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La présente invention concerne de nouvelles composi- tions de matière, un procédé pour préparer ces compositions et un procédé pour les appliquer. En particulier l'invention vise de nouvelles compositions possédant une activité sédati- ve et hypotensive et qui sont généralement intéressantes pour soulager la tension nerveuse et l'anxiété chez l'homme.
Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante :
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Dans cette formule X représente de l'hydrogène, un halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R et R5 représentent des Groupes alkyle inférieurs;
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de l'hydrogène ou le groupe -CONH2 à la condition que, lors- que R représente le groupe -CONH, R5 représente de l'hydro- gène et réciproquement; R1' R2' R3 et R4 représent,ent de l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs. L'invention vise également les sels solubles dans l'eau non toxiques de ces composes.
Les différents composés de l'invention seront mieux compris en utilisant le schéma du noyau 1,5-benzodiazépine de formule :
EMI3.1
Comme source de matière pour la synthèse des composés intermédiaires utilisés dans la présente invention, on peut avoir recours à l'o-phénylènemdiamene. L'application de la 1,3-dichloropropanone avec l'o-phénylènediamins donne un groupe céto en position 3 sur le noyau indiqué ci-dessus, qui peut ensuite être réduit en groupe méthylène. On peut réaliser une addition similaire à la molécule de l'o-phénylè- nediamine en utilisant le 1,3-dichloropropane. En faisant réagir l'o-phéylènediamine avec l'acide non saturé approprié on peut faire varier les groupes alkyle en position 4. Avec l'acide orotonique, par exemple, on obtient la 2-oxo-4-méthyl- 1,5-benzo-2,3,4,5,-tétrahydrodiazépines.
On fait alors réagir le composé oxo avec la nitrourée pour additionner le groupe carbamyle et le groupe céto est ensuite facilement réduit en groupe méthylène pour donner le produit final désiré. Si on le désire, le composé oxo peut être réduit pour former la tétrahydrodiazépine et ce composé peut être mis en réaction avec la nitrourée ou le chlorhydrate de la tétrahydrodiazé- pine formée et mis en réaction aveo un cyanate tel que le cyanate de potassium pour donner le produit final désiré.
Si le composé à obtenir ne doit pas comporter un groupe
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-CONE-, sur l'un des atomes d'azote, on omet alors le stade de la réaction avec la nitrourée bien entendu.
Ces réactions sont décrites plus en détail ci-après en se référant aux exemples illustratifs suivants.
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Exemple 1 - 2-méthl-lp5-benzo-2,3,4,tétra.Y,Ydrodiazépine
On prépare, conformément au,.procédé décrit par Ried et Urlass, ,tans Ber., 86, 1101 (1953), le produit intermé-
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diaire, à savoir la 2-oxo-4--méthyl-l,5-benzo-2,3,4-,5-tétra- hydrodiazépine.
On place dans un appareil Soxhlet en verre fritté
EMI4.3
44 g. de 2-oxo-q.-méthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodia.zépine et on les extrait avec 500 ml. de tétrahydrofurane sec conte- nant 19 g. d'hydrure de lithium-aluminium, L'extraction, est terminée en une heure et on-poursuit le reflux pendant une heure de plus. On ajoute de l'acétate d'éthyle pour décompo- ser l'excès d'hydrure. On rend le mélange formtement alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium à 10 % et on sépare la matière organique de l'hydroxyde d'aluminium précipité et de l'eau.
EMI4.4
On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et on extrait le ré,sidu au moyen d'éther. La solu- tion éthérée est lavée au moyen d'hydroxyde de sodium dilué, puis à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre.
EMI4.5
L'addition de gaz ehlorhydrique éthéré précipite le dichlorhydrate, On dissout ce dernier dans de l'eau, on le carbonate et on le rend basique au moyen d'ammoniaque, La
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2-méthyl-1, 5-benzo-2, 3 a 4 a5-tétxahYdrodia,zépine qui précipite pèse 33 g. On fait cristalliser ce composé au sein de "Skel- lysolve B" (éther de pétrole,de point d'ébullition compris entre 60 et 90 C) sous forme de paillettes incolores fondant entre 100 et 102 0. Le pourcentage d'azote trouvé est de
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17,05 %; calculé pour (310H14N'2, l'j, 38 i .
On convertit la base libre en dichlorhydrate par traitement avec du gaz chlorhydrique éthéré. On fait cristal-
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liser le dichlorhydrate au sein d'éthanol sous forme de cris- taux incolores fondant entre 221-223 0 avec décomposition. pourcentage d'azote trouve ! 11,74. %; calculé pour C10H16N2C12' 11,91 %.
On fait varier les substituants en positions 2 et 4 en choisissant une B-dicétone appropriée. Par hydrogénation du produit de la réaotion de l'o-phénylènediamine et de la 1,3-cyclohexanedione on obtient le dérivé 2,4-endpropylène.
Avec l'acétylaoétone, on obtient un élément substitué 2,4- diméthyle du groupe,- comme indiqué dans l'exemple suivant.
Exemple II - 2,4-diméthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazé- pine.
On fait réagir 16,7 g. d'acétylaoétone avec 18,1 g. d'oc-phénylènediamine, suivant le procédé décrit par Thiele- et Steimmig, dans Ber., 40,955 (1907), pour obtenir un pro- duit intermédiaire non saturé. Le chlorhydrate de ce produit intermédiaire est dissous dans de l'alcool à 95% et on le réduit sous une pression initiale d'hydrogène de 4 atmosphè- res en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur. On élimine le catalyseur par filtration et on chasse l'alcool' sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'alcool isopropylique, on le carbonate, le filtre et le refroidit.
Le produit se sépare sous forme de cristaux jaune pâle fon- dant entre 234 et 236 C avec décomposition. pourcentage d'a- zote trouvé, 12,99 %; calculé pour C11H16N2.HC1, 13,17 %.
Pourcentage de 01 trouvé, 16,32; calculé pour C11H16N2.HC1, 16,67 5.
On peut préparer les diamides en faisant réagir 1'o- ph6nylùnediamine avec un ester malonique ou avec un ester malonique mono- ou di- substitué. Avec un ester malonique non substitué, le produit de la réaction, lorsqu'on le réduit donne la 1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiezépine. En utilisant des esters maloniques mono- ou di- substitués, l'un des grou-
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pes R2 ou R3 ou les deux groupes R2 et R3' comme substituants alkyle sont introduits dans la formule générale donnée ci- dessus.
De même, lorsque l'on fait réagir l'o-phénylènediamine avec l'ester mésoxalique, on obtient une oétodiamide avec le groupe 3-oéto qui est de préférence réduit en groupe mé- thylène, une autre réduction analogie réduisant les groupes céto aux positions 2 et 4.
Exemple III - Préparation du dichlorhydrate de 1,5-benzo-
2,3,4,5-tétrahydrodiazépine.
On traite 288 g. d'o-phénylènediamine dans 670 ml. de pyridine avec 1013 g. de chlorure de p-toluènesulfonyla en dissolution dans 1333 ml. de pyridine à un débit tel que la température soit maintenue à 60 - 65 C. On porte alors au reflux, pendant une heure, le mélange réactionnel. Apres avoir laissé reposer pendant 16 heures à la température am- biante le mélange réactionnel, on le verse dans 9340 ml. d'acide chlorhydrique à 15 %. Le solide granulaire qui se sépare est filtré et séché. La cristallisation au sein d'aci- de acétique glacial donne 960 g. de N,N'-bis-p-toluèneslufo- nyl-o-phénylènediamine, de point de fusion compris entre 206 et 208 0.
On .dissout dans 2400 ml. d'alcool n-butylique bouil- lant, 34,5 g. de sodium métallique, A cette solution, on ajoute 306 g. de la sulfonamide ci-dessus, en l'espace de 2 heures. L'addition terminée, on porte le mélange au reflux pendant une heure, on ajoute 227 g. de dibromure de trimé- thylène, et l'on porte le mélange au reflux pendant une heure} On filtre le produit solide blanc, le lave au moyen d'hydro- xyde de sodium à 3 % puis à l'eau chaude et on le sèche. On obtient un rendement de 300 g. de 1,5-di-p-toluenesulfonyl- 1,5-benzo-tétrahydrodiazépine, ayant un point de fusion de 200 à 202 0.
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On ajoute le produit ci-dessus à 2000 g. d'acide sulfurique à 70 % et on ajoute 30 ml. d'eau que l'on a satu- rée au moyen de SO2' puis on chauffe le mélange au reflux.
On ajoute une quantité supplémentaire de 200 g. de la sulfo- namide-o-diazépine décrite ci-dessus, avec une quantité sup- plémentaire de 20 ml. d'eau que l'on a saturée au moyen de SO2 On poursuit le reflux pendant quatre heures et demie.
On'rend le mélange réaotionnel filtré alcalin par l'addition d'hydroxyde de sodium en paillettes (1200 g.). On extrait l'amine\solide qui se sépare au moyen d'éther, on la sèche sur du carbonate de potassium et on la soumet à la distilla-
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tion. On obtient 145 g. de 1,5-benzo-2,3,4,5-tétiahyàroàïazé- pine, de point d'ébullition compris entre 116 et 117 C sous 0,2 mm de pression. On traite la base libre dissoute dans- 500 ml. de méthanol chaud au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.
On fait recristalliser le dichlorhydrate soli- de qui se sépare au sein de méthanol, ce qui donne 196 g. du dichlorhydrate pur de point de fusion compris entre 223 et 225 C. Pourcentage de ohlore trouvé :31,86, calculé pour
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C9Hi4Gl2N2o 32,07 9 xemple IV - l-carbavl-4-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahy- drodiazépine.
On traite, au moyen de 115,6 g. de nitrourée ajoutée
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en une portion, 162,2 g. de 2-néthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétra- hydrodiazépine dans 500 ml. d'isopropanol. On chauffe le mé- lange jusqu'à ce que la réaction commence et on chauffe de façon intermittente par la suite de manière à maintenir la réaction à un niveau tel qu'un dégagement abondant d'azote se produise. Au bout d'environ une heure, la réaction sponta- née est terminée et on chauffe le mélange sous un reflux mode' ré pendant 15 minutes. On ajoute suffisamment d'isopropanol pour que la matière solide se dissolve complètement dans le mélange chaud. On clarifie la solution rouge foncé au moyen de carbone décolorant. On la concentre jusqu'à 500 ml. et on'
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la laisse cristalliser.
Le produit brut pèse 153 g.. ce qui correspond à un rendement de 75 % et son point de fusion est compris entre 115 et 165 C.
On le dissout dans du méthanol chaud, on le carbonate et on le traite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique
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méthanclique. On concentre la solution en la faisant bouillir et on ajoute de l'isopropanol de temps en temps jusqu'à ce que la cristallisation commence. On obtient 159 g. de chlo- rhydrate cristallin fondant à 223 0. Pourcentage trouvé en
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01, 14,73 %; calculé pour GilH16GlN0, 14,67 %.
Exemple V - 1,5--dicarbam.yl-2-méthyl-1.5 benzo-2,,°,-t,étra.= hydrodiazépine.
On dissout dans 200 m3.e de mé-4)%anoi chaud 32,,4 g. de 2-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine et on ajoute 52,5 g. de nitrourée'. On chauffe le mélange de temps en temps, chaque fais que la réaction exothermique se ralentit. Au bout de 9Q minutes, toute la nitrourée est dissoute. On porte la solution au reflux pendant 15 minutes, on la carbonate et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu siru- peux dans de l'acétonitrile chaud et on filtre pour éliminer les traces de matières solides insolubles. Les cristaux blancs qui se séparent par refroidissement pèsent 23,2 g et fondent entre 219 et 220 G. Une recristallisation dans de
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l'eau élève le point de fusion à 227-228 0.
Pourcentage d'a- zote trouvé 22,58; calculé pour C12H16N402, 22,57 %
On peut également isoler cette matière à partir du filtrat provenant de la purification du composé de l'exemple I ci-dessus.
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Exemple VI - 1-earbam.yl-2-méthyl-l,b-benzo-2,3,4ztétra.lY- drodiazépine.
A. On chauffe à 70 0 pendant 3 heures un mélange de
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2-néthyl-4-oxo-1,5-benzo-2 ,j,4,5-tétrahydroàiazép ine, (35,2gaz 0,2 mole), 25,2 g. (0,24 mole) de nitrourée et 150 ml. d'é-
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thanol absolu. La. plus grande partie de: 1a mL\..tiè.l?e solide se &iS8QUt et. la, czïistallisation commence et les: c1saux commen- cent à se s:éparer de la l5.o1u:t.:kon.. On chauffé ens.ua,e le mélan- ge au. reflua:'pendant qu'aire heures:. Aprés un refroidissement complet, on recueille les cristaux,,, les lave au moyen d'étha- nol absolu froid et les sèche. Les cristaux blancs (28,3 g., 65 %) fondent entre 244 et 245 G. Analyse t calculé pour
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CllHl3N302= N,. 19,17 %.
Trouvé N, l8s9 %.
B.. '*On agite une suspension d'hydrure de lithium- aluminium (11,4 g., 0,3 mole) dans du. tétrahydrofurane (250 ml), tout en ajoutant par portion en l'espace de 30 minutes
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de la 1-caibamyl-2-wéthyl-4-oxo-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahyàio- diazépine (43,8 g., 0,2 mole). Après agitation pendant 30 mi- nutes de plus à la température ambiante, on dilue le mélange épais au moyen d'une quantité supplémentaire de 100 ml. de. tétrahydrofurane et on chauffe sous un reflux modéré pendant une heure. On refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute 12 ml. d'eau avec précaution, puis on ajoute 9 ml. d'hydroxyde de sodium à 20 %, addition suivie de l'addi tion de 42 ml. d'eau. On élimine les sels par filtration et on lave à l'eau.
On sèche les filtrats et les eaux de lavage combinés sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On chauffe le résidu' jusqu'à l'ébullition avec 200 ml. de benzène et on recueille les cristaux qui ne se dissolvent pas, on les lave à l'eau et on les seche. Le
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produit (22,4 g., 55 /) fond entre 191 et 192ex. uialyse : calculé pour CllH15N30 : N (basique), 6,82 ,. Trouvé : 1 (basique), 6,82 %.
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Variante du procédé pour la préparation de la 1-carbaMI-2- méth 1-1 -benzo-2 ' --tétrrl crodia.zé ine.
7: ) 1--benz,yl-4-méth.yl-1,5 l5mo-2 , 3, 9 hté'ra.lydrodir- zépine. On chauffe au reflux pendant deux heures, 60 g. (0,37 mole) de 2-métlJyl-l.,5-benz9-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine,
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(47 g., 0,37 mole) de chlorure de benzyle et 500 ml. d'éthanol absolu.. Au bout de 16 heures de repos, on chasse l'alcool par distillation et on agite le résidu avec 200 ml. d'éther et 300 ml. d'eau.. On rend le mélange alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On recueille la couche éthérée, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la soumet à une distillation fractionnée.
On recueille à 162-163 C sous 0,4 mm de pres-
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sion la 1-benzyl-°-méthyl-1,5-benzo ,,3,°,5-tétrahydrodiazép,i- ne (34,1 g. soit un rendement de 53 % par rapport à la matiè- re de départ non récupérée).
EMI10.2
Analyse : calculé pour C17H2,N2 : N, Il,10 j...
Trouvé : N, Il,18 %.
EMI10.3
2 ) '5-benz 1--1-car,,b',ayl-2-méth,y-l, 5-benzo-2 , 3 , °" tétrahydrodiazépine. On mélange dans 75 ml. d'isopropanol tiède 33,5 g. (0,133 mole de 1-benzyl-4-méthyl-1,5-benzo- 23,4s5 -hYd'odiazépine et'16,8 g. (0,16 mole) de nitrourée.
On chauffe le mélange jusp à une température inférieure à la température de reflux pendant deux heures, puis à la tem- pérature du reflux pendant deux heures . On chasse le solvant par distillation et on fait cristalliser le résidu sirupeux au sein d'un mélange de benzène et de "Skellysolve C'. Le produit brut (39,7 g.,94 il) fond entre 135 et l38 C. Une recristallisation au sein,d'acétate d'éthyle donne 20,7 g.
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(53 fla) de 5-benzyl-1-carbamyl-2-méthyl-1,5-benzo-2,3,4,5- tétrahydrodiazépine fondant entre 143 et 144 0. Une quantité additionnelle (lu,5 g.) de produit moins par'(point de fusion 120-130 C) est récupérée au sein de la liqueur-mère.
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Analyse : calculé pour CH21N30 : N (basique), 4,74 Trouvé : N' (basique) 4,78 >É.
3) 1-car txàifi,yl-2-wétfi,yl-1,5Lbenzo-2 ,3,4,5-tétrallydro- diazépine. On réduit par agitation.sous 5 atmosphères d'hydro- gène pendant quelques minutes 3 grammes de chlorure de palla- dium sur du "Darco G-60" 5% en poids de Pd) en mélange avec
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100 ml. d'isopropanol. Puis on ajoute 9 grammes (0,03 mole)
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de 5-benzyl-1-carbayl-2-métryl-1,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydro- diazépine et on agite le mélange sous 3 atmosphères d'hydro- gène. La quantité théorique d'hydrogène est adsorbée en 45 minutes. On acidifie le mélange au moyen d'acide chlorhy- drique 1:1 pour dissoudre les cristaux qui se sont séparés.
On filtre le catalyseur et le carbone à travers un filtre en verre fritté. On chasse le solvant par distillation et on recueille le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on clarifie la solution au moyen de carbone et on libère la base libre au moyen de carbonate de potassium. On obtient la 1-car- bamyl-2-méthyl-l,5-benzo-2,3,4,5-tétrahydrodiazépine (4,9 g., 71 %) fondant à 192-193 0.
Analyse :Calculé pour C11H15N30 =N (basique), 6,82 %
Trouvé : N (basique), 6,86 %.
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Exemple VU - 1-Caxba 1-2 -diméth 1-1 -benzo-2 tétrah,ydrodiazépine On dissout dans 200 om3 d'isopropanol 45 g. (0,256 mole) de 2,4-diméthyl-1,5-benzo-2,3,4,5-té.trahydrodiazépine et on traite au moyen de 30 g. (0,286 mole) de nitrourée et on chauffe à 70 CD. Après la cessation du dégagement du gaz, on porte le mélange au reflux pendant une heure. On chasse les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 cm3 de HC1 lN et on filtre la matière insoluble pour la séparer. On rend le filtrat alcalin au moyen de K2CO2. On filtre la matière solide qui se sépare. On la lave de manière à la débarrasser des substances aloalines qu'elle pourrait contenir et on la fait cristalliser au sein de 200 cm3 d'iso- propanol, On obtient 26,5 g.
(47 %) d'un produit fondant entre
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214 et 216 0. rourxé:.N 6,3,8; 5; ca.loul6 pour G12H17N30 , 6,39%.
On dissout la base libre dans le méthanol et on la traite au moyen d'acide chlorhydrique anhydre dans de l'iso- propanol. Le chlorhydrate qui oristallise fond entre 192 et
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194 0. Calculé pour O1H1801N3o- a Nr 5,48 la', 01,. 13es5 ; .
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Trouvé :N,5,37% C1,13,62 %.
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Exemple VIII - 1-aarlarny.-1,5-ben.zo-2zs45-tétra,yeradic:zépfna On prépare ce composé à partir de 46 g. (0,438 mole)
EMI12.2
de nitrourée et 58 g. (0,3914 mole) de 1*5-lenzo-2s34s5 tétrahydrodiazépine, comme décrit pour le composé précédent.
On obtient 51 G; (68 %) d'un produit fondant entre 172 et 174 C. On convertit ce produit en monochlorhydrate comme ci- dessus et on le fait recristalliser au sein d'un mélange de méthanol et d'isopropanol; point de fusion 211-213 C.
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Analyse : calculé pour 01OH1401NO3 1 Olv 15,57 ; N (basique) 6,15 %. Trouvé : 01, 15,40 %, N (basique), 6,12 %.
Exemple IX - 1-carbaqyl-2-néthyl-ohloio-1,5-benzo-2,3,4,5tétrahydrodiazéine.
A. On chauffe à 170-180 C pendant une heure 70 g. d'acide crotonique (0,814 mole) et 100 g. (0,701 mole) de
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p-chloro-o-phénylènediamine et on fait cristalliser le produit de la réaction au sein de xylène, ce qui donne 50 grammes (30 %) de produit fondant entre 193-195 C Analyse :
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calculé pour ClOlillClN20 : N(basique), 6,65 %'o Trouvé : N(basique), 6,68 %.
B. On chauffe au reflux l'amide, 42,1 g. (0,2 mole)
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et 21 g.' (0,2 mole) de nitrourée àqns 500 ml. d' is opropano1.
Au bout d'une heure, on ajoute une quantité supplémentaire de 21 g. de nitrourée et au bout de trois heures une autre quantité supplémentaire de 21 g. de nitrourée, et on porte au reflux le mélange pendant 16 heures. La cristallisation du produit au sein de l'éther diméthylique du diéthylène gly- col donne 34 g. de produit fondant entre 237 et 238 0.
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analyse : calculé pour 11H1201N302 : N, 16,57 ±'. Trouvé : N 16,55 %.
C. La réduction de l'amide (34 g.) aveo 10 g. d'hy- drure de lithium-aluminium dans 500 ml. de tétrahydrofurane donne, en procédant de la manière connue, 12 g. (37 %) de
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produit fondai entre 201 et 203 C. Analyse - calculé pour=
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CI1H1401N30 1. N,(basiq-ue),# 5984.
Trouvé J:J( bas:Íl.qp:.e 1" 5,.7,4s 7
Les compositions qui sont intéressantes dans. la pra- tique de l'invention sont commodément et facilement obtenues par combinaison d'un composé de la classe- décrite ci-dessus avec des charges, des véhicules, des diluants et/ou des excipients, tels que ceux cgui sont généralement utilisés pour la préparation de produits pharmaceutiques qui sont administrables par voie orale ou parentérale, en particulier à l'usage de l'homme. Les composés. peuvent être utilisés sous la forme de base libre ou des sels des acides qui sont solubles dans l'eau et non toxiques, comme lechlorhydrate, le sulfate etc..
Les compositions peuvent être à l'état soli- de ou liquide et on peut les formuler sous forme de compri- més, de poudre, de capsules, de suspensions, et formes de dosages analogues particulièrement intéressantes pour l'in- gestion par voie orale. sous cette forme, la composition peut être préparée en mélangeant les composés énoncés ci-des- sus soit sous la forme d'une base libre, soit sous la forme de sels non toxiques et solubles dans l'eau, avec des di- luants ordinaires ou des adjuvants pour la formulation de comprimés, comme la poudre de oellulose, l'amidon de mais, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magné- sium, des gommes, etc., conformément aux pratiques habituel- lement utilisées dans la fabrication de ces produits.
Lorsque le produit doit être administré par voie parentérale, les composés, de préférence sous la forme de leurs sels solubles dans l'eau et non toxiques, peuvent être associés à des véhicules tels que l'eau, une solution sali- ne, une solution de glucose, etc..
La demanderesse a trouvé que pour une administration .par voie orale, un dosage approprié unitaire est compris en- tre 50 et 300 milligrammes du composé pU!' comprimé, capsule ou autre forme de dosage. Lorsque la matière doit être admi-
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nistrée par voie parentérale, la dose unitaire appropriée doit être comprise entre 25 et 300 milligrammes de l'ingré- dient actif.
Les dosages décrits ci-dessus peuvent être adminis- trés aussi fréquemment qu'il le faut et il est bien entendu que les dosages pour enfants sont corrélativement plus fai- bles en fonction de l'âge et du poids de\ l'enfant, ainsi qu'il est bien connu.
Les exemples suivants illustrent en détail les procé- dés typiques servant à la préparation d'un certain nombre de formes de dosage unitaire comportant les oompositions de l'in- vention.
Exemple X -
On prépare une composition pharmaceutique ayant la formule suivante :
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Dihydrochlorhydrate de 2-méthyl- 1,5-benzo-2,3s4,5-tétrahydrodia-
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<tb> zépine <SEP> 50 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
On mélange le dérivé de diazépine avec le laotose et on l'humidifie entièrement aveo de l'eau. La matière humi- de est ensuite pressée à travers un tamis ayant la dimension de mailles désirée et séohée dans une étuve à environ 60 C.
Une fois séche, on ajoute du stéarate de magnésium et on mélange à sec intimement la composition. On comprime ensuite la matière mélangée sous.forme de comprimés.
Exemple xi -
On prépare une composition pharmaceutique ayant la composition suivante :
EMI14.3
1-carbamYl-4-méthyl-1,5-bonzo- 2,3,4,5-tétrahydrodiaz épine 50 mg.
EMI14.4
<tb> Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Comme <SEP> ci-dessus, <SEP> on <SEP> mélange <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> de <SEP> diazépine
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
avec le lactose et on l'humidifie complètement avec de l'eau.
On presse la manière humide à traverp un tamis ayant la dimension de mailles désirée et on la sèche dans une étuve à environ 60 C. Une fois sèche, on ajoute le stéarate de magnésium et on mélange intimement la composition sèche. On comprime alors la matière mixte sous forme de comprimés.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus ne sont donnés qu'à titre purement explicatif et non limitatif de 1!invention, C'est ainsi que d'autres excipients tels que saccharose, chlorure de sodium, kaolin, phosphate dicaloi- que, etc., peuvent être appliqués. L'excipient peut être pré- sent à raison de 30 à 300 parties en poids en fonction de la formulation finale. A la place du stéarate de magnésium com- me lubrifiant, l'acide acétique, l'acide borique, etc., peu- vent être également utilisés.
En vue d'obtenir de meilleurs résultats, on utilise entre 2 et 10 parties en poids du lubrifiant. Il est bien entendu que l'un quelconque des dérivés de diazépine décrit ci-dessus peuvent être utilisés comme ingrédient actif dans la composition. Suivant le dosage désiré, on peut utiliser entre 50 et 300 parties du composé désiré.
Exemple XII -
En vue de la formulation de capsules, on utilise la formulesuivante :
EMI15.1
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> 1,5-benzo-
<tb>
EMI15.2
2,µ,4,5-tétrahydroàiazGpine 00 mg.
EMI15.3
<tb>
Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg.
<tb>
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb>
On prépare cette matière comme décrit dans l'exem- ple X ci-dessus, c'est-à-dire que le dérivé de diazépine et le lactose sont humidifiés, tamisés, séchés et mélangés avec le talc. On prépare ainsi des capsules contenant chacune 50 mg. de l'ingrédient actif.
<Desc/Clms Page number 16>
Exemple XIII -
Pour l'obtention de capsules on utilise la ermule suivante
EMI16.1
1-carbamyl-2-métlql-1,5-benzo- a 3 a 4 s 5-tt'Ydrodia.zépine 500 mg.
EMI16.2
<tb>
Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg. <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb>
On prépare cette matière de la façon indiquée à 1 exemple XI ci-dessus, c'est-à-dire que le dérivé de diazé- pine et le lactose sont humidifiés, tamisés, séchés et mélan- gés avec le talc. On prépare ainsi des capsules contenant chacune 50 mg.de l'ingrédient actif.
La valeur clinique d,es composés de l'invention éta- blit leur utilité comme sédatifs et hypotensifs. Par exemple, le composé de-l'exemple IV,à savoir la l-carbamyl-2-méthyl-
EMI16.3
1,5-benzo-,3,°,5-tétrahydrodiazêpine, a été administrée oralement à 22 patients retardés mentaux à raison d'une dose journalière comprise entre 500 et 800 mg., trois fois par jour.
L'activité optima a été trouvée être d'environ 600 mg. au total- par jour, On a trouvé que le composé avait un effet calmant radical sur des cas de surexcitation ou d'excitation. modérée et sur des patients aggressifs et que le composé avait tendance à réduire l'activité ainsi qu'à augmenter l'aouité mentale, c'est-à-dire que le patient est moins exci- té, plus gai, plus apte à vaquer 4 ses occupations. Jusqu'à ce jour la demanderesse n'a pas observé de réactions seaon- daires chez des patients qui ont été traités au moyen de ce médicament, comme une certaine anomalie, une congestion nasa- le, des diarrhées, de la photophobie, des convulsions, l'a- taxie, la démarche bizarre du type Parkinson, la léthargie,
l'envie de dormir ou des confusions telles que celles que l'on rencontre fréquemment pour des sédatifs de'ce genre. Des essais répétés en laboratoire n'ont pas révélé de changements anormaux dans le nombre ou dans le rapport qu'il y a entre
<Desc/Clms Page number 17>
des éléments hémapoietiques, le NPN, le trouble du thymol de phosphatase alcaline ou les urinalyses chez des patienta qui ont été traités aveo le composé de l'invention.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to novel compositions of matter, a process for preparing such compositions and a process for applying them. In particular, the invention relates to new compositions possessing a sedative and hypotensive activity and which are generally useful for relieving nervous tension and anxiety in humans.
The compounds of the invention can be represented by the following general formula:
EMI2.1
In this formula X represents hydrogen, a halogen, or a lower alkyl group or a lower alkoxy group; R and R5 represent lower alkyl groups;
<Desc / Clms Page number 3>
hydrogen or the group -CONH2 with the proviso that, when R represents the group -CONH, R5 represents hydrogen and vice versa; R1 'R2' R3 and R4 represent hydrogen or lower alkyl groups. The invention also relates to the non-toxic water-soluble salts of these compounds.
The various compounds of the invention will be better understood by using the diagram of the 1,5-benzodiazepine nucleus of formula:
EMI3.1
As a source of material for the synthesis of the intermediate compounds used in the present invention, recourse may be had to o-phenylenemdiamene. Application of 1,3-dichloropropanone with o-phenylenediamins results in a keto group at position 3 on the ring shown above, which can then be reduced to a methylene group. A similar addition to the o-phenylenediamine molecule can be made using 1,3-dichloropropane. By reacting o-pheylenediamine with the appropriate unsaturated acid one can vary the alkyl groups in position 4. With orotonic acid, for example, one obtains 2-oxo-4-methyl-1,5-. benzo-2,3,4,5, -tetrahydrodiazepines.
The oxo compound is then reacted with the nitrourea to add the carbamyl group and the keto group is then easily reduced to a methylene group to give the desired end product. If desired, the oxo compound can be reduced to form the tetrahydrodiazepine and this compound can be reacted with the nitrourea or tetrahydrodiazepine hydrochloride formed and reacted with a cyanate such as potassium cyanate to give the desired end product.
If the compound to be obtained must not contain a group
<Desc / Clms Page number 4>
-CONE-, on one of the nitrogen atoms, the stage of the reaction with the nitrourea of course is then omitted.
These reactions are described in more detail below with reference to the following illustrative examples.
EMI4.1
Example 1 - 2-methl-lp5-benzo-2,3,4, tetra.Y, Ydrodiazepine
In accordance with the process described by Ried and Urlass,, tans Ber., 86, 1101 (1953), the intermediate product is prepared.
EMI4.2
diary, namely 2-oxo-4-methyl-1,5-benzo-2,3,4-, 5-tetrahydrodiazepine.
We place in a Soxhlet apparatus in sintered glass
EMI4.3
44 g. of 2-oxo-q.-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodia.zepine and extracted with 500 ml. of dry tetrahydrofuran containing 19 g. of lithium aluminum hydride. Extraction is complete in one hour and reflux is continued for an additional hour. Ethyl acetate is added to decompose the excess hydride. The mixture is made thoroughly alkaline with 10% sodium hydroxide and the organic material is separated from the precipitated aluminum hydroxide and water.
EMI4.4
The tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is washed with dilute sodium hydroxide followed by water and dried over anhydrous potassium carbonate.
EMI4.5
The addition of ethereal hydrochloric gas precipitates the dihydrochloride. The latter is dissolved in water, carbonated and made basic with ammonia.
EMI4.6
2-methyl-1, 5-benzo-2, 3 to 4 a5-tetxahYdrodia, zepin which precipitates weighs 33 g. This compound is crystallized in “Skellysolve B” (petroleum ether, with a boiling point between 60 and 90 ° C.) in the form of colorless flakes melting between 100 and 1020. The percentage of nitrogen found is of
EMI4.7
17.05%; calcd for (310H14N'2, 1'j, 38i.
The free base is converted to the dihydrochloride by treatment with ethereal hydrogen chloride gas. We make crystal-
<Desc / Clms Page number 5>
Read the dihydrochloride in ethanol in the form of colorless crystals melting between 221-223 0 with decomposition. percentage of nitrogen found! 11.74. %; calcd for C10H16N2Cl2 '11.91%.
The substituents at positions 2 and 4 are varied by selecting an appropriate β-diketone. By hydrogenation of the product of the reaction of o-phenylenediamine and 1,3-cyclohexanedione, the 2,4-endpropylene derivative is obtained.
With acetylaoetone, a substituted 2,4-dimethyl member of the group, - as indicated in the following example is obtained.
Example II - 2,4-dimethyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine.
16.7 g are reacted. acetylaoetone with 18.1 g. of α-phenylenediamine, according to the method described by Thiele and Steimmig, in Ber., 40,955 (1907), to obtain an unsaturated intermediate. The hydrochloride of this intermediate is dissolved in 95% alcohol and reduced under an initial hydrogen pressure of 4 atmospheres using platinum oxide as a catalyst. The catalyst is removed by filtration and the alcohol is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in isopropyl alcohol, carbonated, filtered and cooled.
The product separated as pale yellow crystals melting at 234-236 C with decomposition. percent of nitrogen found, 12.99%; calcd for C11H16N2.HC1, 13.17%.
Percent of 01 found, 16.32; calcd for C11H16N2.HC1, 16.67 5.
The diamides can be prepared by reacting the ophenylnediamine with a malonic ester or with a mono- or di-substituted malonic ester. With unsubstituted malonic ester, the reaction product, when reduced, gives 1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiezepine. Using mono- or di-substituted malonic esters, one of the groups
<Desc / Clms Page number 6>
pes R2 or R3 or the two groups R2 and R3 'as alkyl substituents are introduced into the general formula given above.
Likewise, when o-phenylenediamine is reacted with the mesoxal ester, an oetodiamide is obtained with the 3-oeto group which is preferably reduced to a methylylene group, another reduction in analogy reducing the keto groups to positions 2 and 4.
Example III - Preparation of 1,5-benzo- dihydrochloride
2,3,4,5-tetrahydrodiazepine.
288 g are treated. o-phenylenediamine in 670 ml. of pyridine with 1013 g. of p-toluenesulfonyla chloride dissolved in 1333 ml. pyridine at a rate such that the temperature is maintained at 60-65 C. The reaction mixture is then refluxed for one hour. After allowing the reaction mixture to stand for 16 hours at room temperature, it is poured into 9340 ml. 15% hydrochloric acid. The granular solid which separates is filtered and dried. Crystallization from glacial acetic acid gives 960 g. of N, N'-bis-p-tolueneslufonyl-o-phenylenediamine, with a melting point between 206 and 208 0.
It is dissolved in 2400 ml. boiling n-butyl alcohol, 34.5 g. of metallic sodium. To this solution is added 306 g. of the above sulfonamide over 2 hours. When the addition is complete, the mixture is refluxed for one hour, 227 g are added. of trimethylenibromide, and the mixture is refluxed for one hour} The white solid product is filtered off, washed with 3% sodium hydroxide and then with hot water and dried. dried. A yield of 300 g is obtained. 1,5-di-p-toluenesulfonyl-1,5-benzo-tetrahydrodiazepine, having a melting point of 200-2020.
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The above product is added to 2000 g. 70% sulfuric acid and 30 ml. water which has been saturated with SO2 'and then the mixture is heated to reflux.
An additional 200 g is added. of the sulfonamide-o-diazepine described above, with an additional 20 ml. water which has been saturated with SO2. The reflux is continued for four and a half hours.
The filtered reaction mixture is made alkaline by the addition of sodium hydroxide flakes (1200 g.). The solid amine which separates is extracted with ether, dried over potassium carbonate and subjected to distillation.
EMI7.1
tion. 145 g are obtained. 1,5-benzo-2,3,4,5-tetiahyàroàïazépine, boiling point between 116 and 117 C under 0.2 mm of pressure. The free base dissolved in 500 ml is treated. hot methanol using methanolic hydrochloric acid.
The solid dihydrochloride which separated from methanol was recrystallized to give 196 g. pure dihydrochloride with a melting point between 223 and 225 C. Percentage of ohlorus found: 31.86, calculated for
EMI7.2
C9Hi4G12N2o 32.07 9 Example IV - 1-carbavl-4-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahy-drodiazepine.
Treated with 115.6 g. nitrourea added
EMI7.3
in one serving, 162.2 g. of 2-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine in 500 ml. of isopropanol. The mixture is heated until the reaction begins and heated intermittently thereafter so as to maintain the reaction at such a level that an abundant evolution of nitrogen occurs. After about one hour, the spontaneous reaction is complete and the mixture is heated under mode reflux for 15 minutes. Sufficient isopropanol is added so that the solid material dissolves completely in the hot mixture. The dark red solution is clarified with decolorizing carbon. It is concentrated up to 500 ml. and we'
<Desc / Clms Page number 8>
let it crystallize.
The crude product weighs 153 g .. which corresponds to a yield of 75% and its melting point is between 115 and 165 C.
It is dissolved in hot methanol, carbonated and treated with excess hydrochloric acid.
EMI8.1
methanclic. The solution is concentrated by boiling it and isopropanol added occasionally until crystallization begins. 159 g are obtained. of crystalline hydrochloride, melting at 223 0. Percentage found in
EMI8.2
01, 14.73%; calcd for GilH16GlN0, 14.67%.
Example V - 1,5 - dicarbam.yl-2-methyl-1.5-benzo-2 ,, °, -t, etra. = Hydrodiazepine.
Is dissolved in 200 m3.e of me-4)% hot anoi 32,, 4 g. of 2-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine and 52.5 g. of nitrourea '. The mixture is heated from time to time, each causing the exothermic reaction to slow down. After 9Q minutes, all of the nitrourea is dissolved. The solution is refluxed for 15 minutes, carbonated and the solvent removed in vacuo. The syrup residue is dissolved in hot acetonitrile and filtered to remove traces of insoluble solids. The white crystals which separate on cooling weigh 23.2 g and melt between 219 and 220 G. Recrystallization from
EMI8.3
water raises the melting point to 227-228 0.
Percentage of nitrogen found 22.58; calcd for C12H16N402, 22.57%
This material can also be isolated from the filtrate from the purification of the compound of Example I above.
EMI8.4
Example VI - 1-earbam.yl-2-methyl-1, b-benzo-2,3,4ztetra.lY-drodiazepine.
A. Heated at 70 0 for 3 hours a mixture of
EMI8.5
2-Nethyl-4-oxo-1,5-benzo-2, j, 4,5-tetrahydroàiazepine, (35.2 gas 0.2 mole), 25.2 g. (0.24 mol) of nitrourea and 150 ml. of-
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EMI9.1
thanol absolute. Most of: 1a mL \ .. tep.l? E solid is & iS8QUt and. the crystallization begins and the: calcium begins to separate from the l5.o1u: t.: kon .. The mixture is then heated to. ebbed: 'while at hours :. After complete cooling, the crystals are collected, washed with cold absolute ethanol and dried. White crystals (28.3 g., 65%) melt between 244 and 245 G. Analysis t calculated for
EMI9.2
C11H13N302 = N ,. 19.17%.
Found N, 18.9%.
B .. A suspension of lithium aluminum hydride (11.4 g., 0.3 mol) is stirred in. tetrahydrofuran (250 ml), adding by serving over 30 minutes
EMI9.3
1-Caibamyl-2-methyl-4-oxo-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydiazepine (43.8 g., 0.2 mol). After stirring for an additional 30 minutes at room temperature, the thick mixture was diluted with an additional 100 ml. of. tetrahydrofuran and heated under moderate reflux for one hour. The mixture is cooled to room temperature and 12 ml is added. of water carefully, then add 9 ml. of 20% sodium hydroxide, followed by the addition of 42 ml. of water. The salts are removed by filtration and washed with water.
The combined filtrates and washings were dried over magnesium sulfate and the solvent removed by distillation. The residue is heated to boiling with 200 ml. of benzene and the crystals which do not dissolve are collected, washed with water and dried. The
EMI9.4
product (22.4 g., 55 /) melts between 191 and 192ex. uialysis: calcd for C11H15N3O: N (basic), 6.82,. Found: 1 (basic), 6.82%.
EMI9.5
Variant of the process for the preparation of 1-carbaMI-2-meth 1-1 -benzo-2 '--tétrrl crodia.zé ine.
7:) 1 - Benz, yl-4-meth.yl-1,5 l5mo-2, 3, 9 hté'ra.lydrodir-zepine. Heated to reflux for two hours, 60 g. (0.37 mol) of 2-methyl-l., 5-benz9-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine,
<Desc / Clms Page number 10>
(47 g., 0.37 mol) of benzyl chloride and 500 ml. absolute ethanol. After standing for 16 hours, the alcohol is distilled off and the residue stirred with 200 ml. ether and 300 ml. of water. The mixture is made alkaline with aqueous sodium hydroxide. The ethereal layer is collected, dried over magnesium sulfate and subjected to fractional distillation.
It is collected at 162-163 C under 0.4 mm of pressure.
EMI10.1
ion 1-benzyl- ° -methyl-1,5-benzo ,, 3, °, 5-tetrahydrodiazep, i- ne (34.1 g. ie a yield of 53% relative to the starting material not recovered).
EMI10.2
Analysis: calculated for C17H2, N2: N, Il, 10 d ...
Found: N, II, 18%.
EMI10.3
2) '5-benz 1--1-car ,, b', ayl-2-meth, yl, 5-benzo-2, 3, ° "tetrahydrodiazepine. Mix in 75 ml of warm 33.5 isopropanol. g. (0.133 mole of 1-benzyl-4-methyl-1,5-benzo- 23.4s5 -hY of odiazepine and 16.8 g. (0.16 mole) of nitrourea.
The mixture is heated to a temperature below the reflux temperature for two hours, then at the reflux temperature for two hours. The solvent is distilled off and the syrupy residue is crystallized from a mixture of benzene and "Skellysolve C '. The crude product (39.7 g., 94 µl) melts at 135-138 ° C. Recrystallization. on the breast, ethyl acetate gives 20.7 g.
EMI10.4
(53 fla) of 5-benzyl-1-carbamyl-2-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine melting between 143 and 144 0. An additional quantity (lu, 5 g.) Of less produced per '(melting point 120-130 C) is recovered in the mother liquor.
EMI10.5
Analysis: Calculated for CH21N30: N (basic), 4.74 Found: N '(basic) 4.78> E.
3) 1-car txaifi, yl-2-wetfi, yl-1,5Lbenzo-2, 3,4,5-tetrallydro-diazepine. 3 grams of palladium chloride are reduced by stirring under 5 atmospheres of hydrogen for a few minutes on "Darco G-60" (5% by weight of Pd) mixed with
<Desc / Clms Page number 11>
100 ml. of isopropanol. Then we add 9 grams (0.03 mole)
EMI11.1
of 5-benzyl-1-carbayl-2-metryl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydro-diazepine and the mixture was stirred under 3 atmospheres of hydrogen. The theoretical amount of hydrogen is adsorbed in 45 minutes. The mixture was acidified with 1: 1 hydrochloric acid to dissolve the crystals which separated.
The catalyst and carbon are filtered through a sintered glass filter. The solvent is removed by distillation and the residue is collected in dilute hydrochloric acid, the solution is clarified with carbon and the free base is liberated by means of potassium carbonate. 1-carbamyl-2-methyl-1,5-benzo-2,3,4,5-tetrahydrodiazepine (4.9 g., 71%) is obtained, melting at 192-1930.
Analysis: Calculated for C11H15N30 = N (basic), 6.82%
Found: N (basic), 6.86%.
EMI11.2
Example VU - 1-Caxba 1-2 -dimeth 1-1 -benzo-2 tetrah, ydrodiazepine 45 g are dissolved in 200 om3 of isopropanol. 2,4-dimethyl-1,5-benzo-2,3,4,5-té.trahydrodiazepine (0.256 mol) and treated with 30 g. (0.286 mol) of nitrourea and heated to 70 ° C. After the evolution of gas has ceased, the mixture is refluxed for one hour. The solvents were removed under reduced pressure and the residue dissolved in 250 cm3 of 1N HCl and the insoluble material filtered to separate it. The filtrate is made alkaline with K2CO2. The solid matter which separates is filtered. It is washed so as to get rid of the aloaline substances which it could contain and it is crystallized in 200 cm3 of isopropanol. 26.5 g is obtained.
(47%) of a melting product between
EMI11.3
214 and 216 0. Rourxed: N 6.3.8; 5; ca.loul6 for G12H17N30, 6.39%.
The free base is dissolved in methanol and treated with anhydrous hydrochloric acid in isopropanol. The hydrochloride which oristallized melts between 192 and
EMI11.4
194 0. Calculated for O1H1801N3o- a Nr 5.48 la ', 01 ,. 13es5; .
<Desc / Clms Page number 12>
Found: N, 5.37% C1.13.62%.
EMI12.1
Example VIII - 1-aarlarny.-1,5-ben.zo-2zs45-tetra, yeradic: zepfna This compound is prepared from 46 g. (0.438 mole)
EMI12.2
of nitrourea and 58 g. (0.3914 mol) of 1 * 5-lenzo-2s34s5 tetrahydrodiazepine, as described for the preceding compound.
We obtain 51 G; (68%) of a product melting between 172 and 174 C. This product is converted to the monohydrochloride as above and it is recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol; mp 211-213 C.
EMI12.3
Analysis: calculated for 01OH1401NO3 1 Olv 15.57; N (basic) 6.15%. Found: 01, 15.40%, N (basic), 6.12%.
Example IX - 1-carbaqyl-2-nethyl-ohloio-1,5-benzo-2,3,4,5tetrahydrodiazéine.
A. 70 g is heated at 170-180 C for one hour. of crotonic acid (0.814 mol) and 100 g. (0.701 mole) of
EMI12.4
p-chloro-o-phenylenediamine and the reaction product is crystallized from xylene, which gives 50 grams (30%) of product melting between 193-195 C Analysis:
EMI12.5
Calculated for ClOlillClN2O: N (basic), 6.65%. Found: N (basic), 6.68%.
B. The amide, 42.1 g, is heated to reflux. (0.2 mole)
EMI12.6
and 21 g. ' (0.2 mole) of nitrourea to 500 ml. of is opropano1.
After one hour, an additional 21 g is added. nitrourea and after three hours another additional 21 g. nitrourea, and the mixture is refluxed for 16 hours. Crystallization of the product from diethylene glycol dimethyl ether gives 34 g. product melting between 237 and 238 0.
EMI12.7
Analysis: calculated for 11H1201N302: N, 16.57 ± '. Found: N 16.55%.
C. The reduction of the amide (34 g.) To 10 g. of lithium aluminum hydride in 500 ml. of tetrahydrofuran gives, by proceeding in the known manner, 12 g. (37%) of
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basic product between 201 and 203 C. Analysis - calculated for =
EMI13.1
CI1H1401N30 1. N, (basic), # 5984.
Found J: J (bottom: Íl.qp: .e 1 "5, .7,4s 7
The compositions that are interesting in. the practice of the invention are conveniently and readily obtained by combining a compound of the class described above with fillers, vehicles, diluents and / or excipients, such as those which are generally used for the preparation of pharmaceutical products which can be administered orally or parenterally, in particular for human use. The compounds. can be used in the form of free base or salts of acids which are water soluble and non-toxic, such as hydrochloride, sulfate etc.
The compositions can be solid or liquid and can be formulated as tablets, powder, capsules, suspensions, and the like dosage forms particularly useful for oral administration. . in this form, the composition can be prepared by mixing the compounds set out above either in the form of a free base or in the form of non-toxic and water-soluble salts with ordinary diluents. or adjuvants for tablet formulation, such as cellulose powder, corn starch, lactose, talc, stearic acid, magnesium stearate, gums, etc., in accordance with usual practice. commonly used in the manufacture of these products.
When the product is to be administered parenterally, the compounds, preferably in the form of their water-soluble and non-toxic salts, can be combined with vehicles such as water, saline solution, solution. glucose, etc.
Applicants have found that for oral administration a suitable unit dosage is between 50 and 300 milligrams of the compound pU! tablet, capsule or other dosage form. When matter is to be admitted
<Desc / Clms Page number 14>
When administered parenterally, the appropriate unit dose should be between 25 and 300 milligrams of the active ingredient.
The dosages described above can be administered as frequently as necessary and it is understood that the dosages for children are correspondingly lower depending on the age and weight of the child, as well. that he is well known.
The following examples illustrate in detail the typical processes for the preparation of a number of unit dosage forms comprising the compositions of the invention.
Example X -
A pharmaceutical composition is prepared having the following formula:
EMI14.1
2-Methyl-1,5-benzo-2,3s4,5-tetrahydrodia- dihydrochloride
EMI14.2
<tb> zepine <SEP> 50 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
The diazepine derivative is mixed with the laotose and completely moistened with water. The moist material is then squeezed through a sieve of the desired mesh size and dried in an oven at about 60 C.
Once dry, magnesium stearate is added and the composition is dry mixed thoroughly. The mixed material is then compressed into tablets.
Example xi -
A pharmaceutical composition is prepared having the following composition:
EMI14.3
1-carbamYl-4-methyl-1,5-bonzo- 2,3,4,5-tetrahydrodiaz epine 50 mg.
EMI14.4
<tb> Lactose <SEP> 200 <SEP> mg.
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Like <SEP> above, <SEP> on <SEP> mixes <SEP> the <SEP> derivative <SEP> of <SEP> diazepine
<tb>
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with lactose and it is completely moistened with water.
It is pressed in the wet manner through a sieve of the desired mesh size and dried in an oven at about 60 ° C. Once dry, the magnesium stearate is added and the dry composition is thoroughly mixed. The mixed material is then compressed into tablets.
It is understood that the above examples are given only for the purpose of explanation and not limiting the invention. It is as well as other excipients such as sucrose, sodium chloride, kaolin, dicalo phosphate. , etc., can be applied. The excipient can be present in an amount of 30 to 300 parts by weight depending on the final formulation. Instead of magnesium stearate as a lubricant, acetic acid, boric acid, etc. can also be used.
In order to obtain better results, between 2 and 10 parts by weight of the lubricant is used. Of course, any of the diazepine derivatives described above can be used as an active ingredient in the composition. Depending on the desired dosage, between 50 and 300 parts of the desired compound can be used.
Example XII -
For the formulation of capsules, the following formula is used:
EMI15.1
<tb> 1,5-Benzo- <SEP> <SEP> dihydrochloride
<tb>
EMI15.2
2, µ, 4,5-tetrahydroàiazGpine 00 mg.
EMI15.3
<tb>
Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg.
<tb>
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb>
This material is prepared as described in Example X above, i.e. the diazepine derivative and lactose are moistened, sieved, dried and mixed with talc. Capsules each containing 50 mg are thus prepared. of the active ingredient.
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Example XIII -
To obtain capsules, the following ermule is used
EMI16.1
1-carbamyl-2-metlql-1,5-benzo- a 3 to 4 s 5-tt'Ydrodia.zepine 500 mg.
EMI16.2
<tb>
Lactose <SEP> 1000 <SEP> mg. <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 75 <SEP> mg.
<tb>
This material is prepared as described in Example XI above, i.e. the diazepine derivative and lactose are moistened, sieved, dried and mixed with the talc. Thus, capsules are prepared each containing 50 mg. Of the active ingredient.
The clinical value of the compounds of the invention establishes their utility as sedatives and hypotensives. For example, the compound of Example IV, namely 1-carbamyl-2-methyl-
EMI16.3
1,5-benzo-, 3, °, 5-tetrahydrodiazepine, has been administered orally to 22 mentally retarded patients at a daily dose of between 500 and 800 mg., Three times a day.
The optimum activity was found to be about 600 mg. in total per day, the compound was found to have a drastic calming effect on cases of over-arousal or arousal. moderate and on aggressive patients and that the compound tended to reduce the activity as well as to increase mental softness, that is to say that the patient is less excited, more cheerful, more apt to go about 4 his occupations. To date, the Applicant has not observed any side reactions in patients who have been treated with this drug, such as a certain abnormality, nasal congestion, diarrhea, photophobia, convulsions. , a- taxy, bizarre Parkinson-type gait, lethargy,
the urge to sleep or confusions such as those frequently encountered with sedatives of this kind. Repeated laboratory tests have not revealed any abnormal changes in the number or in the ratio between
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hemapoietic elements, NPN, thymol alkaline phosphatase disorder or urinalysis in patients who have been treated with the compound of the invention.