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La présente invention concerne la séparation de mélanges d'acide D-glutamique et d'acide L-glutamique, et plus particuliè- rement le traitement de tels mélanges pour séparer les isomères individuels, sous forme sensiblement pure.
La présente invention se rapporte à un procédé de sépara- tion d'un isomère optiquement actif de glutamate monosodique, sen- siblement exempt de son énantiomorphe, à partir d'un mélange de glutamates monosodiques, renfermant principalement ledit isomère optiquement actif, procédé consistant à ajuster une solution aqueuse
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dudit mélange à une concentration telle que la concentration dudit isomère optiquement actif en excès de la concentration de son énan- tiomorphe soit d'au moins 80% du taux de saturation dudit isomère optiquement actif ; on obtient ainsi une bouillie renfermant du D L- glutamate monosodique racémique en phase solide, et on sépare cette phase solide de cette bouillie, ce qui laisse ainsi en solu- tion l'isomère optiquement actif désiré, sensiblement exempt de son énantiomorphe.
L'acide glutamique est un amino acide bien connu, se trou- vant à l'état naturel sous forme d'acide L-glutamique libre, et sous forma de ses dérivés. Il est très utilisé sous forme 'de L-glu- so tamate moneo- dique, comme produit exaltant la saveur, et pour d'au- tres applications du domaine des industries alimentaires et autres.
Jusqu'ici l'acide glutamique a été presque entièrement tiré de sour- ces naturelles, dans lesquelles il se présente à peu près exclusi- vement sous forme d'isomère gauche. Comme autre source, on s'est efforcé de préparer l'acide par voie de synthèse, en partant de substances diverses et variées. Toutefois, ces procédés synthétiques donnent tous l'acide D-L glutamique racémique (c'est-à-dire optique- ment inactif), ou bien ses sels. On pourrait concevoir d'utiliser un tel mélange sans séparation de l'isomère droit indésirable, mais ce dernier, étant physiologiquement inactif et n'ayant pas la pro- priété d'exalter la saveur, représenterait une perte considérable.
On a en conséquence étudié et mis au point des procédés permettant de réaliser une séparation (ou "résolution") au moins partielle des isomères, et pour transformer l'isomère droit séparé en l'iso- mère gauche désiré.
Les divers procédés de résolution donnent en général deux produits : de l'acide L-glutiamique souillé par au moins une faible proportion d'acide D-glutamique, et de l'acide D-glutamique souillé par au moins une petite proportion d'acide L-glutamique. Chacun de ces produits peut être considéré, dans le cadre de la présente des-
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cription, comme étant un acide glutamique optiquement actif, ren- fermant comme impureté une certaine quantité d'acide glutamique racémique.
La présente invention a pour objet : -la séparation de l'acide glutamique racémique de tels grodutis, en laissant de l'acide glutaminue optiquement actif, sous forme sensiblement pure; -un procédé permettant de parachever la résolution de l'a- cide glutamique racémique; -la séparation du L-glutamate monosodique, sous forme puri- fiée, à partir de son mélange avec le D-L glutamate monosodique; -la séparation du D-glutamate monosodique, sous forme puri- fiée, de son mélange avec le D-L -glutamate monosodique; -un procédé réalisable industriellement permettant la résolution complète des acides D L-alpha-aminocarboxyliques, procé- dé qui n'exige pas l'utilisation de réactifs ou d'appareils coû- teux.
La demanderesse a découvert que le D L-glutamate monosodi- que est à peu près complètement insoluble dans une solution aqueuse saturée ou presque saturée en L-glutamate monosodique, ou en D-glutamate monosodique. En s'appuyant sur cette découverte, la demanderesse a réussi à préparer du L-glutamate monosodique sensi- blement pur, grâce à un procédé qui, dans une forme de réalisation, peut comprendre les stades suivants. Comme produit de départ, on utilise un mélange de L-glutamate monosodique et de D-glutamate monosodique, renfermant l'isomère gauche, dans un rapport molaire supérieur à 1:1. Ceci correspond, en fin de compte, à un mélange de L-glutamate monosodique et de glutamate monosodique racémique.
Le mélange de sels est mélangé avec de l'eau, la quantité d'eau étant limitée de manière à former une solution sensiblement saturée en L-glutamate monosodique. On a naturellement avantage à utiliser une quantité d'eau suffisante pour dissoudre une quantité aussi
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forte que possible de l'isomère gauche, tout en ayant une solution ayant le degré de saturation voulu. On agite le mélange d'eau et de sels jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint, et pendant cetemps le D-glutamate monosodique s'associe avec une proportion équimolaire de L-glutamate monosodique, en formant de l'hydrate de D L-glutama- te monosodique, qui est insoluble dans la solution saturée de L-glu- tamate monosodique.
La bouillie ainsi formée est filtrée ou traitée de toute autre manière, de façon à séparer la phase liquide de la phase solide. La phase solide est constituée par du D L-glutamate monosodique, plus le L-glutamate monosodique présent dans le mélan- ge de sels primitif, en plus de la quantité nécessaine pour saturer la phase liquide. La phase liquide est une solution de L-glutamate monosodique sensiblement exempte d'isomère droit, ainsi que de mé- lange racémique. On récupère facilement le L-glutamate monosodique purifié, en appliquant des procédés connus.
Dans une autre forme de réalisation de la présente inven- tion, on dissout dans de l'eau un mélange de L-glutamate monosodi- que et de D L-glutamate monosodique, puis on évapore la solution, et/ou on la refroidit, de façon à amener la quantité de L-glutamate monosodique au voisinage de celle qui correspond à la saturation.
A ce moment, le sel racémique cristallise complètement, en laissant seulement 1'isomère gauche en solution. On sépare les cristaux de racémique par filtration ou autre procédé analogue et on récupère les quantités d'acide L-glutamique désirées à partir de la solution en appliquant un procédé connu.
Dans une autre forme de réalisation de cette invention, on règle à 7 environ, au moyen d'une solution de soude caustique, le pH d'une solution d'acides D et L-glutamiques, ou de chlorhydrate des acides D- et L- glutamiques, surtout riche en énantiomorphe gau- che, de manière à former les sels sodiques; la solution ainsi ob- tenue est diluée, concentrée, chauffée, ou refroidie, suivant les besoins, pour former une solution à peu près saturée de L-glutamate
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monosodique, dans laquelle on fait cristalliser le sel D L, après quoi on récupère le sel gauche de la solution résiduelle.
D'une manière semblable, un mélange glutamique renfermant l'isomère droit dans un rapport molaire supérieur à 1 : 1 peut être amené à laisser déposer des cristaux racémiques de glutamate mono- sodique dans la solution lorsque le sel monosodique de l'isomère droit non racémisé est près du point de saturation, en laissant l'isomère droit sensiblement pur dans la solution, d'où on peut le récupérer.
On observera que la présente invention utilise un produit de départ non équilibré, c'est-à-dire un produit dans lequel pré- domine, soit l'isomère droit, soit l'isomère gauche de l'acide glutamique. Un tel produit ne s'obtient généralement pas en partant des procédés synthétiques d'obtention de l'acide glutamique utili- dés jusqu'à maintenant qui donnent généralement un mélange racémi- que. Le mélange non éqdlibré de la demanderesse peut être aisément préparé à partir de mélanges racémiques d'acide glutamique par tou- te une série de moyens, notamment par cristallisation fractionnée sélective pour réaliser au moins un certain degré de résolution.
Si, par exemple, on ensemence une solution sursaturée d'acide D L -glutamique avec de l'acide D-glutamique, une%proportion impor- tante d'acide D-glutamique s'en séparera par cristallisation, en laissant en solution de l'acide D-glutamique, avec un excès d'aci- de L-glutamique par rapport à la composition du mélange racémique.
Dans une variante, on peut ensemencer la solution racémique sursa- turée, avec de l'acide L-glutamique, et il reste ainsi en solution un excès diacide D-glutamique. Dans une autre variante, on peut ensemencer d'une manière analogue avec l'hydro-halogénure corres- pondant de l'isomère droit ou de l'isomère gauche, une solution sursaturée de chlorhydrate, de bromhydrate ou d'iodhydrate d'acide D L-glutamique. Dans un autre procédé, on peut ensemencer une solu- tion sursaturée de D L-glutamate monoammonique, avec du glutamate
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monoammonique droit ou gauche, pour amorcer une cristallisation sélective de l'énantiomorphe ensemencé.
Dans chacun de ces cas, on peut également réaliser la cristallisation sélective en faisant passer la solution racémique sursaturée sur une colonne de cris- taux d'ensemencement appropriés, et la cristallisation sélective se fait dans la colonne de traitement. L'homme de métier peut facile- ment imaginer d'autres procédés permettant de réaliser une résolu- tion partielle du mélange racémique. Comme produit de départ, la demanderesse peut utiliser soit la solution, soit le produit cris- tallin obtenu par de semblables procédés de résolution partielle, car les deux fractions renferemt un mélange non--équilibré de quan- tités d'acides glutamiques droit et gauche.
Le produit cristallin obtenu par ensemencement sélectif est facilement purifié, conformément à la présente invention, en délay- ant les cristaux dans de l'eau en ajoutant une quantité stoechiomé trique de soude caustique pour atteindre ou maintenir un pH égal à 7, en chassant l'ammoniac s'il y en a, en réglant la concentra- tion jusqu'à ce que la solution soit presque saturée en sel monoso- dique de l'isomère désiré, et en séparant l'impureté sous la forme de cristaux de glutamate racémique monosodique. La majeure partie du produit de départ reste en solution sous forme de glutamate mo- nosodique optiquement actif.
Lorsque l'acide glutamique racémique est résolu patiellement par ensemencement sélectif au moyen d'un isomère optiquement actif, conformément au procédé décrit ci-avant, la solution ainsi obtenue renferme ordinairement l'isomère contaminant en proportion plus élevée que les cristaux. On peut cependant traiter la solution con- formément à l'invention de la demanderesse, en transformant en glu- tamatesmonosodiques, en réglant la concentration à peu près jusqu'aU point de saturation de l'isomère désiré, et en séparant les cris- taux du sel racémique. Dans ce cas également, le sel désiré reste dans la solution résiduelle, sous forme sensiblement pure.
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La présente invention permet de produire facilement du glutamate monosodique optiquement actif, avec un degré de pureté dépassant 98% en poids, ceci à partir de produits de départ moins purs. Le degré de pureté dépend dans une certaine mesure de la concentration de l'isomère désiré dans la phase-aqueuse, au moment où la phase solide (racémique) se sépare. La demanderesse préfère que cette phase aqueuse soit saturée, dans les conditions existant à ce moment -(-par exemple 45% en poids de monohydrate de L-glutamate monosodique, par rapport à l'ensemble de la solution, à 25 C). avec ce résultat que la pureté du produit dépasse généralement 99% en poids.
La demanderesse constate, toutéfois, que l'on peut obtenir un produit à 98% de pureté avec une solution dont la saturation ne dépasse pas 80%. Il est en conséquence bien entendu que l'on peut une également utiliser des solutions à/telle concentration pour mettre en oeuvre le procédé de la présente -invention. La pureté du produit de départ n'a que peu d'influence sur la pureté du produit, pour autant que la quantité de l'énantiomorphe désiré qu'elle contient suffit à saturer sensiblement la quantité d'eau nécessaire pour délayer le produit de départ. Un produit de départ avec un rapport L : D compris par exemple entre 9 : 1 et 2 : 1 (Exemple 5 ci-après) donne comme produit un L-glutamate monosodique à 99,2 - 99,4% de pureté.
Le tableau suivant illustre l'insolubilité relative du D L-glutamate monosodique ( D L - M S G, 2 HO2), dans des solutions aqueuses d'isomère gauche (L- M S G, H2 0), à 25 C,
EMI7.1
<tb> - <SEP> SOLUTION <SEP> - <SEP> SOLIUBILITE
<tb>
EMI7.2
Eau Ir:dl S G H0 DI- :Vï S G 2H0
EMI7.3
<tb> 100 <SEP> gr <SEP> 0 <SEP> gr <SEP> 25 <SEP> gr
<tb>
<tb> 90 <SEP> gr <SEP> 10 <SEP> gr <SEP> 13 <SEP> gr
<tb>
<tb> 80 <SEP> gr <SEP> 20 <SEP> gr <SEP> 6 <SEP> gr <SEP>
<tb> 70 <SEP> gr <SEP> 30 <SEP> gr <SEP> 2,8 <SEP> gr <SEP>
<tb>
<tb> 60 <SEP> gr <SEP> 40 <SEP> gr <SEP> 1,0 <SEP> gr
<tb>
<tb> 55 <SEP> gr <SEP> 45 <SEP> (saturé) <SEP> gr <SEP> 0,6 <SEP> gr
<tb>
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pour diminuer encore la solubilité du D L-glutamate monoso- dique, dans une solution d'isomère optiquement actif,
on peut ajou- ter à cette dernière une quantité supplémentaire d'ions sodium, sous forme de chlorure de sodium, de sulfate de sodium, ou d'un autre se] de sodium soluble dans l'eau, dont l'anion soit sans action. On peut ajouter un tel sel jusqu'au point de saturation de la solution des quantités plus grandes ne servant évidemment qu'à souiller la phase solide. On peut également utiliser un sel de ce genre, si on le désire avec une solution non saturée de l'isomère optiquement actif; la solution est ainsi convenablement saturée en ions sodium, et la séparation désirée s'en trouve facilitée. La demanderesse constate que, dans tous les cas, il est désirable que la solution soit saturée à 80% environ en isomère optiquement actif, au moment de la séparation de la phase racémique solide.
La séparation de la phase solide de la solution se fait de préférence à une température comprise en-tre 10 et 40 C environ, la température optima étant aux environs de 25 C. On peut toutefois travailler avec succès à des températures plus élevées ou plus basses, allant depuis juste au-dessus du point de congélation de la solution, jusqu'à juste au-dessous de son point d'ébullition, dans les conditions de pression considérées.
Le dessin ci-joint illustre deux formes de réalisation par-
EMI8.1
ticulière/ avantageuses de la présente invention.
La figure 1 représente un procédé complet, dans lequel de l'acide glutamique racémique, sous forme de chlor hydrate est soumis à une ré-soltuion préliminaire, en ensemençant d'une manière sélective une solution sursaturée de ce produit, avec des cristaux de chlorhydrate d'acide L-glutamique, et les cristaux de chlohy- drate d'acide L-glutamique obtenus sont purifiés par transforma- tion en glutamate monosodique, et précipitation du D-L-glutamate monosodique, à partir de sa solution;
la figure 2 représente un procédé complet, dans lequel l'a-
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cide glutamique racémique, sous forme de D L -glutamate monoammoni que, est soumis à une résolution préliminaire, en ensemençant une solution sursaturée de ce produit avec des cristaux de L-glutamate monoammonique, et le L-glutamate monoammonique résultant est puri- fié,par transformation en L-glutamate monosodique, et précipita- tion du D L-glutamate monosodique, à partir de sa solution.
Dans le procédé représenté sur la figure 1, une solution sursaturée en chlorhydrate de l'acide D L -glutamique, et ayant un pH inférieur à 0,6 environ, est préparée en dissolvant une quan- tité suffisante de chlorhydrate d'acide glutamique dans de l'eau (1). Le degré de sursaturation de la solution peut être accru à volonté, en ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux, ou de l'aci- de chlorhydrique concentré, ou par tout autre moyen connu.
La solu- tion terminée contient de 5 à 50 parties en poids environ de chlr- -hydrate d'acide D L- glutamique pour 100 parties de solution, à des températures de l'ordre de 15 à 40 C, variant en fonction directe de la température et depuis 30% en poids environ jusqu'à un taux se rapprochant d'une valeur nulle ou atteignant celle-ci d'acide chlorhydrique'gazeux, variant en raison inverse de la teneur en chlorhydrate de l'acide D L- ghtamique. Le degré de sursaturation du chlorhydrate de l'acide L-glutamique doit être compris entre 10 et 100% environ, par rapport au taux correspondant à la satura- tion, et de préférence entre 30 et 60% environ. La solution doit de préférence renfermer entre 10 et 30% en poids environ de chié:..
-hydrate de l'acide D L-glutamique et entre 20 et 5% en poids en- viron d'acide chlorhydrique en excès. La solution sursaturée est ensemencée avec des cristaux de chlorhydrate d'acide L-glutamique (2), en une quantité égale à au moins 5% en poids environ, par rap- port au poids du chlorhydrate de l'acide D L-glutamique en solu- tion, la proportion optimum étant comprise entre 10 et 25% par poids environ, comptés de cette manière.
La solution ensemencée (3) est agitée doucement de préférence à une température voisine de la tem-
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pérature ambiante (20 à 30 C). pour permettre aux produits solides de s'en séparer en cristallisant. Les produits solides cristallisés sont en grande partie composés de chlorhydrate de l'acide L-gluta- mique. Le degré maximum de résolution est atteint en 10 à 60 minu- tes environ, après quoi le chlorhydrate de l'acide D-glutamique commence en général à cristalliser en quantités gênantes. En con- séquence, la cristallisation est arrêtée dès qu'une telle cristal- lisation indésirable est mise en évidence par des mesures périodi- ques du pouvoir rotatoire de la solution résiduelle.
La bouillie ainsi obtenue est rapidement filtrée (4). Le filtrat, (5), qui reste sursaturé en chlorhydrate de l'acide.
D-glutamique, est ensemencé avec ce dernier, pour provoquer sa cristallisation sélective (7). Le chlorhydrate de l'acide D-gluta- mique est séparé (8), racémisé par les procédés connus (9), et recyclé (10) vers le premier stade du procédé. La solution mère du chlorhydrate de l'acide D-glutamique (11) renferme en majeure partie du chlorhydrate de l'acide D L -glutamique, qui est recyclé (12) vers le premier stade du procédé, convenablement après avoir été concentré à peu près jusqu'à saturation,.
Les cristaux de chlorhydrate d'acide L-glutamique provenant du premier stade (13), et qui renferment ordinairement de 1 à 10% en poids environ d'isomère droit, sont délayés (14) dans de l'eau (15), et leur pH est réglé à 3,2 (16), au moyen d'une solution de soude caustique (17). La moitié du chlorhydrate réagit avec la soude caustique pendant ce réglage, en donnait du chlorure de so- dium, qui reste en solution, tandis que l'acide L-glutamique libéré. se sépare par cristallisation, en même temps que l'acide D L -glu- tamique qui constitue l'impureté (le).
Les cristaux sont séparés par filtration (19) et le filtrat (20) est recyclé (81)'pour le traitement d'une quantité supplémentaire de chlorhydrate d'acide L-glutamique, une partie de ce filtrat étant éliminée de temps en en temps pour/séparer le chlorure de sodium avant recyclage.
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L'acide L-glutamique impur (22) est délayé (23) dans de l'eau (24) et dissous sous forme de glutamate monosodique, en ajus- tant le p H à 7 (25), au moyen d'une solution de soude caustique (26) La solution obtenue est réglée au point de saturation du L-glutamate monosodique (27) en ajoutant ou en faisant évaporer de l'eau. Dans ces conditions, le D-L glutamate monosodique reste à peu près complètement insoluble ; il est éliminé par filtration.
L'acide D L-glutamique ainsi récupéré (29) est recyclé (30), après conversion en chlorhydrate d'acide DL-gluiamique, vers le premier stade du procédé.
Le filtrat (51) est constitué par une solution de L-gluta- mate monosodique sensiblement pur. On le concentre (32) et on le refroidit pour en faire cristalliser du L-glutamate monosodique (33) qui est séparé par filtration (34) et séché (35). Le filtrat (36) est recyclé vers le stade de concentration (32), une partie étant éliminée de temps en temps, pour enlever les sels minéraux avant recyclage.
Dans le procédé illustré sur la figure 2, on prépare une solution sursaturée de D L-glutamate monoammonique (1) par exemple en délayant de l'acide D L -glutamique cristallin dans de l'eau, et en ajoutant une quantité suffisante d'ammoniac ou d'ammoniaque pour avoir un pH compris entre 6 et 9 environ, de préférence entre 7 et 8,5 environ. La concentration du L- glutamate monoammonique environ est ajustée à une valeur comprise entre 10 et 50%/au-dessus de la saturation, dans les conditions présentes de température et de pH, de préférence entre 15 et 30% environ.
La saturation du L-glu- tamate monoammonique, exprimée en monohydrate, varie de la manière suivante,avec la température et le pH :
EMI11.1
<tb> Concentration, <SEP> à <SEP> la <SEP> saturation
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Température <SEP> pH <SEP> = <SEP> 6,5 <SEP> pH <SEP> = <SEP> 7,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 C <SEP> 48,5% <SEP> en <SEP> poids <SEP> 4?,8%, <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25 C <SEP> 51,2 <SEP> :" <SEP> 49,5 <SEP> :
"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 C <SEP> 52. <SEP> 1 <SEP> " <SEP> 25,7 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 35 C <SEP> 54. <SEP> 4 <SEP> " <SEP> 53,8 <SEP> "
<tb>
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La température est réglée autant qu'il est nécessaire jusque ce qu'elle soit comprise entre 15 et 30 C environ, de préférence entre 20 et 50 C environ, et la solution est ensemencée avec au moins 5% en poids de cristaux de monohydrate de L-glutamate monoam- monique (2), par rapport au ppids de monohydrate de L-glutamate monoammonique dans la solution, la valeur optima étant comprise entre 10 et 30% environ.
La solution ensemencée (3) est agitée dou- cement pour faciliter la cristallisation, tandis que la température est maintenue à la valeur désirée par un moyen convenable, Dans ces conditions, le monohydrate de L-glutamate monoammonique se sépare de la solution par cristallisation sélective, et la résolution at- teint généralement un maximum en 10 à 60 minutes environ, @insi qu'on peut le déterminer par des mesures polarimétriques effectuées avec la solution résiduelle. Une fois ce maximum atteint, la bouil- lie est repidement filtrée.
Le filtrat (5), qui renferme le D-glutamate monoammonique à l'état sursaturé, est soumis à un procédé de résolution similai- re, par ensemencement avec des cristaux de D-glutamate monoammoni- que (6). Les cristaux de D-glutamate monoammonique obtenus (7), sont séparés par filtration (8), racémitsés par un procédé connu (9) et recyclés (10) vers le premier stade du procédé. La solution mère (11) est constituée principalemnt par du D L-glutamate monoammoni- que, qui peut être directement recyclé (la), convenablement après concentration aux alentours de la saturation.
Les cristaux de L-glutamate monoammonique provenant du premier stade du procédé (13), renfermant en général de 1 à 20,0,or en poids environ de D-glutamate monoammoniuqe, sont délayés dans de l'eau (14), mélangés avec une quantité équivalente de soude caus- tique (15) et la solution est portée à l'ébullition (16) pour chas- ser l'ammoniac, que l'on peut facilement récupérer pour le réutili- ser. La solution de L-glutamate monosodique obtenue, souillée de D-glutamate monosodique, est amenée à son point de saturation (17;
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en évaporant ou en ajoutant de l'eau. Une fois ce point atteint, l'isomère droit a formé le D L-glutamate monosodique, à peu près complètement insoluble, et qui est éliminé par filtration (1s).
Le filtrat (19),renfermant du L-glutamate monosodique sen- siblement pur, est concentré (20) et refroidi, pour permettre la cristallisation du sel.pur désiré (21), Le L-glutamate monosodique purifié est séparé par filtration et séché (22). Le filtrat'(23) est recyclé vers le stade de concentration.
Le D L -glutamate monosodique récupéré (23A) est dissous (24) dans de l'eau (25), acidifié à un pH de 3,2 (26) et l'acide D L-glutamique en est séparé par cristallisation (27). Ce dernier est séparé par'filtration (28), et reconverti en D L-gluitamate mo- noammonique (29) pour être recyclé vers le premier stade du procédé
Les exemples pratiques suivants illustreront plus complète- ment cette invention. Sauf indications contraires, toutes les par- ties et pourcentages sont exprimés en poids.
EXEMPLE 1 .
On laisse déposer pendant la nuit à 25 C une solution renfermant 65,6 parties de L-glutamate monosodiquei et 5,8 parties de D-glutamate monosodique, dans 98,6 parties d'eau. Au bout de ce temps, tout l'isomère droit a cristallisé sous forme de sel racémi- que, et on l'extrait par filtration. Le filtrat renferme 3 parties de monohydrate de L-glutamate monosodique dont le titre, déterminé par analyse, est de 99.7% calculé sur sec.
Dans un essai semblable, dans lequel la cristallisation est effectuée à -10 C, le filtrat renferme 62 parties de monohy- drate de L-glutemate monosodique, à 99,1% de pureté, calculés sur sec.
EXEMPLE 2
On recommence les essais de l'exemple 1, avec une solution renfermant 69,4 parties de L-glujtamate monosodique et 11,,5 parties de D-glutamate monosodique dans 101,1 partie d'eau.
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Le filtrat.de la cristallisation ä 25 C renferme 62 parties de monohydrate de L-glutamate monosodique, à 99,7 de-pureté,
Le filtrat de la cristallisation, à -10 C renferme. 61 parties de monohydrate de L-glutamate monosodique à 98,.1% de: pureté.
EXEMPLE 3
Un mélange aqueux renfermant 88 parties diacide: L-glutamique et 44 parties d'acide D-glutamique est réglé à unpH de 7, au moyen. d'une solution aqueuse de soude caustique. On ajoute alors une quantité d'eau suffisante pour que le mélange renferme au total 70 parties d'eau. On laisse reposer le mélange pendant 72 heures à température ambiante; àu bout de ce temps, l'isomère droit a cristallisé et s'est séparé complètement sous forme de dihydrate de D L-glutamate monosodique, que l'on enlève par filtration. Le filtrat renferme 34 parties de monohydrate de L-glutamate monoso- dique, à 99,1% de pureté.
EXEMPLE 4
On laisse reposer pendant une nuit à 25 C, un mélange de 63,6 parties de D-glutamate monosodique et de 5,8 parties de L-glu- tamate monosodique, dans 98,6 parties d'eau. Les cristaux da sel racémique obtenus sont séparés par filtration, et on constate que le filtrat renferme 65 parties de monohydrate de D-glutamate mono- sodique, à 99,6 % de pureté.
EXEMPLE 5
On effectue une série de cristallisations sélectives à 25 C, en suivant d'une manière générale le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, et en utilisant des mélanges de départ renfermant le L-glutamate monosodique et le D-glutamate mosodique dens des rapports divers, dans le but de déterminer l'influence du rapport de départ sur la pureté du L-glutemetna monosodique finalement obtenu.
Les résultats obtenus sont les suivants :
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EMI15.1
<tb> Rapport <SEP> L:D <SEP> du <SEP> produit <SEP> pureté <SEP> du <SEP> produit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> départ <SEP> Gamme <SEP> Moyenne
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 99,1 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 99,4 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 98.1- <SEP> 100,8% <SEP> 99,3%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 99,1 <SEP> - <SEP> 99,6 <SEP> % <SEP> 99,4%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2:1 <SEP> 99,1 <SEP> - <SEP> 99,3% <SEP> 99,2%
<tb>
De la gamme ci-avant, il apparaît que la valeur initiale du rapport L : D est sans influence sur la pureté du produit.
Bien qu'on ait décrit la présente invention dans le cas de produits de départ, de produits de traitement, de stades et de conditions opératoires bien définis, il est bien entendu que ces indications ne sont données qu'à titre d'exemples et n'ont aucun caractère limitatif et qu'on peut y apporter des nombreuses modifi cations sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
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The present invention relates to the separation of mixtures of D-glutamic acid and L-glutamic acid, and more particularly to the treatment of such mixtures to separate the individual isomers, in substantially pure form.
The present invention relates to a process for separating an optically active isomer of monosodium glutamate, substantially free of its enantiomorph, from a mixture of monosodium glutamates, mainly comprising said optically active isomer, which process consists of: adjusting an aqueous solution
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of said mixture at a concentration such that the concentration of said optically active isomer in excess of the concentration of its enantiomorph is at least 80% of the degree of saturation of said optically active isomer; a slurry containing racemic monosodium D-L-glutamate in solid phase is thus obtained, and this solid phase is separated from this slurry, thereby leaving the desired optically active isomer in solution, substantially free of its enantiomorph.
Glutamic acid is a well-known amino acid, occurring naturally as free L-glutamic acid, and in the form of its derivatives. It is widely used in the form of monodic L-glucotamate, as a flavor enhancer, and for other applications in the food and other industries.
Hitherto glutamic acid has been obtained almost entirely from natural sources, where it occurs almost exclusively as a left isomer. As another source, attempts have been made to prepare the acid synthetically, starting from various and varied substances. However, these synthetic methods all give racemic (i.e. optically inactive) D-L glutamic acid or its salts. One could conceive of using such a mixture without separation of the undesirable right isomer, but the latter, being physiologically inactive and not having the property of enhancing the flavor, would represent a considerable loss.
Methods have therefore been studied and developed for achieving at least partial separation (or "resolution") of the isomers, and for converting the separated right isomer into the desired left isomer.
The various resolution methods generally give two products: L-glutiamic acid contaminated with at least a small proportion of D-glutamic acid, and D-glutamic acid contaminated with at least a small proportion of acid. L-glutamic. Each of these products can be considered, within the framework of the present des-
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description, as being an optically active glutamic acid, containing as an impurity a certain amount of racemic glutamic acid.
The present invention relates to: the separation of racemic glutamic acid from such grodutis, leaving optically active glutaminous acid, in substantially pure form; -a method for completing the resolution of racemic glutamic acid; the separation of monosodium L-glutamate, in purified form, from its mixture with monosodium D-L glutamate; the separation of monosodium D-glutamate, in purified form, from its mixture with monosodium D-L -glutamate; an industrially feasible process allowing the complete resolution of D L-alpha-aminocarboxylic acids, a process which does not require the use of expensive reagents or apparatus.
Applicants have discovered that monosodium D-L-glutamate is almost completely insoluble in a saturated or nearly saturated aqueous solution of monosodium L-glutamate, or in monosodium D-glutamate. Based on this finding, we have succeeded in preparing substantially pure monosodium L-glutamate by a process which, in one embodiment, may include the following steps. As starting material, a mixture of monosodium L-glutamate and monosodium D-glutamate, containing the left isomer, in a molar ratio of greater than 1: 1 is used. This corresponds, in the end, to a mixture of monosodium L-glutamate and racemic monosodium glutamate.
The mixture of salts is mixed with water, the quantity of water being limited so as to form a substantially saturated solution of monosodium L-glutamate. It is naturally advantageous to use a sufficient quantity of water to dissolve such a quantity
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as strong as possible of the left isomer, while having a solution having the desired degree of saturation. Stir the mixture of water and salts until equilibrium is reached, and during this time monosodium D-glutamate associates with an equimolar proportion of monosodium L-glutamate, forming D hydrate. Monosodium L-glutamate, which is insoluble in saturated monosodium L-glucamate solution.
The slurry thus formed is filtered or treated in any other way, so as to separate the liquid phase from the solid phase. The solid phase consists of D monosodium L-glutamate, plus the monosodium L-glutamate present in the primary salt mixture, in addition to the amount required to saturate the liquid phase. The liquid phase is a solution of monosodium L-glutamate substantially free from the right isomer, as well as from the racemic mixture. The purified monosodium L-glutamate is easily recovered, using known methods.
In another embodiment of the present invention, a mixture of monosodium L-glutamate and D monosodium L-glutamate is dissolved in water, followed by evaporation of the solution, and / or cooled. so as to bring the quantity of monosodium L-glutamate to the vicinity of that which corresponds to saturation.
At this point, the racemic salt crystallizes completely, leaving only the left isomer in solution. The racemic crystals are separated by filtration or the like and the desired amounts of L-glutamic acid are recovered from the solution using a known method.
In another embodiment of this invention, the pH of a solution of D- and L-glutamic acids, or of the hydrochloride of D- and L acids, is adjusted to about 7 using a caustic soda solution. - glutamics, especially rich in left enantiomorph, so as to form sodium salts; the solution thus obtained is diluted, concentrated, heated, or cooled, as required, to form an approximately saturated solution of L-glutamate
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monosodium, in which the salt D L is crystallized, after which the left salt is recovered from the residual solution.
Similarly, a glutamic mixture containing the right isomer in a molar ratio greater than 1: 1 can be caused to deposit racemic crystals of monosodium glutamate in solution when the monosodium salt of the right isomer is not racemized is near the saturation point, leaving the right isomer substantially pure in solution, from which it can be recovered.
It will be observed that the present invention uses an unbalanced starting material, that is to say a product in which either the right isomer or the left isomer of glutamic acid predominates. Such a product is generally not obtained by starting from the synthetic methods for obtaining glutamic acid used heretofore which generally give a racemic mixture. Applicants' unqualified mixture can be readily prepared from racemic mixtures of glutamic acid by any number of means, including selective fractional crystallization to achieve at least some degree of resolution.
If, for example, a supersaturated solution of DL -glutamic acid is seeded with D-glutamic acid, a significant% of D-glutamic acid will crystallize out, leaving in solution D-glutamic acid, with an excess of L-glutamic acid relative to the composition of the racemic mixture.
Alternatively, the supersaturated racemic solution can be inoculated with L-glutamic acid, and an excess of D-glutamic acid thus remains in solution. In another variant, one can inoculate in an analogous manner with the corresponding hydrohalide of the right isomer or of the left isomer, a supersaturated solution of hydrochloride, hydrobromide or hydrochloride of acid D L-glutamic. In another method, a supersaturated solution of monoammonium D L-glutamate can be inoculated with glutamate.
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right or left monoammonic, to initiate a selective crystallization of the seeded enantiomorph.
In either of these cases, the selective crystallization can also be accomplished by passing the racemic supersaturated solution through a column of appropriate seed crystals, and the selective crystallization occurs in the process column. Those skilled in the art can readily imagine other methods for achieving partial resolution of the racemic mixture. As the starting material, the Applicant can use either the solution or the crystalline product obtained by similar partial resolution methods, since the two fractions contain an unbalanced mixture of amounts of right and left glutamic acids. .
The crystalline product obtained by selective seeding is easily purified, in accordance with the present invention, by diluting the crystals in water, adding a stoichiometric amount of caustic soda to reach or maintain a pH equal to 7, expelling the crystals. 'ammonia if any, adjusting the concentration until the solution is almost saturated with the monosodium salt of the desired isomer, and separating the impurity as crystals of racemic glutamate monosodium. Most of the starting material remains in solution as optically active monosodium glutamate.
When the racemic glutamic acid is partially resolved by selective seeding using an optically active isomer, in accordance with the process described above, the solution thus obtained usually contains the contaminating isomer in a higher proportion than the crystals. The solution can, however, be treated in accordance with Applicants' invention by converting to monosodium glucamates, adjusting the concentration to approximately the saturation point of the desired isomer, and separating the crystals. racemic salt. Also in this case, the desired salt remains in the residual solution, in substantially pure form.
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The present invention makes it possible to easily produce optically active monosodium glutamate, with a degree of purity exceeding 98% by weight, this from less pure starting products. The degree of purity depends to some extent on the concentration of the desired isomer in the aqueous phase at the time the solid (racemic) phase separates. The Applicant prefers this aqueous phase to be saturated, under the conditions existing at that time - (- for example 45% by weight of monosodium L-glutamate monohydrate, relative to the whole of the solution, at 25 ° C.). with this result that the purity of the product generally exceeds 99% by weight.
The Applicant has observed, alléfois, that it is possible to obtain a product with 98% purity with a solution whose saturation does not exceed 80%. It is therefore of course understood that it is also possible to use solutions at / such a concentration to carry out the process of the present invention. The purity of the starting material has little influence on the purity of the product, provided that the quantity of the desired enantiomorph that it contains is sufficient to substantially saturate the quantity of water necessary to dilute the starting material. . A starting material with an L: D ratio of, for example, between 9: 1 and 2: 1 (Example 5 below) gives as product a monosodium L-glutamate at 99.2 - 99.4% purity.
The following table illustrates the relative insolubility of D L-monosodium glutamate (D L - M S G, 2 HO2), in aqueous solutions of the left isomer (L- M S G, H2 0), at 25 C,
EMI7.1
<tb> - <SEP> SOLUTION <SEP> - <SEP> SOLIUBILITY
<tb>
EMI7.2
Water Ir: dl S G H0 DI-: Vï S G 2H0
EMI7.3
<tb> 100 <SEP> gr <SEP> 0 <SEP> gr <SEP> 25 <SEP> gr
<tb>
<tb> 90 <SEP> gr <SEP> 10 <SEP> gr <SEP> 13 <SEP> gr
<tb>
<tb> 80 <SEP> gr <SEP> 20 <SEP> gr <SEP> 6 <SEP> gr <SEP>
<tb> 70 <SEP> gr <SEP> 30 <SEP> gr <SEP> 2.8 <SEP> gr <SEP>
<tb>
<tb> 60 <SEP> gr <SEP> 40 <SEP> gr <SEP> 1.0 <SEP> gr
<tb>
<tb> 55 <SEP> gr <SEP> 45 <SEP> (saturated) <SEP> gr <SEP> 0.6 <SEP> gr
<tb>
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to further reduce the solubility of monosodium D-L-glutamate, in a solution of optically active isomer,
an additional quantity of sodium ions can be added to the latter, in the form of sodium chloride, sodium sulphate, or other water-soluble sodium salt, the anion of which is inactive. . Such a salt can be added up to the saturation point of the solution in larger amounts obviously serving only to contaminate the solid phase. Such a salt can also be used, if desired with an unsaturated solution of the optically active isomer; the solution is thus suitably saturated with sodium ions, and the desired separation is thereby facilitated. The Applicant has noted that, in all cases, it is desirable for the solution to be approximately 80% saturated with optically active isomer, at the time of separation of the solid racemic phase.
The separation of the solid phase from the solution is preferably carried out at a temperature between approximately 10 and 40 ° C., the optimum temperature being around 25 C. However, it is possible to work successfully at higher or lower temperatures. , going from just above the freezing point of the solution, to just below its boiling point, under the pressure conditions considered.
The accompanying drawing illustrates two embodiments by-
EMI8.1
particular / advantageous of the present invention.
Figure 1 shows a complete process, in which racemic glutamic acid, in the form of hydrochloride, is subjected to a preliminary re-solution, selectively inoculating a supersaturated solution of this product, with hydrochloride crystals. of L-glutamic acid, and the obtained crystals of L-glutamic acid chlohydrate are purified by converting to monosodium glutamate, and precipitation of monosodium DL-glutamate, from its solution;
Figure 2 shows a complete process, in which the a-
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Racemic glutamic acid, in the form of DL -glutamate monoammoni que, is subjected to preliminary resolution, by seeding a supersaturated solution of this product with crystals of monoammonium L-glutamate, and the resulting monoammonium L-glutamate is purified, by transformation into monosodium L-glutamate, and precipitation of D monosodium L-glutamate, from its solution.
In the process shown in Fig. 1, a supersaturated solution of DL -glutamic acid hydrochloride, and having a pH less than about 0.6, is prepared by dissolving a sufficient amount of glutamic acid hydrochloride in water (1). The degree of supersaturation of the solution can be increased at will, by adding hydrochloric acid gas, or concentrated hydrochloric acid, or by any other known means.
The finished solution contains about 5 to 50 parts by weight of D L-glutamic acid hydrochloride per 100 parts of solution, at temperatures of the order of 15 to 40 ° C., varying as a direct function of the temperature and from about 30% by weight to a rate approaching or reaching zero gaseous hydrochloric acid, varying inversely with the hydrochloride content of D L-ghtamic acid . The degree of supersaturation of L-glutamic acid hydrochloride should be between approximately 10 and 100%, relative to the level corresponding to saturation, and preferably between approximately 30 and 60%. The solution should preferably contain between 10 and 30% by weight approximately of chié: ..
-hydrate of D L-glutamic acid and between 20 and 5% by weight of excess hydrochloric acid. The supersaturated solution is seeded with crystals of L-glutamic acid hydrochloride (2), in an amount equal to at least 5% by weight approximately, relative to the weight of the hydrochloride of D L-glutamic acid in solution, the optimum proportion being between 10 and 25% by weight approximately, counted in this manner.
The seeded solution (3) is stirred gently, preferably at a temperature close to the temperature.
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room temperature (20 to 30 C). to allow solid products to separate out by crystallizing. The crystallized solid products consist largely of L-glutamic acid hydrochloride. The maximum degree of resolution is reached in about 10 to 60 minutes, after which the hydrochloride of D-glutamic acid usually begins to crystallize in troublesome amounts. Consequently, crystallization is stopped as soon as such undesirable crystallization is evidenced by periodic measurements of the optical rotation of the residual solution.
The slurry thus obtained is quickly filtered (4). The filtrate, (5), which remains supersaturated with the hydrochloride of the acid.
D-glutamic, is seeded with the latter, to cause its selective crystallization (7). The D-glutamic acid hydrochloride is separated (8), racemized by known methods (9), and recycled (10) to the first stage of the process. The stock solution of D-glutamic acid hydrochloride (11) contains most of the DL -glutamic acid hydrochloride, which is recycled (12) to the first stage of the process, suitably after having been approximately concentrated. until saturation ,.
The crystals of L-glutamic acid hydrochloride from the first stage (13), and which usually contain about 1 to 10% by weight of the right isomer, are diluted (14) in water (15), and their pH is adjusted to 3.2 (16), using a caustic soda solution (17). Half of the hydrochloride reacted with the caustic soda during this adjustment to give sodium chloride, which remained in solution, while the liberated L-glutamic acid. separates by crystallization, at the same time as the D L -glutamic acid which constitutes the impurity (le).
The crystals are separated by filtration (19) and the filtrate (20) is recycled (81) 'for the treatment of an additional quantity of L-glutamic acid hydrochloride, part of this filtrate being removed from time to time. to / separate the sodium chloride before recycling.
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The impure L-glutamic acid (22) is diluted (23) in water (24) and dissolved in the form of monosodium glutamate, by adjusting the p H to 7 (25), by means of a solution of caustic soda (26) The solution obtained is adjusted to the saturation point of monosodium L-glutamate (27) by adding or evaporating water. Under these conditions, D-L monosodium glutamate remains almost completely insoluble; it is removed by filtration.
The D L-glutamic acid thus recovered (29) is recycled (30), after conversion to DL-gluiamic acid hydrochloride, to the first stage of the process.
The filtrate (51) consists of a solution of substantially pure monosodium L-glutamate. It is concentrated (32) and cooled to crystallize monosodium L-glutamate (33) which is filtered off (34) and dried (35). The filtrate (36) is recycled to the concentration stage (32), part being removed from time to time, to remove inorganic salts before recycling.
In the process illustrated in FIG. 2, a supersaturated solution of monoammonic D L-glutamate (1) is prepared for example by diluting crystalline DL -glutamic acid in water, and adding a sufficient quantity of ammonia. or ammonia to have a pH of between 6 and 9 approximately, preferably between 7 and 8.5 approximately. The concentration of approximately monoammonium L-glutamate is adjusted to a value between 10 and 50% / above saturation, under the present conditions of temperature and pH, preferably between 15 and 30% approximately.
The saturation of monoammonium L-glucamate, expressed as monohydrate, varies as follows, with temperature and pH:
EMI11.1
<tb> Concentration, <SEP> to <SEP> the <SEP> saturation
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Temperature <SEP> pH <SEP> = <SEP> 6.5 <SEP> pH <SEP> = <SEP> 7.5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 C <SEP> 48.5% <SEP> in <SEP> weight <SEP> 4?, 8%, <SEP> in <SEP> weight
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25 C <SEP> 51.2 <SEP>: "<SEP> 49.5 <SEP>:
"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30 C <SEP> 52. <SEP> 1 <SEP> "<SEP> 25.7 <SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 35 C <SEP> 54. <SEP> 4 <SEP> "<SEP> 53.8 <SEP>"
<tb>
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The temperature is adjusted as necessary until it is between 15 and 30 C approximately, preferably between 20 and 50 C approximately, and the solution is seeded with at least 5% by weight of crystals of monohydrate of Monoammonium L-glutamate (2), relative to the weight of monoammonium L-glutamate monohydrate in the solution, the optimum value being between about 10 and 30%.
The seeded solution (3) is stirred gently to facilitate crystallization, while the temperature is maintained at the desired value by suitable means. Under these conditions, the monoammonium L-glutamate monohydrate separates from the solution by selective crystallization , and resolution generally reaches a maximum in about 10 to 60 minutes, as can be determined by polarimetric measurements made with the residual solution. Once this maximum is reached, the broth is quickly filtered.
The filtrate (5), which contains the monoammonic D-glutamate in the supersaturated state, is subjected to a similar resolution process, by seeding with crystals of monoammonic D-glutamate (6). The monoammonium D-glutamate crystals obtained (7) are separated by filtration (8), racemitated by a known process (9) and recycled (10) to the first stage of the process. The mother solution (11) consists mainly of monoammonic D L-glutamate, which can be directly recycled (Ia), suitably after concentration to around saturation.
The monoammonium L-glutamate crystals from the first stage of the process (13), generally containing from 1 to 20.0, or by weight of monoammonium D-glutamate, are dissolved in water (14), mixed with an equivalent quantity of causative soda (15) and the solution is brought to the boil (16) to remove the ammonia, which can easily be recovered for reuse. The monosodium L-glutamate solution obtained, soiled with monosodium D-glutamate, is brought to its saturation point (17;
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by evaporating or adding water. When this point is reached, the right isomer has formed monosodium D-L-glutamate, which is almost completely insoluble, and which is removed by filtration (1s).
The filtrate (19), containing substantially pure monosodium L-glutamate, is concentrated (20) and cooled, to allow crystallization of the desired pure salt (21). The purified monosodium L-glutamate is filtered off and dried. (22). The filtrate (23) is recycled to the concentration stage.
The recovered monosodium DL -glutamate (23A) is dissolved (24) in water (25), acidified to a pH of 3.2 (26) and D L-glutamic acid is separated from it by crystallization (27) . The latter is separated by filtration (28), and reconverted into D monammonic L-gluitamate (29) to be recycled to the first stage of the process.
The following practical examples will further illustrate this invention. Unless otherwise indicated, all parts and percentages are expressed by weight.
EXAMPLE 1.
A solution containing 65.6 parts of monosodium L-glutamate and 5.8 parts of monosodium D-glutamate is left to deposit overnight at 25 ° C. in 98.6 parts of water. At the end of this time, all of the right isomer crystallized out as a racemic salt, and was extracted by filtration. The filtrate contains 3 parts of monosodium L-glutamate monohydrate, the titre of which, determined by analysis, is 99.7% calculated on a dry basis.
In a similar run, in which crystallization was carried out at -10 ° C., the filtrate contained 62 parts of monosodium L-glutemate monohydrate, 99.1% purity, calculated on a dry basis.
EXAMPLE 2
The tests of Example 1 are repeated with a solution containing 69.4 parts of monosodium L-glutamate and 11.5 parts of monosodium D-glutamate in 101.1 parts of water.
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The filtrate from crystallization at 25 ° C contains 62 parts of monosodium L-glutamate monohydrate, 99.7 purity.
The filtrate from crystallization, at -10 C contains. 61 parts of 98.1% monosodium L-glutamate monohydrate of: purity.
EXAMPLE 3
An aqueous mixture containing 88 parts diacid: L-glutamic and 44 parts D-glutamic acid is adjusted to a pH of 7, by means of. of an aqueous solution of caustic soda. Sufficient water is then added so that the mixture contains a total of 70 parts of water. The mixture is left to stand for 72 hours at room temperature; at the end of this time the right isomer crystallized out and separated completely as D-L-glutamate monosodium dihydrate, which was removed by filtration. The filtrate contains 34 parts of monosodium L-glutamate monohydrate, 99.1% purity.
EXAMPLE 4
A mixture of 63.6 parts of monosodium D-glutamate and 5.8 parts of monosodium L-glutamate in 98.6 parts of water is left to stand overnight at 25 ° C. The racemic salt crystals obtained were separated by filtration, and the filtrate was found to contain 65 parts of sodium D-glutamate monohydrate, 99.6% purity.
EXAMPLE 5
A series of selective crystallizations are carried out at 25 ° C., generally following the procedure described in Example 1, and using starting mixtures containing monosodium L-glutamate and mosodium D-glutamate in high ratios. various, with the aim of determining the influence of the starting ratio on the purity of the monosodium L-glutemetna finally obtained.
The results obtained are as follows:
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EMI15.1
<tb> Report <SEP> L: D <SEP> of the <SEP> product <SEP> purity <SEP> of the <SEP> product
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> start <SEP> Range <SEP> Average
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP>: <SEP> 1 <SEP> 99.1 <SEP> - <SEP> 100 <SEP>% <SEP> 99.4 <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP>: <SEP> 1 <SEP> 98.1- <SEP> 100.8% <SEP> 99.3%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP>: <SEP> 1 <SEP> 99.1 <SEP> - <SEP> 99.6 <SEP>% <SEP> 99.4%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2: 1 <SEP> 99.1 <SEP> - <SEP> 99.3% <SEP> 99.2%
<tb>
From the above range, it appears that the initial value of the L: D ratio has no influence on the purity of the product.
Although the present invention has been described in the case of starting products, treatment products, stages and operating conditions that are well defined, it is understood that these indications are given only by way of example and are not given. 'are in no way limiting and that numerous modifications can be made thereto without departing from the scope of the invention.