BE564603A

BE564603A -

Info

Publication number: BE564603A
Authority: BE

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Selon   Skraup,   "Monatshefte für Chemie", 4,   488 ,  l'acide mucique peut être transformé en acide   tétra-acétyl-mucique   par traitement avec de l'anhydride acétique en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique. 



  Cependant, par suite de réactions secondaires, en particulier de la deshy- dratation en acide muconique, le rendement est faible, ce qui rend diffi- cile et coûteuse la préparation par exemple des diamides de l'acide tétra- acétbyl-mucique substitués sur l'atome d'azote, produits qui sont intéres sants en pharmacologie en raison de leur action antiphlogistique et que l'on peut obtenir à partir de l'acide tétr-acétyl-mucique, par   transfor-   mati,on de cet acide en son dichlorure et réaction de ce dichlorure avec des amines 
Cr, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait également préparer les diamides de l'acide tétra-acétyl-mucique répondant à la formule géné- rale 1 annexée dans laquelle 
R désigne un reste hydro-carboné aliphatique à bas poids molécu- laire,

   
R1 de l'hydrogène ou un reste hydro-carboné aliphatique à bas poids moléculaire et 
Ac le reste acétylique CH3-CO-, en faisant réagir le chlorure d'acétyle ou le bromure d'acétyle, en présence d'une base organique ter- tiaire et le cas échéant d'un diluant organique inerte, sur un diamide de l'acide mucique répondant à la formule générale 2 annexée (dans laquelle    les symboles R et R possèdent les significations indiquées pour la formule 1).

   Pour effectuer cette réaction, on ajoute par exemple, à faible   température, l'halogénure d'acétyle, peu à peu, au diamide de l'acide muai- que dispersé ou dissous dans de la pyridine ou de la triéthylamine et, le cas échéant, dans un solvant organique inerte comme le chloroforme et, l;'ad- dition terminée, on élève progressivement la température pour parfaire la réaction, par exemple jusqu'au point d'ébullition du solvant inerte uti- lisé. 



   Des substances de départ appropriées de formule 2 sont par exem- ple le bis-méthylamide, le bis-éthylamide, le bis-n-propylamide, le bis-n- butylamide, le bis-allylamide, le bis-méthallylamide, le bis-diméthylamide, le   bis-di-n-propylamide   le   bis-N-méthylbutylamide   ou le bis-di-isobutyla- mide de l'acide mucique, et en particulier le bis-diéthylamide de l'acide mucique, dont le dérivé tétra-acétylé convient particulièrement bien pour le traitement de la thrombophlébite, de l'ulous fémoral, de la polyradicu- lite aiguë, de la dysménorrhée et des photo-dermatoses.

   Les diamides qui viennent d'être cités peuvent être préparés par réaction d'esters di-al-   coyliques   de l'acide muoique, par exemple de l'ester diéthylique ou diméthy- lique, avec les amines aliphatiques primaires ou secondaires correspondan- tes. 



   L'exemple suivant, dans lequel les parties sont des parties en poids, illustre mieux ce nouveau procédé. 



  Exemple 
A 26,6 parties d'ester diéthylique de l'acide mucique (point de fusion 172 ) on ajoute, à l'abri de l'humidité et tout en agitant, 15 par- ties (21 parties en volume) de diéthyl-amine à 100% fraîchement distillée. 



  La partie liquide du mélange augmente d'abord, puis en poursuivant l'agita- tion, le mélange de réaction devient à nouveau difficile à remuer et fi- nalement entièrement solide; on l'abandonne encore pendant 24 heures. On triture ensuite ce produit de réaction deux fois avec de   l'êther,   on esso- re à la trompe puis on lave à l'éther. Pour poursuivre sa purification, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 on triture le produit deux fois avec de l'alcool glacé, on essore à la trompe puis on lave et on sèche dans le vide sur du chlorure de calcium. 



  Le   bis-diéthylamide   de l'acide mucique ainsi obtenu peut être directement utilisé pour la réaction ultérieure. Après recristallisation dans l'alcool, ce composé fond à 197-198  
On met 16 parties de ce diamide en suspension dans une solution de 17 parties de pyridine dans 300 parties de chloroforme puis on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation, entre 0 et 10  17 parties de chlo- rure   d'acétyle.   On laisse ensuite la température s'élever lentement jus- qu'à la température ordinaire, on agite pendant 1 heure à cette dernière température puis on chauffe pendant encore 2 heures au reflux, en poursui- vant l'agitation.

   arpès refroidissement on lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique normal puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité et on la sèche par exemple sur du sulfate de calcium anhydre poreux ou sur du sulfate de sodium. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite à 30-40  et on fait recristalliser le résidu dans l'alcool. Après séchage dans le vide sur du chlorure de .calcium, le bis-diéthylamide de l'acide té- tra-acétyl-muoique fond à 194-196  Cas 1111 Planche unique Formule 1 
 EMI2.1 




   <Desc / Clms Page number 1>
 



   According to Skraup, "Monatshefte für Chemie", 4, 488, mucic acid can be converted into tetra-acetyl-mucic acid by treatment with acetic anhydride in the presence of a small amount of sulfuric acid.



  However, as a result of side reactions, in particular dehydration to muconic acid, the yield is low, which makes it difficult and expensive to prepare, for example, diamides of tetraacetbyl-mucic acid substituted on it. nitrogen atom, products which are of interest in pharmacology by reason of their antiphlogistic action and which can be obtained from tetr-acetyl-mucic acid, by transformation of this acid into its dichloride and reaction of this dichloride with amines
Cr, the Applicant has found that it is also possible to prepare the diamides of tetra-acetyl-mucic acid corresponding to the attached general formula 1 in which
R denotes a low molecular weight aliphatic hydro-carbon residue,

   
R1 is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydro-carbon residue and
Acetyl residue CH3-CO-, by reacting acetyl chloride or acetyl bromide, in the presence of a tertiary organic base and, where appropriate, of an inert organic diluent, with a diamide of l 'mucic acid corresponding to the appended general formula 2 (in which the symbols R and R have the meanings indicated for formula 1).

   To carry out this reaction, for example, acetyl halide is added at low temperature, little by little, to the diamide of the muic acid dispersed or dissolved in pyridine or triethylamine and, if appropriate in an inert organic solvent such as chloroform and after completion of the addition the temperature is gradually increased to complete the reaction, for example to the boiling point of the inert solvent used.



   Suitable starting substances of formula 2 are, for example, bis-methylamide, bis-ethylamide, bis-n-propylamide, bis-n-butylamide, bis-allylamide, bis-methallylamide, bis- dimethylamide, bis-di-n-propylamide, bis-N-methylbutylamide or bis-di-isobutylamide of mucic acid, and in particular bis-diethylamide of mucic acid, including the tetra-acetyl derivative is particularly suitable for the treatment of thrombophlebitis, femoral ulyulitis, acute polyradicularitis, dysmenorrhea and photodermatoses.

   The diamides which have just been mentioned can be prepared by reacting di-alkyl esters of muoic acid, for example of diethyl or dimethyl ester, with the corresponding primary or secondary aliphatic amines.



   The following example, in which parts are parts by weight, better illustrates this new process.



  Example
To 26.6 parts of mucic acid diethyl ester (melting point 172) are added, protected from moisture and with stirring, 15 parts (21 parts by volume) of diethyl-amine. 100% freshly distilled.



  The liquid part of the mixture first increases, then with continued stirring the reaction mixture again becomes difficult to stir and finally completely solid; it is left for another 24 hours. This reaction product is then triturated twice with ether, filtered off with suction and then washed with ether. To continue his purification,

 <Desc / Clms Page number 2>

 the product is triturated twice with ice-cold alcohol, suction-filtered, then washed and dried in vacuum over calcium chloride.



  The mucic acid bis-diethylamide thus obtained can be directly used for the subsequent reaction. After recrystallization from alcohol, this compound melts at 197-198
16 parts of this diamide are suspended in a solution of 17 parts of pyridine in 300 parts of chloroform and then between 0 and 10 17 parts of acetyl chloride are added dropwise with good stirring. The temperature is then allowed to rise slowly to room temperature, the mixture is stirred for 1 hour at the latter temperature and then the mixture is heated for a further 2 hours at reflux, with continued stirring.

   after cooling, the reaction solution is washed with normal hydrochloric acid then with a saturated solution of sodium bicarbonate and finally with water until neutral and it is dried for example over anhydrous porous calcium sulphate or over sulphate sodium. The chloroform is removed by distillation under reduced pressure to 30-40 and the residue is recrystallized from alcohol. After drying in vacuo over calcium chloride, the bis-diethylamide of tetra-acetyl-muoic acid melts at 194-196 Case 1111 Single plate Formula 1
 EMI2.1

Claims

ABSTRACT.

The present invention includes in particular: 1) A process for the preparation of diamides of tetra-acetylmucic acid corresponding to the attached general formula 1 in which R denotes a low molecular weight aliphatic hydro-carbon residue, R1 is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon residue and Acetyl residue CH3-CO- process according to which acetyl chloride or acetyl bromide is reacted, in the presence of a tertiary organic base and, where appropriate, of an inert organic diluent, with a diamide of mucic acid corresponding to the appended general formula 2 (the symbols having the same meanings as for formula 1).

2) A particular embodiment of the process specified under 1, according to which the bis-diethyl-amide of mucic acid is used as starting substance 3) As new industrial products, the diamides of tetra-acetyl-muoic acid obtained according to the process specified under 1 and in particular bis-diethylamide of tetra-acetyl-mucic acid.