BE553675A - - Google Patents

Description

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  Les esters de l'acide bis-carbamique de formule générale: 
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 dans laquelle R1 et R2 sont sélectivement des radicaux alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical cyclohexyle, benzyle ou phényle, et R3 désigne sélectivement des radicaux alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical cyclohexyle ou benzyle, A désigne le radical éthylène   -CH2.CH2   ou bien le radical o-, m- ou   p-phénylène     -C6H4 ,   et B dési- gne un radical polyméthylène contenant plus de deux groupes CE 2, ou bien le radical o-, m- ou p-phénylène, et X est un radical acide tel que Cl, Br, 1 ou   -OSO.CIL,   ont tous,'de façon connue, un effet inhibiteur plus ou moins prononcé sur la cholinestérase vraie et sur la pseudocholinestérase,

   et ils constituent des produits pharmaceutiques d'un grand intérêt, en particulier en vue d'une utilisation comme agents de relaxation musculaire. 



  Leur préparation est effectuée par réaction des polyméthylène- ou des phénylène-di-isocyanates correspondants, ou bien de composés pouvant être convertis pour donner ces premiers composés, comme le dichlorure de l'acide polyméthylène- ou phénylène-dicarbamique, ou le diazide de l'acide polyméthylène- ou phénylène-dicarboxylique, avec des alcools de formule générale 
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 puis par quaternisation avec des composés de formule générale R3X, dans lesquelles R1, R2, R3, A et X ont les significations indiquées précédemment. 



   On sait, en outre, que les composés de formule générale 
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 dans laquelle A désigne un radical méthyle, éthyle ou allyle, ou bien un radical phényle ou benzyle, B désigne une chaîne polyméthylène contenant de préférence de 2 à 10 groupes CH2 ou bien un radical phénylène, Z dési- gne un radical contenant un atome d'azote tertiaire, comme un radical bêtaaminoéthyle bisubstitué en N.N', un radical o-,m- ou p-aminophényle bisubstitué en N.N', ou bien un radical   alpha-,   bêta- ou gamma-pyridyle, R est un radical d'hydrocarbure aliphatique inférieur, saturé ou non, comme un radical méthyle, éthyle, propyle, allyle, ou bien un radical cyclohexyle ou benzyle, et X désigne un radical anionique, tel que I, Br, Cl, -OSO3CH3 ou -OSO2-C6H4-CH3, sont des agents inhibiteurs très énergiques de la cho- linestérase,

   un grand nombre d'entre eux ayant un pouvoir actif d'une durée beaucoup plus longue et d'une puissance notablement plus grande que la 

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 néostigmine. Diverses possibilités d'application médicale de ces composés se sont déjà révélées. On les utilise, par exemple, avec des résultats remarquables pour le traitement du glaucome et de la myasthénie. Pour la préparation de ces composés, on fait réagir le dichlorure de l'acide polyméthylène- ou phénylène-dicarbamique correspondant avec des alcools de formule générale Z.OH ou [RZOH] +   X ,   et on soumet les composés ditertiaires ainsi obtenus à une quaternisation avec des substances de formule générale RX,dans lesquelles Z, R et X ont les significations indiquées précédemment. 



   On a constaté, ce qui est en soi remarquable, qu'il était possible d'obtenir des bis-carbamate de formule générale 
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 dans lesquelles A est de l'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, allyle, phényle ou benzyle, B est une chaîne polyméthylène contenant de préférence de 2 à 14 groupes CH2, ou bien un radical phénylène, Z est un radical con- tenant un atome d'azote tertiaire, comme un radical bêta-aminoéthyle bisubsti- tué en N.N', un radical o-, m-, ou p-aminophényle bisubstitué en N.N.', un radical alpha-, bêta- ou gamma-pyridyle ou un radical quinoléyle, R est un radical d'hydrocarbure aliphatique inférieur saturé ou non, tel qu'un ra- dical méthyle, éthyle, propyle, allyle, ou bien un radical cyclohexyle ou benzyle, et X est un radical anionique tel que I, Br, Cl, -OSO3CH3 ou   -O3S-C6H4-CH3,

   avec des rendements remarquables et une grande pureté, d'une manière particulièrement simple, en faisant réagir une diamine de formule   générale 
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 (dans laquelle A et B ont les significations indiquées précédemment), sous cette forme et sous forme de ses sels ou de ses produits de réaction avec de l'anhydride carbonique, avec des dérivés de l'acide carbonique contenant un ou deux atomes d'azote tertiaire, de formule générale   Z.O.CO.Y   (IV) ou avec les composés d'ammonium quaternaire ou bis-quaternaire correspondants, de formules générales 
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 (dans lesquelles R, Z et X ont la signification mentionnée précédemment, et Y est un atome de chlore ou le radical OY' dans lequel Y' est un radical d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique, ou bien le groupe Z),

   et quand on convertit les composés   ditertiaires   alors obtenus, le cas échéant par 

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 réaction avec des composés de formule RX, en composés bis-quaternaires. 



   La réaction de ces dérivés de l'acide carbonique (qui peuvent être obtenus aisément) avec les diamines, dont l'obtention est également aisée, peut être effectuée avec ou sans addition de solvant. Il paraît alors judicieux, dans un grand nombre de cas, de faire arriver pendant la réaction un courant de gaz inerte, dirigé sur ou dans le mélange réactionnel, afin de protéger celui-ci contre l'effet oxydant de l'oxygène de l'air, et pour éliminer éventuellement pendant la réaction les sous-produits volatils engendrés, par exemple les alcools à bas point d'ébullition. 



   La réaction de la diamine (III) avec des composés de formules 
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 générales (IV), (V) et (vis, dans lesquelles Y désigne un atome de chlore, peut être effectuée d'une façon particulièrement avantageuse, suivant l'invention, en présence d'agents fixant les acides. On peut alors procéder aussi bien en milieu alcalin aqueux que dans des solvants organiques, par exemple dans le tétrahydrofuranne, ou le chloroforme, en présence ou en l'absence d'eau, en ajoutant des accepteurs d'acides organiques, comme la   triméthylamine,   la triéthylamine ou la pyridine. La température de réaction est alors judicieusement maintenue à une faible valeur, de pré-   férence   entre 0 et 5 C. 



   Les dérivés d'acide carbonique de formules générales (IV), (V) et (VI), dans lesquelles Y désigne le groupe OY', qui a la signification indiquée précédemment, réagissent avec les diamines, le plus souvent même sans addition de substances auxiliaires, simplement en chauffant, et ils donnent avec des rendements remarquables les substances précitées, 
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 qui son obtenues dans ce cas sous une forme" particulièrement pure. 



   La réaction d'une molécule-gramme d'un dérivé d'acide carbonique du type précité avec une molécule-gramme d'une monoamine, avec formation de   mono-carbamates,   est déjà connue depuis longtemps. Mais aucun ouvrage n'indique que la réaction peut être appliquée dans des conditions très simples à la synthèse des composés bifonctionnels ayant un poids moléculaire sensiblement double, et cette application est en soi remarquable. On ne pouvait en fait prévoir que, lors de la mise en oeuvre du présent procédé, le mono-carbamate basique formé par la réaction de deux moléculesgrammes de dérivé d'acide carbonique était encore capable de réagir, avec formation d'un second groupe carbamate. 



   Dans les exemples cités, les parties sont indiquées en poids. 



    EXEMPLE   1.- 
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 Bis-bromom6tMlate d'hexaméth lcarbamate de m-diméthylaminophényle , 
On fait fondre 20 parties de carbonate de   bis-(m-diméthyl-amino-   phényle), on fait réagir avec 4,8 parties   d'hexaméthylène-bis-(N-méthyla-   mine), sous agitation, et on agite au total pendant trois heures à 150 c, sous une atmosphère   d'azote.   Le m-diméthylaminophénol formé par la réaction se sublime, et il peut être transféré à un récipient au moyen d'un courant d'azote dirigé sur le bain en fusion, sous une forme de grande pureté.

   Après refroidissement du mélange réactionnel, on fait dissoudre ce dernier dans 150 parties de chloroforme, on filtre et on lave ensuite le filtrat, tout d'abord trois fois avec 75 parties de NaOH en solution normale, une fois avec 75 parties d'eau, deux fois avec 75 parties d'acide acétique à 5%, et enfin plusieurs fois à l'eau, jusqu'à obtenir une réaction neutre pour l'eau de lavage. Après séchage de la solution dans le chloroforme sur du carbonate de potassium, on filtre et on élimine le 

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 solvant par distillation sous vide. On obtient, à titre de résidu, environ 14 grammes de produit, qui se solidifie bientôt.

   Après recristallisation à partir de méthanol, on obtient 11 parties d'hexaméthylène-bis(Nméthylcarbamate de   m-diméthylaminophényle),   d'un point de fusion (déterminé par micro-estimation avec l'appareil de Kofler) de 88-91 C. Le rendement en produit recristallisé correspond à 71% du rendement théorique. 



   Pour effectuer la quaternisation, on fait dissoudre 9,2 parties de la base dans 2,3 parties de méthanol absolu et 150 parties d'une solution acétonique de bromure de méthyle à 10%. Après huit jours, on sépare par aspiration le sel quaternaire précipité, on le lave à l'acétone, et on le fait précipiter à partir de méthanol -acétone. Le rendement en bisbromométhylate   d'hexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamate   de m-diméthylaminophényle) représente 84,5% du rendement théorique, calculé en fonction de la base utilisée. Point de fusion déterminé par micro-estimation (appareil de Kofler) 176 C environ, avec décomposition. 



  EXEMPLE 2. - 
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 Bis-bromométhylate de lcarbamate de m-diméthylaminophényle). 



   L'obtention de la base correspondante s'effectue d'une façon analogue à celle indiquée dans l'exemple No.l. On fait fondre 20 parties de 
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 carbonate de bis-(m-dimêthylaminophényle), on les fait réagir avec 6, 7 parties de décaméthylène-bis-(N-méthylamine) et on agite pendant cinq heures à   150 C   dans une atmosphère d'azote à titre de gaz protecteur. On absorbe la masse en fusion dans 150 parties de chloroforme, on filtre, et on purifie ensuite comme indiqué dans l'exemple no.l. Le rendement en 
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 décaméthy3.ène-bis-(N-méthylcarbamate de m-diméthylaminophényle), représente 17,2 grammes, soit 97,5% du rendement théorique. 



   Pour la quaternisation, on fait dissoudre 17,2 parties de déca-   méthylène-bis-(N-méthylcarbamate   de m-diméthylaminophényle) dans 21 parties d'éthanol absolu et dans   70   parties d'une solution acétonique de bromure de méthyle à   10%.   Après 7 jours, on sépare le bis-bromométhylate de déca- 
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 méthylène-bis-(N-méthylcarbamate de m-diméthylaminophényle) précipité, et on le reprécipite à partir d'éthanol-acétone. Le rendement est de 12,7 grammes, soit   54,5%   du rendement théorique. Point de fusion déterminé par micro-estimation (appareil de Kofler) :160 C environ, avec décomposition. 



  EXEMPLE 3.- 
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 Bis-bromométhylate dthexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamate de 3-pyridyle). 



   Le carbonate de bis-(3-pyridyle) nécessaire pour la préparation est obtenu suivant les procédés connus, à partir du sel de sodium de la 3-oxypyridine, par réaction avec du phosgène. Point de fusion: 87  - 89 0. 



   Pour la préparation de   l'hexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamate   de 3-pyridyle), on fait fondre 20 parties de carbonate de 3-pyridyle, et on agite pendant 5 heures à 130 C, après addition de 6,7 parties d'hexaméthy-   lène-bis-(N-méthylamine),   avec adduction d'azote à titre de gaz protecteur. On fait dissoudre la masse en fusion obtenue dans 150 parties de chloroforme, on sépare les matières insolubles par filtration, et on purifie la solution dans le chloroforme, comme indiqué dans les exemples N s 1 et 2, par agitation et lavage avec une lessive alcaline et un acide.

   On fait dissoudre la base brute obtenue dans 100 parties d'acide chlorhydrique en solution normale, on extrait en secouant deux fois avec 50 parties de benzène, puis on règle à un pH de 8,5 et on extrait la bsse de cette solution faiblement alcaline à l'aide de benzène. Après élimination du solvant 

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 par évaporation, il reste 11 parties   d'hexaméthylène-bis-(N-méthylcarba-   mate de 3-pyridyle), ce qui représente   61,5%   du rendement théorique. 



   Pour la quaternisation, on fait dissoudre 11 parties d'hexamé-   thylène-bis-(N-méthylcarbamate   de 3-pyridyle) dans 14 parties d'éthariol absolu et 107 parties d'une solution acétonique de bromure de méthyle à   10%,   et on sépare après 7 jours le sel quaternaire précipité :Rendement : 13,2 parties = 80,5   %   de la quantité théoriquement possible. Le point de fusion déterminé par microestimation (appareil de Kofler) est, après recristallisation, de 149 C environ, avec décomposition. 



  EXEMPLE   4.-   
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 Hezaméthylène-l,6¯'|)is¯(3!J-méthylQar'bamate. de'm-diéthylam1nophéyle). 



   On ajoute en une heure, à une solution refroidie à 0 C de 100 parties de phosgène dans 300 parties de chloroforme, sous agitation et à une température comprise entre 0    et+5 0,   une solution de 27,4 parties de   m-diméthylaminophénol.   On agite encore pendant 2 heures, puis on distille le mélange réactionnel à une température extérieure ne dépassant pas 30 C, sous un vide allant jusqu'à 10 mm. de mercure, en vue de l'élimination totale du phosgène en excès.

   On absorbe le résidu dans 225 parties de chloroforme, et on ajoute cette solution de chlorocarbonate de   m-diméthylaminophénol   à un mélange de 16 parties de   N.N'diméthyl-hexamé-   thylénediamine et de 16 parties de NaOH en solution dans 100 parties d'eau, à une température de 0  à 5  C, sous agitation et en une demi-heure. On agite ensuite pendant 2 heures sans autre refroidissement. On sépare alors la couche aqueuse, et on lave la couche de chloroforme deux fois avec des lots de 100 parties de lessive de soude   à   5%, deux fois avec des lots de 100 parties d'acide acétique à 5%, et trois fois avec la même quantité d'eau.

   Après séchage de la solution dans le chloroforme sur du carbonate de potassium, et après élimination du chloroforme par distillation, 
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 l'hexaméthylène-1.6-(N méth.ylcarbamate de m-diméthylaminophényle) résiduel cristallise complètement au bout d'un certain temps. On en obtient 37 parties, ce qui correspond à 79% de la quantité théorique. Si l'on précipite ce produit à partir de 40 parties de méthanol, on obtient un produit (qui précédemment n'était que très peu coloré) sous forme de cristaux complètement blancs, ayant un point de fusion déterminé par micro-estimation (appareil de Kofler) de 88-91 C, la quantité obtenue représentant 30 parties. La teneur en N de ce produit représente   Il,77%   (calculé : Il,90%).

   La teneur du produit en azote basique pouvant être déterminée par titrage avec de l'acide perchlorique dans l'acide acétique glacial donne   100,1%   de la quantité théorique. 
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  Bis# "bromométhylate d'hexaméthylène-I.6-bis- (N-méthylcarbamate de   m-diméthylaminophényle).   



   On laisse reposer 10 parties   d'hexaméthylène-l.6-bis-(N-méthyl-   carbamate de m-diméthylaminophényle) avec 110 parties d'une solution de bromure de méthyle à   9,5 %   dans l'acétone, pendant 8 jours à la température ambiante. On sépare par aspiration le bis-bromométhylate d'hexamé-   thylène-l.6-bis-(N-méthylcarbamate   de   m-diméthylaminophényle)   précipité sous forme cristallisée, et on le lave à l'acétone.

   On obtient 13,1 parties de la substance indiquée, que l'on purifie par solution dans 28 parties d'éthanol absolu et précipitation progressive avec 170 parties de méthyléthylcétone, ce qui donne une poudre blanche (il parties)ayant un point de fusion de   174-17600,     EXEMPLE   5. - 
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 Tétraméthylène-l.4-bis-(N-méthylcarbamate de m-diméth lamino hé 1e . 

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   On ajoute une solution sans phosgène, préparée comme indiqué dans l'exemple N 4, du chlorooarbonate de m-diméthylaminophénol dans le chloroforme, à un mélange formé de 20,8 parties de di-chlorhydrate de   N.N'-di-   méthyltétraméthylènediamine et de 24 parties de NaOH, dissous dans 100 parties d'eau, à une température de 0 à 5 C, en agitant et en répartissant l'addition sur 30 minutes. On agite ensuite pendant 2 heures sans autre refroidissement, et on traite comme indiqué dans l'exemple N 4 pour le composé hexémathylénique correspondant. Le tétraméthylène-1.4-bijs(N-méthylcarbamate de   m-diméthylaminophényle)   ainsi obtenu est cristallisé et fond sans autre purification, sous forme du produit brut, à   69-71 C.   On en obtient 33 parties, représentant 68% du rendement théorique.

   Si l'on fait recristalliser ces 33 parties à partir de 31 parties de méthanol, on obtient 25 parties d'un composé blanc, pur, ayant un point de fusion déterminé par micro-estimation de   72-75 C.   



   La teneur en azote de ce composé est de 12,65% (calculé   12 66     %).   



  EXEMPLE 6. Hexaméthylène-1.6-bis-(N-méthylcarbamate de   3-pyridyle).   



   On ajoute, à une solution de 100 parties de phosgène dans 130 parties de tétrahydrofuranne, une solution de 19 parties de 3-oxypyridine dans 130 parties de tétrahydrofuranne, en refroidissant entre 0 et 5 C, sous agitation, et en répartissant l'addition sur une heure, puis on poursuit l'agitation sans autre refroidissement. On sépare le produit de réaction précipité par aspiration, on le lave avec du tétrahydrofuranne froid, puis on la sèche sous vide. On introduit la substance, sans autre purification, sous agitation et en refroidissant, dans un mélange formé de 16 parties de   N.N'-diméthyl-hexaméthylènediamine   et de 40 parties de triméthylamine dans 300 parties de chloroforme, à une température de réaction de 0 à +5 c, en effectuant l'addition par lots partiels, en une demi-heure.

   On poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à la température ambiante, sans refroidissement. On élimine la triméthylamine du mélange réactionnel par soufflage à l'aide d'azote sec. 



   On traite comme indiqué dans l'exemple N 4, et il apparaît ju-   dicieux   de laver trois fois, et non pas deux fois comme dans,l'exemple N 4, avec la solution à 5% d'acide acétique, pour pouvoir éliminer complètement la triméthylamine. On obtient l'hexaméthylène-1.6-bis(N-méthylcarbamate de 3-pyridyle) sous forme d'une huile pratiquement incolore, en une quan-   tité représentant   21 parties, soit   54%   du rendement théorique. 



    EXEMPLE   7.-   Bis-bromométhylate   de   p-phénylène   bis-(N-méthylcarbamate de m-diméthylaminophényle). 



   On fait dissoudre 11,1 parties de di-chlorhydrate de   N.N'-dimé-   thyl-p-phénylènediaimine dans 100 parties d'eau, et on ajoute une solution de 12,7 parties de lessive de soude dans 100 parties d'eau. Après addition de 200 parties de chloroforme, on ajoute lentement goutte-à-goutte une solution de 25 parties de chloroformiate de   m-diméthylaminophényle   dans 70 parties de chloroforme, en agitant violemment, à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant 6 heures. Après purification de la solution chloroformique (voir l'exemple précédent) on la sèche sur de la potasse caustique, et on élimine le solvant par distillation. On agite le résidu avec du méthanol froid. Le produit qui se sépare sous forme cristallisée présente, après recristallisation à partir de méthanol, un point de fusion de 156  C environ.

   Le rendement est de 5,0 parties, ce qui représente 20,3 % de la quantité possible. 

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   Pour la quaternisation, on fait dissoudre 3,9 parties de   p-phé-   nylène-bis-(N-méthylcarbamate de   m-diméthylaminophényle)   dans 0,8 partie de méthanol et 2 parties de chloroforme, puis on ajoute 53 parties d'une solution acétonique de bromure de méthyle à 10%. Le produit cristallisé brut qui se sépare après une semaine est mis en solution dans une quantité minimum de méthanol, et on ajoute de l'acétone jusqu'à l'obtention d'un trouble permament. Le bis-bromométhylate de p-phényle-bis-(N-méthylcarbamate de   m-diméthylaminophényle)   présente un point de fusion de 172-177 C. 



  Le rendement (3,0 parties) représente 54,5% de la quantité possible.

Claims (1)

1. RESUME.

   1 - Procédé de préparation de polyméthylène-ou de phénylène-biscarbamates de formule générale EMI7.1 (dans lesquelles A désigne un hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, allyle, phényle ou benzyle, B désigne une chaîne polyméthylène contenant de préférence de 2 à 14 groupes CH2 ou bien un radical phénylène, Z est un ra- dical contenant un atome d'azote tertiaire comme un radical bêta-aminoéthy- le bisubstitué en N.N', un radical o-, m-ou p-aminophényle bisubstitué en N.N', un radical alpha-, bêta-ou gammapyridyle, ou un radical quinoléyle, R désigne un radical d'hydrocarbure aliphatique inférieur, saturé ou non, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, allyle, ou un radical cyclohexyle ou benzyle, et X est un radical anionique, comme par exemple I, Br, C1-OSO3H3.

   ou -03S-C6H4CH3) consistant, à titre caractéristique, à faire réagir une diamine de formule générale. EMI7.2 (dans laquelle A et B ont la même signification que précédemment), sous cette forme ou sous la forme de ses sels ou de leurs produits de réaction avec l'anhydride carbonique, avec des dérivés de l'acide carbonique contenant un ou deux atomes d'azote tertiaires, de formule générale Z.

   C.CO.Y ou encore avec les composés d'ammonium quaternaires ou bis-quaternaires correspondants, de formules générales EMI7.3 (dans lesquelles R, Z et X ont la même signification que précédemment, et Y désigne un atome de chlore ou le radical OY',dans lequel Y' est un radical d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique ou bien le groupe Z) et à convertir les composés di-tertiaires ainsi obtenus, le cas échéant par <Desc/Clms Page number 8> réaction avec des composés de formule RX, en composés bis-quaternaires.

   2 - Mode de mise en oeuvre de ce procédé, consistant à faire arriver un courant de gaz inerte sur ou dans le mélange réactionnel pendant la réaction.