-tetrahydro-alpha-naohtylguanidine iodide, melting point 150-152 C.
Example 15 The process described in Example 11 is repeated, using as starting materials: 1 parts of N-2: 5-dimethylphenyl-S-methylisothiourea hydrochloride, 2.5 parts of hydrazin hydrate and 128 parts of methanol. By working in a similar manner, the hydrochloride of 11-s¯mino-NZ-2: 5-.is.éthy .hénylguanß-dine, melting point 131-133 C.
EXAMPLE 16.-
Refluxed for 24 hours in 140 parts
EMI10.5
of methanol, a mixture of 17.5 parts of H-2¯n.-butyl-phenyl-S-methylisothiourea hydrochloride (a gum obtained from -o-n-butylphenyl ,.
EMI10.6
thiourea, melting point 145-147C) and 2.5 parts of hydrazine hydrate. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in water. The solution is made basic using a
EMI10.7
Sit in excess of an aqueous solution of sodium hydroxide and extract the mixture with ether. The ethereal extract is washed with water,
<Desc / Clms Page number 11>
it is dried over magnesium sulfate and then poured into a small volume of methanol saturated with hydrochloric acid.
We obtain
EMI11.1
thus i1-arlino-N2 --.- butylphenylguanidine dihydrochloride, mp 142-154 C, with decomposition.
EXAMPLE 17. -
A mixture of 25 parts of hydrazine hydrate, 17.1 parts of hydrochloride is heated under reflux for 24 hours.
EMI11.2
N-3-chloro - # -: aethylphé2T1-S-: methyl3¯sothiourea (melting point 136- 13SOC, derived from '3-chloro - methylphenylthiourea, melting point 174-176 C) and 140 parts of methanol .
The solvent is removed in vacuo and the residue crystallized from a mixture of butanol and petroleum ether (boiling point 40-60 C) and thus obtaining
EMI11.3
N'-amino - N2-3-chloro - / - methylphenylguanidin.e hydrochloride, mp 114-116 C.
EMI11.4
F, XE4PLE 18 .'-
A mixture of 1 part of hydrazine hydrate and 6.95 parts of hydrochloride is heated under reflux for 24 hours.
EMI11.5
N-5: 6: 7: -tetrahydro-b3ta-naphthyl-G-methylthiourea, (mp 134-136 C from 5: 6: 7: -tetrahydro-b3ta - naphthylthiourea, melting point 174'- 175 C) in 56 parts of methanol. the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized from a mixture of ethanol and ether.
We thus obtain the iod-
EMI11.6
NI-ffiaino-N2-5: 6: 7: 8-tetrahYdrO-beta-nahtYlgu2nidine hydrate, melting point 154-156 C EXAMPLE 19.-
The process described in Example 18 is repeated, using as starting materials 3.9 parts of N- (2-
EMI11.7
lnethyl-4-chlorophenyl) -Saethylisothiourea (melting point 138-140 C), 0.57 part of hydrazine hydrate and 32 parts of methanol. By operating in a similar manner, we also obtain the iodhydra-
EMI11.8
te of Nl-aminoN2¯ (2-methYl-4-ch1orOphnY1) -guanidine, melting point 180 C, with decomposition.
EXAMPLE 20. -
The process described in Example 18 is repeated, in
<Desc / Clms Page number 12>
using as starting materials 3.1 parts of N- (3-
EMI12.1
methyl-4-chlorophenyl) -S-methylisothiourea (melting point 172.ß74 C from 3-methyl-4¯chlorophenyl thiourea, melting point 166-168 C), osa45 part hydrazine hydrate and 2l parts of methanol. By operating in a similar manner, T11-amino-NZ .- (3-mnthyl-H '.- chloronhénrl) -nuaniô = ¯nr melting point 144-146 C. EXAMPLE 21. -
EMI12.2
The procedure described in "Example 18 is repeated, using as depositing materials t, 11. 0 parts of V-3: 1F.dineyphenyl) -S-methylisothoxyhydride hydrochloride (melting point 142-144). C) JI 2, 1B parts of hydrazine hydrate and 112 parts of methanol.
By working in a similar manner, the hydrochloride of N 1-miii-io-iï 2¯ (3-14-dimethylphenyl) -guanidine, melting point 150-1510, is likewise obtained.
EXAMPLE 22.-
Heated under reflux for 3 hours, a mixture of 6.5
EMI12.3
parts of N- (2: 4: 5-trimethylphen7, r1) -thiourea, 6.5 parts of methyl iodine and 56 parts of methanol. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 40 parts of methanol and 1.5 parts of hydrazine hydrate are added. The solution was heated under reflux for 16 hours and then the solvent was removed by evaporation. The residue is dissolved in water, the solution is extracted with ether, and the ethereal extract is discarded. The aqueous solution is then made basic with dilute aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with ether.
The ethereal extract is washed with water, a little crushed ice is added, and then concentrated aqueous hydrochloric acid dropwise until the mixture becomes weakly acidic to Congo red. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure * The residue is dissolved in butanol, filtered, and to the filtrate an equal volume of butanol saturated with hydrochloric acid is added.
EMI12.4
anhydrous- This gives N1-amino-W2- (2: 4: 5-
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
trü: nethβ.Lphenyl -g, aanidine which, after washing with butanol and then with 1-ether, has a melting point of 148-15O C, with decomposition, EXAMPLE 23.-
Heated to reflux with 1.7 parts of methyl iodide in 24 parts of methanol for 3 hours, 2.55 parts of N-
EMI13.2
?:
/ - dichloro-5-methylphenyl-thiourea (melting point 172-174 C), the mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 24 parts of methanol and 0.5 part of hydrazine hydrate is added. .
The mixture is heated under reflux for 21 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized.
EMI13.3
alcohol and thus obtaining Nl-aznîno-N2¯ (?:.-dichloro-5-methylphenyl) -guanidiné hydrochloride, mp 241-243C with decomposition.
EXAMPLE 24.-
Heated to reflux with 5.7 parts of monohydrochloride
EMI13.4
hydrazine for 24 hours, 19 parts of NI¯Q-chloroph6nyl-wlN: S-trimethylisothiourea (a gum) in 150 parts of methanol.
The solution is evaporated to half its volume and ether is added until no further precipitation occurs.
The solid is collected, dissolved in water and the solution is made basic with an aqueous solution of sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, a small amount of crushed ice is then added thereto, and the mixture is adjusted to pH 5-6 by adding thereto dropwise a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue of the butanol is crystallized to obtain the
EMI13.5
N'-a, .1i110-iVZ¯-¯c: .1.0¯roph-nyl-NZ: V3-dimethylguanidine hydrochloride, mp 200-202 C.
EMI13.6
The Nl.-n-chlerophenyl-lil: NZ: S-tr3: n.eth-li sothiourea used as a starting material can be prepared by adding 14.6 parts of methyl isothiocyanate to a solution of 28.2 parts of NOT-
EMI13.7
methy3-n-ch-a, niline in 160 parts of e; hanol. We maintain the
<Desc / Clms Page number 14>
solution for 48 hours at 25 C and then evaporated to dryness
EMI14.1
and Nl¯Q-chloroPhenyl-Nl: N2-dimethylthiourea, melting point 98-100 C. Was heated under reflux for 5 hours a mixture of 21.4-5 parts of this thiourea3 of 160 parts of siethanol and 14.5 parts of methyl iodide The solvent is then evaporated in vacuo and the residue is treated with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether.
The ethereal extract is then dried and evaporated to dryness to obtain N1-p-
EMI14.2
chlorophenyl-Nl: N2 -S-trimstÜylisothiourea under a goiaae EXAMPLE 25.-
Heated under reflux for 24 hours, a mixture of 6.85
EMI14.3
parts of Nl¯QchloroPhenYl-N2: s-dimethylry] Sothiourea hydrochloride (mp 159-163 C) and 1 part of hydrazine hydrate in 48 parts of methanol. The solution is cooled and placed there. dilute to
EMI14.4
ether. There is thus obtained Nl - a: nino-N2- ,, chlcrophenyl N3 -1'11 thylguanidine hydrochloride, melting point 136-138 C.
EXAMPLE 26. -
Refluxed for 22 hours, 12.9 parts
EMI14.5
of Nl¯phenyl-N2: N2: S-tri8thylisothiourea dihydrate (mp 136-138 C) in 80 parts of nethane 3., with 3y3 parts of a 60% solution of hydrazine hydrate in the water. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue of butanol is crystallized to give NI¯no-N2: N2¯dimethyl-N3-phenylguanidine hydrochloride, melting point 134-137 C., EXAMPLE 27.- @ Refluxed for 15 hours, a mixture of 3 per
EMI14.6
parts of hydrw2ne, 15 parts of N-5-chloro-2-methox'T) hényl-S-Bicthylj¯sthiourea (melting point 174-176 C) and 50 parts of methanol .
The mixture is evaporated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of butanol and petroleum ether.
EMI14.7
(boiling point 60-80 C) to obtain N-aminoN- (5-chloro-z - methoxyphenyl) -u.anidine hydrochloride, melting point 173-174 C.
<Desc / Clms Page number 15>
EXAMPLE 28.-
2.3 parts of hydrazine hydrate are added to a suspension.
EMI15.1
15 parts N-4-diphenylyl-S-methylisothiourea hydrochloride! (melting point 21-220 C; in 30 parts of methanol and the mixture is refluxed for 15 hours and then evaporated to dryness. The residue is crystallized from a mixture of butanol.
EMI15.2
and G 'petroleum ether (bp 60-boom) to obtain - liodlz ,, Nl-alnir¯o-1,2-.ld.phenyl.yluazzidine, melting point 148-149 vs.
EXAMPLE 29.-
3.5 parts of a 60% w / v solution of hydrazine hydrate in water are added to a suspension of 11.9 parts of hydrochloride.
EMI15.3
N - 5-ch¯loro-2-r.eth.ylphenylS-ethylisothiourea (a gum derived from 2-methyl-5-chlorophenl thiourea, melting point '155-158 C) in 25 parts of eth, , nol and heated to reflux for 8 hours and then evaporated to dryness. The residue from ethanol is crystallized to give Nl-amino-N2¯ (5-clùoro-2-:.}: Thylph8nyl) -buan.i-ia: e, melting point 220-222 C.
EXAMPLE 30.-
3.5 parts of a 60% w / v solution of hydrazine hydrate in water are added to a suspension of 12.2 parts of hydrochloride.
EMI15.4
of S-methyl-Np-hydroxyphylisothiourea, melting point 12% -4 C in 25 parts of methanol and the mixture is heated under reflux for 24 hours, and then evaporated to dryness. 'a mixture of butanol and 6' petroleum ether (point
EMI15.5
. 60-80 C) to obtain 111-a ino-P'-phydroxyphenylguanidine hydrochloride, mp 144-146 C.
EXAMPLE 31.-
EMI15.6
33a parts of a 60% greater solution of hydrazine hydrate in water are added to a suspension of 14 parts of S-¯m¯ethyl-Nm-tolylisothiourea hydrochloride (melting point 150-151 C ) in 100 parts of methanol and the mixture is heated under reflux for 24 hours and then evaporated to dryness. We dissolve the
<Desc / Clms Page number 16>
residue in water and the solution is made basic with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate and then saturated with hydrochloric acid. The mixture is filtered and the
EMI16.1
solid residue of butanol saturated with chlorinated acid: obtained to obtain N 1 -amino-N 2 -m-tolylguanidine dihydrochloride mp 170-175 C.
EXAMPLE 32.-
To a solution of 2 pairs of hydrazine hydrate in 15 parts of methanol, 10.3 parts of N-3: 4-dichlorophenyl-S-methylisothiourea (mp 170-172 C) are added.
EMI16.2
from 3; /.- dichlorophenylthiourea, mp 208-210 ° C. The mixture is heated under reflux for 15 hours and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in hot butanol saturated with hydrochloric acid and petroleum ether (boiling point 60-80 C) is added until the solution becomes cloudy * It is then cooled, filtered and we thus obtain
EMI16.3
Nl-antino - NZ- (3; - dichlorophenyl) -guan3.dine dihydrochloride, mp 172-174 C.
EXAMPLE 33.-
Heated to 90-100 C for 45 minutes, a mixture of
EMI16.4
f, 5 parts of p-cporophenylcyan8ide and 3.0 parts of N: N-dimethylhydrazine * The reaction mixture was extracted repeatedly with hot dilute aqueous acetic acid. The combined acetic acid extracts were cooled, and filtered, and the filtrate was made basic with dilute aqueous sodium hydroxide solution with ice cooling. The mixture was filtered and the solid residue crystallized from the mixture. benzene to obtain N -dimethyl-
EMI16.5
amino-N2- (n-chlorophenyl) -guanidine, mp 161-163 C.
EXAMPLE 34.-
5 parts of p-chlorophenyl-N-methylcyanamide are added to a solution of 2.8 parts of hydrazine monohydrochloride in
<Desc / Clms Page number 17>
30 parts of methanol and the mixture is heated at J C for 10 hours * The solution is evaporated to dryness and the residue is crystallized.
EMI17.1
ethanol to obtain Nl-amino-N2-p-chlorophenyl-N2-methyl-guanidine, mp 230-232 C.
EXAMPLE 35.-
8.4 parts of a 19% w / v solution of sodium methoxide in methanol are added to a solution of 4.36 parts of
EMI17.2
1: N 1-dim'th, rlii; -drazine c dihydrochloride in methanol. The suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 parts of butanol, 5 parts of p-chlorophenyl-cyanamide are added and the mixture is then heated under reflux for 14 hours. The solution is evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from. a mixture of butanol saturated with hydrochloric acid and petroleum ether (boiling point 60-80 C) to obtain
EMI17.3
N 1-rn, 3'thirla-mino-N1-r ..-thyl-N 2-p-eblorophenylguanidine dihydrochloride.
A solution of this compound in cold water is made basic with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and the mixture is filtered. The solid residue is crystallized from ether.
EMI17.4
petroleum (boiling point 60-80 C) and N1-methyla.minoN1-rnethyl-N 2¯p-cb-lorophenylguanidine, melting point 94-96 C.
EXAMPLE 36 1.8 parts of NI: Nl: N2-trimethylhydrazine are added to a solution of p-eb-loro-ohenylmethyl-carboc., I-mide in acetone, and the mixture is maintained at 20-25 ° C. for 16 hours. The solvent is removed by evaporation and the residue is boiled with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid and cooled and filtered. The filtrate is neutralized with sodium carbonate and the mixture is filtered. The filtrate is then made strongly basic with an aqueous solution of sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is dried over potassium carbonate and then a solution of hydrochloric acid in ether is gradually added until the ethereal extract is
<Desc / Clms Page number 18>
is no longer alkaline.
The mixture is filtered and the residue is dissolved
EMI18.1
solid in water, and the solution is made basic with sodium hydroxide and extracted with cyclohexane. After drying over potassium carbonate, the extract is evaporated in cyclo-
EMI18.2
hexane under vacuum. The gummy residue is dried at. 30-40 C under a pressure of 0.5 mm for 1 hour and the N -di- is thus obtained
EMI18.3
methylamino-N-p-cruorophsnyl-N: N -dim8thyl18nidine.
The acetone solution of p-chloroh9ny1methylcarbodiimide used as a starting material can be obtained by heating 80 parts of acetone and 0.1 part of sulfur under reflux for 30 minutes. Then 8 parts of mercury oxide are added.
EMI18.4
and 5 parts of N 1-p-chlorophenyl-N 2-ethylthiourea and the mixture is heated under reflux with effective stirring for 10 minutes. The mixture is cooled, filtered and the filtrate is suitable as a starting material for the process described above. EXAMPLE 37.-
EMI18.5
N1-dimethylamino-Nl: S-din # th5l N2-p-chlorophenylisothiourea hydrochloride, prepared as described below, is treated with a solution of 2.9 parts of n-butylamine in 25 parts of ethanol.
The mixture is heated under reflux for 48 hours and then the solvent is evaporated in vacuo and the residue is extracted with a hot dilute aqueous solution of acetic acid. The acidic extract is made basic with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is dried over potassium carbonate and then evaporated to dryness.
The residue is dried at 30-40 C and 0.5 mm pressure to obtain
EMI18.6
N1-dimethylamino-Nl ethyl-N2-n-butyl-N3 p-chlorophenylzanidine in the form of a gum *
EMI18.7
N1-di-ethylanino-Nl-S-imeth3rl-N2 a.lorophenylisothiourea hydrochloride used as a starting material can be obtained by refluxing a mixture of 4.25 parts of Nl-dimethylamino-NI-. mi thyl-N2 -P-ChIOOPhenYl thiourea, 24 parts of methanol
<Desc / Clms Page number 19>
and 2.7 parts of methyl iodide for 3 hours. The solution is then evaporated to dryness and the residue thus obtained is used as a starting material.
EMI19.1
The Nl¯dimethyl2rnino-N '-! Ethyl-N2-p-chlorophenylthiourea used as an intermediate can be prepared by the gradual addition of a solution of 2.2 parts of trimethylhydrazine in 16 parts of ethanol to a solution of 5.4 parts
EMI19.2
of i-sothioc7 ,, - p-chlorophenyl enaùe in 24 parts of eth-1r¯ol. The solution is maintained at 25 C for 2 hours and then evaporated to half of its volume * The solution is cooled and one obtains
EMI19.3
thus N1-dimethY1amino-Nl-methY1-N2¯p-chlorophenYlthiurea as a crystalline solid, melting point 86¯89 C.
EXEl> 1RLE 38. -
A solution of 4 parts of S-methyl-4-phenylthiosemicarbazide hydrochloride in 20 parts of ethanol is refluxed for 8 hours ;, time during which it is passed through the
EMI19.4
solution one. Slow stream of ammonia. The solution is then cooled and diluted with N / 10 aqueous sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate.
EMI19.5
sodium, evaporated and thus obtained Nf -dimethylamino-i2-phenylguanidine, melting point 148-150 C.
EXAMPLE 39.-
A mixture of 3.09 parts of hydrochloride is hydrogenated
EMI19.6
of N -benzylidene-amino-N2.n-chlorophenylguanidine in 2. parts of methanol at atmospheric pressure in the presence of platinum (prepared from 0.03 part of platinum oxide.) When the theoretical volume of hydrogen has After being absorbed, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is dissolved in water, 10 parts of normal aqueous hydrochloric acid are added and the mixture is distilled with the addition of additional water, as necessary, until the distillate no longer smells of. benzaldehyde * The mixture is then evaporated to dryness in vacuo. stir residual oil with ether containing acid
<Desc / Clms Page number 20>
hydrochloric acid and the mixture is filtered. The solid residue is dissolved in butanol and the butanol solution washed several times with water. It is then dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo until a small mass is formed.
The residue is stirred with a solution of hydrochloric acid in ether until it crystallizes. In this way N1- dihydrochloride is obtained.
EMI20.1
benzylamino-N2¯Q-crorophenylguanidine, mp 125-135 C.
EXAMPLE 40.-
A solution is hydrogenated on platinum (prepared from 0.05 part of platinum oxide) at atmospheric pressure,
EMI20.2
of 5.2 parts of N 1 -isopropylidene-amino-N 2 -s-chlorophenylguanidine hydrochloride in 40 parts of methanol. When the actual volume of hydrogen is absorbed, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness * This gives the hydrochloride of
EMI20.3
ri2.-p-chlorophenyl Nl-isCpropylaminogLtanidine in the form of a hygroscopic gum EXAMPLE 41.-
Hydrogenated at atmospheric pressure on platinum (prepared from 0.03 part of platinum oxide,) a solution
EMI20.4
3.45 parts of NI-nonylidene-8mino2¯p-chlorophenylguanidine hydrochloride in 24 parts of methanol.
When the theoretical volume of hydrogen is absorbed, the reaction mixture is filtered.
The filtrate is treated with a solution of hydrochloric acid in ether and then diluted with ether and thus dichlor-
EMI20.5
Hydrate of Nl-nonYlamino-N2 --cJ: 1lorophenylguanidine,, melting point 145-1500C. with decomposition.
CLAIMS 1.- New guanidine compounds of the formula:
EMI20.6
or,. of "the substituents A and B, one represents a phenyl radical
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naphthyl or tetrahydronaphthyl which can racultatively carry des-. substituents and the other represents hydrogen or an alkyl radical ,. where R, R 'and R "represent hydrogen or alkyl radicals, and where R"' represents hydrogen, an alkyl radical or an aralkyl radical, provided that when B;
, R, R ', R "and R"', represent hydragen, A does not represent a phenyl radical,. a p-methoxyphenyl radical or an o-methylphenylc radical and provided that when R, R ', R "and R"' represent hydrogen and B represents a methyl radical, A does not represent a phenyl radical
2.- A method of manufacturing the novel guanidine compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the formula is reacted:
EMI21.1
where A, B and R have the meaning given in claim 1 and X represents a lower alkyl radical or an aralkyl radical, and a compound of the formula:
EMI21.2
where R ', R "and R"' have the meaning given in claim 1,
3. A method according to claim 2 ,. characterized in that the compound of the formula is used:
EMI21.3
where R ', R "and R"' have the meaning given in claim 1, in the form of its hydrate or in the form of a salt, for example in the form of a monohydrochloride-
4. A method according to claims 2 and 3, characterized in that there is a diluent or an inert solvent, for example methanol or ethanol.
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5.- Process according to claims 2 to 4, characterized in that the compound of the formula is used:
EMI22.1
where A, B, R and X have the meaning given in claim
1, as a salt, for example as an iodide or hydrochloride *
6. A method of manufacturing novel guanidine compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the formula is reacted:
EMI22.2
wherein A and R have the meaning given in claim 1, and a compound of the formula:
EMI22.3
where R ', R "and R"' have the meaning given in claim 1.
7. - Process according to claim 6, characterized in that if there is a diluent or an inert solvent, for example methanol.
8. A method according to claims 6 and 7, characterized in that the compound of the -formula is used:
EMI22.4
wherein R ", R" and R "'have the meaning given in claim 1, in the form of a salt, for example in the form of the hydrochloride.
9. - A method of manufacturing the new uanidine compounds according to claim 1, where R represents hydrogen, characterized in that a compound of the formula is reacted:
A - N = C = N - B
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where A and B have the meaning given in claim 1, and a compound of the formula:
EMI23.1
where R ', R "and R"' have the meaning given in claim 1.
10, - Process for the manufacture of the novel guanidine compounds according to claim 1, where R represents hydrogen and B represents an alkyl radical, characterized in that a compound of the formula is reacted:
EMI23.2
wherein A, R, R ', R ", R", and X have the meaning given in claim 1, and ammonia or an alkylamine of the formula: Alk - NH2 where Alk represents an alkyl radical.
11. A method of manufacturing new guanidine compounds, according to claim 1, where R "represents hydrogen, characterized in that a compound of the formula is catalytically hydrogenated:
EMI23.3
wherein A, B, R and R 'have the meanings given in claim 1, and R2 represents an alkyl or aryl radical and R3 represents hydrogen, an alkyl radical or an aryl radical.
12. A method according to claim 11, characterized in that there is a diluent or an inert solvent, for example methanol-
13.- Process according to claims 11 and 12,
carae-
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terized in that the hydrogenation catalyst is a platinum catalyst *
14.- A process for the manufacture of novel guanidine compounds according to claim 1, in substance as described above with particular reference to the examples cited-
15. A process for the manufacture of the novel guanidine compounds, as defined in claim 1, according to claims 2 to 14, or by a process which is an equivalent thereof.
EMI24.1
cbJ, iki-4ue v. t.