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PROCEDE DE PRE'ARAt3NN ANESTHESIQUES LOCAUX, (ayant fait l'objet d'une demande de brevet déposée en Suède le 26 juin 1957 - déclaration de la déposante -).
Lettre Rectificative, jointe pour valoir comme de droit à la date du 10.3.59.
Page 4, lignes 38 et 39, il faut lire :
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tin - CH3C6H4NH - P = N - ( = CH3) C6H4" au lieu de ",2 - CR3C6H4- N - P = N - (.2 - CH3) C6H4us
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La présente invention concerne un procédé de préparation d'anesthési- ques locaux intéressants en clinique,de la classe des alcoylaminoacyl-anilines et elle a pour objet de préparer des toluidines de cette classe de composés, consi- dérés jusqu'ici comme sans application clinique possible.
Les articles de Erdtman et Löfgren (Svensk Kemisk Tidskrift, 49, 163, 1939) et Löfgren (Arkiv för Kemi, Mineralogi och Geologi, 22 A. (1946) N 18) ont montré que les alcoylaminoacyl-toluidines possédaient des propriétés anesthésiques locales à un degré plus ou moins élevé. Dans ces articles, ainsi que dans un ar- ticle de Goldberg (Acta Physiol. Seand. 18, 1, 1949) les auteurs ont toutefois montré que les toluidines, que le groupe méthyle soit en position ortho, méta ou para, ont des effets secondaires, notamment une forte action d'irritation locale et souvent un effet anesthésique médiocre, tels qu'elles ne peuvent être utilisées en clinique.
Il semble également qu'aucun dérivé toluidinique n'ait été utilisé en clinique comme anesthésique local. Il a au contraire été montré par Löfgen et autres, par exemple dans le brevet belge n 483.439, qu'on ne pouvait obtenir d'anesthésiques locaux intéressants qu'en introduisant dans le noyau benzénique un groupe méthyle supplémentaire, à la condition que les deux groupes méthyle soient en position ortho, de manière à obtenir une 2.6-xylidide, toutes les au- tres xylidides s'étant montrées particulièrement toxiques et irritantes.
Cependant, il a maintenant été découvert de manière surprenante, que des alcoylaminoacyl-o-toluidines peuvent présenter également des propriétés anes- thésiques locales très intéressantes. Ces propriétés favorables ne se manifes- tent toutefois que chez certains composés particuliers de ce type, savoir les (alpha-monoalcoylamino-propionyl)-o-toluidines de formule générale
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dans laquelle R représente un groupe alcoyle de 2 à 4, de préférence 2 à 3 ato- mes de carbone, c'est-à-dire les (alpha-monoalcoylamino-propionyl)-o-toluidines dans lesquelles le groupe alcoyle est de préférence un groupe éthyle, propyle-n. ou isopropyle et peut très bien être un groupe isobutyle (-CH2 - CE -(CE )2), mais de préférence pas un groupe butyle-n. qui possède plus de 3 atomes de car- bone en chaîne droite après l'azote aminique.
Les composés de ce type manifestent un effet anesthésique clinique au moins aussi bon que celui de la Lidocaine, qui est une 2.6-diméthyl-alcoylaminoacyl-aniline, et plus précisément la diéthylami- noacétyl-2.6-xylidine, et .ils sont complètement exempts d'effets secondaires à toutes les doses raisonnables. En raison de leur toxicité considérablement plus faible, ils possèdent un indice thérapeutique plus favorable que la Lidocaïne.
C'est un procédé de préparation de composés du type en question qui fait l'objet de la; présente invention. Ce procédé a pour avantage principal de permettre d'utiliser, à titre de matière première, l'o-toluidine que l'on trouve facilement. dans¯ le commerce sous une forme suffisamment pure pour les synthèses de produits médicinaux.,.
Ce.procédez consiste fondamentalement à faire réagir deux composés de formules, générales:;
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dans lesquelles R est un groupe alcoyle possédant deux à quatre atomes de carbone et Z représente NH-R ou un atome ou groupe d'atomes convertible en groupe NH-R, et X et Y représentent des atomes ou groupes d'atomes susceptibles de réagir avec un autre en formant le pont acylamino
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de manière à former un composé de formule générale
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puis à salifier éventuellement ledit composé.
La valeur clinique des composés suivant l'invention a été prouvée par certaines expériences pharmacologiques qui ont été réalisées. Le tableau ci- dessous donne les résultats d'essais effectués au moyen de différents composés répondant à la formule générale ci-dessus, dans laquelle R a la signification in- diquée dans le tableau sous l'en-tête "composé de base", la Lidocaïne constituant la norme de référence. Les composés ont été expérimentés sous forme de leur chlorhydrate et selon les procédés usuels.
Les essais de toxicité ont été effec- tués sur la souris par injections sous-cutanées et intra-veineuses, les chiffres indiqués étant les quantités de composé, respectivement en grammes par kilogramme et en milligrammes par kilogramme de poids du corps de la souris, pour lesquelles on atteint la dose léthale chez 50 % des animaux. L'effet irritant a été contrô- lé par injection sous-cutanée dans l'oreille du lapin et sur la face intérieure de l'avant-bras chez l'homme; cet effét est celui qui s'exerce au lieu de l'in- jection. L'effet anesthésique a été expérimenté par injection hypodermique sur la face intérieure de l'avant-bras de l'homme et on a évalué la période latente (lat.) et la durée.
TABLEAU.
Essais pharmacologiques
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<tb> Composé <SEP> de <SEP> base <SEP> Toxicité <SEP> Irritation <SEP> Effet <SEP> anesth.
<tb>
<tb> hypoder. <SEP> intrav. <SEP> Oreille <SEP> homme <SEP> homme
<tb>
<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> du <SEP> lapin,' <SEP> lat. <SEP> durée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1. <SEP> Lidocaine <SEP> 0,40 <SEP> 37 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
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2. R= -CHS 0,72 42 (+) 0 1 bzz
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<tb> 3. <SEP> R= <SEP> -C3H2(n) <SEP> 0,83 <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
<tb> 4. <SEP> R= <SEP> -C3H7(iso) <SEP> 0,73 <SEP> 43 <SEP> (+)
<tb>
<tb> 5. <SEP> R= <SEP> -C4H9(iso) <SEP> 0,55 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0,8
<tb>
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6.
R= -C4H9) 0938 24 bzz 0 1 0,9
De plus, les essais cliniques effectués à l'aide du composé 3 qui, d'après le tableau ci-dessus, apparaît comme possédant des propriétés particuliè- rement favorablesont montré que ce composé était nettement supérieur à la Lido- caine en tant qu'anesthésique de conduction.
Il ressort de ces essais que tous les composés selon l'invention (2 à 6) sont au moins aussi bons que la Lidocalne pour ce qui concerne l'effet anes- thésique latent et, compte tenu des limites d'erreur, ont un effet aussi prolongé
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que le composé de référence. Le plus remarquable est que les composés 2 à 4, dans lesquels R est un groupe alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, non seulement égalent la Lidocaine, mais sont même considérablement moins toxiques que cette dernière et sont égaux à celle-ci pour ce qui concerne l'irritation, en tout cas chez l'homme, ce qui est en fait ce qui compte en application clinique.
Il est remarquable que le composé propylique-n. ait un effet un peu moins irri- tant que la Lidocaine. Il est également très surprenant que les composés butyli- ques 5 et 6 se rapprochent de la Lidocaine pour ce qui concerne l'effet irritant chez l'homme, ainsi que la toxicité. L'oreille du lapin est très sensible et l'ir- ritation relativement forte obtenue chez le lapin avec le composé butylique-n.
(6) peut être significative, car elle semble indiquer que la chaîne de groupes méthyléniques ne doit pas être trop longue. Le composé isobutylique étant nette- ment meilleur que le composé butylique n. et se rapprochant beaucoup des composés éthylique et propylique, il semble qu'on puisse conclure que les composés répon- dant à la formule générale dans laquelle le groupe alcoyle R ne contient pas plus de 3 atomes de carbone en chaîne droite à partir de l'azote aminique, c'est-à- dire les composés isobutylique et butylique secondaire et tertiaire, forment un groupe de composés anesthésiques plus intéressants que ceux possédant des chaînes carbonées plus longues. Dans ce groupe, le sous-groupe dans lequel le groupe al- coyle R contient 2 ou 3 atomes de carbone est le plus intéressant.
Les exemples suivants illustrent la présente invention mais ne sont pas limitatifs.
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EXEMPLE 1 - (alpha-éthylaminopropionyl)-.2.-toluidide
On dissout une mole d'o-toluidine dans 800 ml d'acide acétique gla- cial. On refroidit le mélange à 10 C puis on ajoute 1,1 mole de bromure d'alpha- bromopropionyle. On agite énergiquement le mélange pendant environ une minute et on introduit, en une fois, une solution d'acétate de sodium (330 g de CH3COONa, 3 H 0 dans 1380 ml d'eau) ou une autre substance ou solution tampon ou alcalinisante. On secoue le mélange réactionnel pendant une demi-heure. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. Le produit est suffisamment pur pour l'opération qui suit. Rendement 70 à 80 % du rendement théorique. Point de fusion 133-134 C.
On mélange une mole de la bromotoluidide ainsi obtenue avec une so- lution de 2,7 moles de monoéthylamine dans 550 ml de benzène anhydre. On chauffe alors le mélange réactionnel à 8000 pendant huit heures dans un autoclave. La réaction terminée, on étend le mélange au moyen d'éther absolu et on sépare par filtration le bromure d'éthylamine précipité. On épuise alors la solution dans le mélange d'éther et de benzène au moyen d'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à ce que la solution ne s'opacifie plus par l'ammoniaque. On lave le mélange des ex- traits en le secouant une fois avec de l'éther. On rejette l'extrait éthéré et - on alcalinise la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On reprend la base mise en liberté, au moyen d'éther.
Après sécha- ge sur SO4Na2, on évapore la solution éthérée et on distille le résidu sous pres= sion réduite, de manière à obtenir une huile incolore de point d'ébullition de 145-147 C sous 0,9 mm. L'huile se solidifie en cristaux incolores dont le point de solidification est de 36-37 Co Rendement 80 %.
EXEMPLE 2 - (alpha-éthylaminopropionyl)-o-toluidide -
On dissout une mole - d'o-toluidine dans cinq fois son volume d'un solvant organique soluble dans l'eau (acétone, dioxane, etc..). On refroidit la solution à 10 C et on ajoute 1,2 mole de bromure d'alpha-bromo-propionyle, puis on introduit une solution d'acétate de sodium comme dans l'exemple 1, ou d'un au- tre agent tampon ou alcalinisant, et on traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple 1.
Rendement 75-80%. Au lieu d'ajouter une substance ou une solution tampon,.on peut utiliser pour la synthèse une quantité double d'o-
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toluidine.
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EXEMPLE 3 - (alpha-propyl-n-amino-propionyl)-o-toluidid.e
On mélange une mole d'alpha-bromopropionyl-o-toluidide avec une solu- tion de 3 moles de propyl-n..-amine dans 500 ml de benzène anhydre et on chauffe le mélange réactionnel à l'autoclave à 80 C pendant huit heures. Après refroidis- sement, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1. La base obtenue est une huile incolore bouillant à 159-162 C sous 0,1 mm. Rendement 55 %.
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EXEMPLE 4 - (alpha-butyl-n.-aminopropionyl)-o-toluidide -
On chauffe une mole d'alpha-bromopropionyl-o-toluidide et 2,7 moles de butyl-n-amine dans 1 litre de benzène anhydre au reflux pendant huit heures.
On refroidit le mélange réactionnel et on l'étend au moyen d'un litre d'éther ab- solu. Après filtration, on précipite la base à l'état de chlorhydrate par addi- tion d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On fait recristalliser le chlorhydrate ainsi obtenu.au sein d'alcool absolu, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 175-177 C.
Rendement 82 %.
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EXEMPLE 1 - (alpha-isopropylamino-propionyl)-o-toluidide On fait réagir 1'alpha-bromopropionyl--toluidide de la même manière que dans l'exemple 3, la seule différence étant qu'on utilise l'isopropylamine au lieu de la propylamine. Après refroidissement, on étend le mélange réaction- nel au moyen'd'éther absolu et on sépare le précipité par filtration (bromhydrate d'isopropylamine). On traite alors la solution dans l'éther-benzène au moyen d'acide chlorhydrique dans l'éther et on fait recristalliser le chlorhydrate de la base ainsi obtenue au sein d'eau en ajoutant quelques millilitres d'acide chlor- hydrique: on obtient des cristaux incolores fondant à 236-237 C. Rendement 75%.
EXEMPLE 6 - (alpha-isobutylaminopropionyl)-o-toluidide -
On chauffe une mole d'alpha-bromopropionyl-o-toluidide à 80pendant huit heures avec 2,7 moles d'isobutylamine dans 1 litre de benzène anhydre. Après refroidissement, on effectue la précipitation au moyen d'un excès d'acide chlor- hydrique en solution éthérée. On sépare le précipité de chlorhydrate par filtra- tion sous vide et on le lave au moyen de petites quantités d'eau froide. La sub- stance ainsi obtenue peut être purifiée par recristallisation au sein d'eau. On obtient des cristaux incolores fondant à 221-223 C. Rendement 75 %.
EMI5.4
De.la même manière, on peut obtenir l'(alpha-butyl-sec.-amino-propio- nyl)-¯o-toluidide. On peut obtenir la base libre, à partir du chlorhydrate, sous forme d'une huile incolore. Point d'ébullition 148-1500C sous 0,7 mm de mercure.
EXEMPLE 7 -(alpha-propyl-.-aminopropionyl)-±-toluididê - On mélange ufia môle..,'o:itely.lphôàphazô-o-tdlR.id,.dê,defn.v.e' ïCHC6H4¯Nlg-Çi ; C6H@ avec 2 moles de chlorhydrate d'acide alpha-propyl-n-aminopropionique et on chauffe à 100-150 C pendant une heure. Après refroidissement, on étend le mélan- ge à l'aide d'eau et on alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium, puis on reprend au moyen d'éther la base mise en liberté. On procède à un épuisement suffisant de la solution au moyen d'acide chlorhydrique 4 N, puis on traite comme dans l'exemple 1. Rendement 85 %.
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EXEMPLE 8 - (alpha7isopropylamino-propionyl)-.2.-toluidide
On mélange intimement une mole d'o-toluidine et 1 mole de chlorhydra- te d'acide alpha-isopropyl-amino-propionique. Il se forme une masse cristallisée avec dégagement de chaleur. On traite alors le mélange réactionnel au moyen de 0,25 mole de P205 et on chauffe au bain-marie pendant quinze minutes. On étend
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ensuite à l'aide d'un litre d'eau et on alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 4 N. On épuise la toluidide ainsi mise en liberté au moyen d'éther et on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre. L'addition d'acide ohlor- hydrique gazeux précipite le chlorhydrate correspondant, qu'on purifie par recris- tallisation. Rendement 70 %.
EXEMPLE 9 - (alpha-isopropylamino-propionyl)-o-toluidide
On pulvérise une mole du sel de sodium de l'acide alpha-(N-carbobenzo-
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xy-isopropylamino)-propionique et on le met en suspensiont-dans du benzène anhydre, puis on ajoute 1 mole de chlorure de benzoyle et on agite le mélange pendant deux heures et demie à la température ambiante. On ajoute alors 1 mole d'o-toluidine et 1 mole de triéthylamine. On continue à agiter pendant deux heures à la tempé- rature ambiante, puis pendant le même temps à 100 C. Après refroidissement, on épuise la phase benzénique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On ajoute alors du catalyseur au palladium à la solution benzénique et on effectue l'hydrogénation à la température ambiante sous une pression de trois atmosphères.
On filtre la solution ainsi obtenue et on précipite le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique au sein d'éther. On sépare par filtration le précipité for- mé, qu'on peut faire recristalliser au sein d'eau contenant un peu d'acidlor- hydrique. Rendement 70 %.
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EXEMPLE' 10 - (alpha-éthylaminopropionyl)-o-toluidide On ajoute lentement une solution d'une mole de chlorure d'alpha-,(± -
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toluène-sulfonyloxy)-propionyle de formule CH3P6H4S020CH(CH3)COCl dans 400 ml de benzène anhydre à une solution d'une molécule d'o-toluidine dans 600 ml de benzè- ne anhydre. L'addition est accompagnée d'un dégagement de chaleur; celui-ci ter- miné, on fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. Par refroidissement, l'apha-(p-toluène-sulfonyloxy) propionyl-o-toluidide cristallise de la solution filtrée. Rendement 80 %.
On mélange une mole du composé toluène-sulfonyle ainsi obtenu avec une solution de 2,7 moles de monoéthylamine dans 500 ml de benzène exempt d'eau et on chauffe à l'autoclave à 80 C pendant huit heures. L'isolement est effec- tué selon l'exemple 1.
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EXEMPLE 11 - (a.pha-propyl-n,-aminoprop.onyl)-o-toluidide -
On dissout une mole de l'éther éthylique de l'acide alpha-propyl-n.- amino-propionique et 1 mole d'o-toluidide dans 1 litre de benzène anhydre. On ajoute, par portions et en agitant, une mole d'amide sodique. Après cette addi- tion, on laisse le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambian- te en agitant de manière continue, puis on chauffe au reflux. On traite le mé- lange réactionnel refroidi selon l'exemple 1. Rendement 55 %.
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EXEMPLE 12 - (alpha-butyl-E;:.-aminopropionyl)-±-tol1,1.idide
On dissout une mole d'acide alpha-n-butylaminopropionique et 1,2 mole d'isocyanate d'o-toluyle dans 250 ml de pyridine sèche. On chauffe le mélange au reflux jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. On chasse la pyri- dine par distillation et on chauffe le réside avec 500 ml d'acide chlorhydrique 4 N, au bain-marie, pendant trente minutes, puis on refroidit et on filtre. On lave le précipité ainsi obtenu à l'aide d'une petite quantité d'eau froide, puis on le fait reoristalliser au sein d'éthanol, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 175-177 C. Rendement 67 %.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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LOCAL ANESTHESICS PRE'ARAt3NN PROCESS, (having been the subject of a patent application filed in Sweden on June 26, 1957 - declaration by the applicant -).
Corrective Letter, attached to be valid as of the date of 10.3.59.
Page 4, lines 38 and 39, it should read:
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tin - CH3C6H4NH - P = N - (= CH3) C6H4 "instead of", 2 - CR3C6H4- N - P = N - (.2 - CH3) C6H4us
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The present invention relates to a process for the preparation of clinically valuable local anesthetics of the class of alkylaminoacyl anilines and the object of the invention is to prepare toluidines of this class of compounds, heretofore considered to have no clinical application. possible.
The articles by Erdtman and Löfgren (Svensk Kemisk Tidskrift, 49, 163, 1939) and Löfgren (Arkiv för Kemi, Mineralogi och Geologi, 22 A. (1946) N 18) have shown that the alcoylaminoacyl-toluidines have local anesthetic properties in a greater or lesser degree. In these articles, as well as in an article by Goldberg (Acta Physiol. Seand. 18, 1, 1949), however, the authors have shown that toluidines, whether the methyl group is in the ortho, meta or para position, have effects. secondary, in particular a strong local irritant action and often a poor anesthetic effect, such that they cannot be used clinically.
It also appears that no toluidine derivative has been used clinically as a local anesthetic. On the contrary, it has been shown by Löfgen et al., For example in Belgian Patent No. 483,439, that interesting local anesthetics could only be obtained by introducing into the benzene ring an additional methyl group, on condition that both methyl groups are in the ortho position, so as to obtain a 2,6-xylidide, all the other xylidides having been shown to be particularly toxic and irritating.
Surprisingly, however, it has now been discovered that alkylaminoacyl-o-toluidines can also exhibit very valuable local anesthetic properties. However, these favorable properties are only manifested in certain particular compounds of this type, namely the (alpha-monoalkylamino-propionyl) -o-toluidines of the general formula.
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in which R represents an alkyl group of 2 to 4, preferably 2 to 3 carbon atoms, that is to say the (alpha-monoalkyllamino-propionyl) -o-toluidines in which the alkyl group is preferably an ethyl, propyl-n. or isopropyl and may very well be an isobutyl group (-CH2 - CE - (CE) 2), but preferably not a butyl-n group. which has more than 3 carbon atoms in a straight chain after the amino nitrogen.
Compounds of this type show a clinical anesthetic effect at least as good as that of Lidocaine, which is 2,6-dimethyl-alkyllaminoacyl-aniline, and more specifically diethylaminoacetyl-2,6-xylidine, and they are completely free of. 'side effects at all reasonable doses. Due to their considerably lower toxicity, they have a more favorable therapeutic index than Lidocaine.
It is a process for preparing compounds of the type in question which is the subject of; present invention. The main advantage of this process is that it makes it possible to use, as raw material, o-toluidine, which is easily found. commercially available in a sufficiently pure form for syntheses of medicinal products.,.
This process basically consists of reacting two compounds of general formulas :;
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in which R is an alkyl group having two to four carbon atoms and Z represents NH-R or an atom or group of atoms convertible into a NH-R group, and X and Y represent atoms or groups of atoms capable of reacting with another by forming the acylamino bridge
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so as to form a compound of general formula
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then optionally salifying said compound.
The clinical value of the compounds according to the invention has been proven by certain pharmacological experiments which have been carried out. The table below gives the results of tests carried out using various compounds corresponding to the general formula above, in which R has the meaning indicated in the table under the heading "basic compound", Lidocaine constituting the reference standard. The compounds were tested in the form of their hydrochloride and according to the usual methods.
The toxicity tests were carried out on the mouse by subcutaneous and intravenous injections, the figures given being the amounts of compound, respectively in grams per kilogram and in milligrams per kilogram of body weight of the mouse, for which is reached the lethal dose in 50% of the animals. The irritant effect was controlled by subcutaneous injection in the ear of the rabbit and on the inside of the forearm in man; this effect is that which is exerted instead of the injection. The anesthetic effect was tested by hypodermic injection on the inner side of the human forearm and the latent period (lat.) And duration were evaluated.
BOARD.
Pharmacological tests
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<tb> Compound <SEP> of <SEP> base <SEP> Toxicity <SEP> Irritation <SEP> Effect <SEP> anesth.
<tb>
<tb> hypoder. <SEP> intrav. <SEP> Ear <SEP> man <SEP> man
<tb>
<tb> g / kg <SEP> mg / kg <SEP> of the <SEP> rabbit, '<SEP> lat. <SEP> duration
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1. <SEP> Lidocaine <SEP> 0.40 <SEP> 37 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
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2.R = -CHS 0.72 42 (+) 0 1 bzz
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<tb> 3. <SEP> R = <SEP> -C3H2 (n) <SEP> 0.83 <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
<tb> 4. <SEP> R = <SEP> -C3H7 (iso) <SEP> 0.73 <SEP> 43 <SEP> (+)
<tb>
<tb> 5. <SEP> R = <SEP> -C4H9 (iso) <SEP> 0.55 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 , 8
<tb>
EMI3.6
6.
R = -C4H9) 0938 24 bzz 0 1 0.9
In addition, clinical trials carried out using compound 3 which, from the above table appears to have particularly favorable properties, have shown that this compound is significantly superior to Lidocaine as a substance. conduction anesthetic.
It emerges from these tests that all the compounds according to the invention (2 to 6) are at least as good as Lidocalne with regard to the latent anesthetic effect and, taking into account the limits of error, have an effect. also extended
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than the reference compound. Most remarkable is that compounds 2 to 4, in which R is an alkyl group containing 2 or 3 carbon atoms, not only equal Lidocaine, but are even considerably less toxic than the latter and are equal to Lidocaine for this. which concerns irritation, at least in humans, which is in fact what matters in clinical application.
It is remarkable that the propyl-n. has a slightly less irritating effect than Lidocaine. It is also very surprising that the butyl compounds 5 and 6 are similar to Lidocaine with regard to the irritant effect in humans, as well as the toxicity. The ear of the rabbit is very sensitive and the relatively strong irritation obtained in the rabbit with the butyl-n-compound.
(6) can be significant, since it seems to indicate that the chain of methylenic groups should not be too long. The isobutyl compound being significantly better than the butyl compound n. and coming very close to the ethyl and propyl compounds, it seems that it can be concluded that the compounds corresponding to the general formula in which the alkyl group R does not contain more than 3 carbon atoms in a straight chain from the Amino nitrogen, that is, the secondary and tertiary isobutyl and butyl compounds, form a group of anesthetic compounds that are more valuable than those with longer carbon chains. Of this group, the subgroup in which the alkyl group R contains 2 or 3 carbon atoms is most interesting.
The following examples illustrate the present invention but are not limiting.
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EXAMPLE 1 - (alpha-ethylaminopropionyl) -. 2.-toluidide
One mole of o-toluidine is dissolved in 800 ml of glacial acetic acid. The mixture is cooled to 10 ° C. and then 1.1 moles of alpha-bromopropionyl bromide are added. The mixture is stirred vigorously for about one minute and a solution of sodium acetate (330 g of CH3COONa, 3 H 0 in 1380 ml of water) or another substance or buffer or alkalinizing solution is introduced all at once. The reaction mixture is shaken for half an hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. The product is sufficiently pure for the operation which follows. Yield 70 to 80% of the theoretical yield. Melting point 133-134 C.
One mole of the bromotoluidide thus obtained is mixed with a solution of 2.7 moles of monoethylamine in 550 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture is then heated at 8000 for eight hours in an autoclave. When the reaction is complete, the mixture is made up with absolute ether and the precipitated ethylamine bromide is filtered off. The solution is then exhausted in the mixture of ether and benzene by means of 4 N hydrochloric acid until the solution no longer becomes opaque with ammonia. The extract mixture is washed by shaking it once with ether. The ethereal extract is discarded and the aqueous phase is basified by the addition of a concentrated aqueous ammonia solution. We take the liberated base, using ether.
After drying over SO4Na2, the ethereal solution is evaporated and the residue is distilled off under reduced pressure, so as to obtain a colorless oil with a boiling point of 145-147 ° C. at 0.9 mm. The oil solidifies into colorless crystals with a solidification point of 36-37 Co Yield 80%.
EXAMPLE 2 - (alpha-ethylaminopropionyl) -o-toluidide -
One mole - o-toluidine is dissolved in five times its volume of an organic solvent soluble in water (acetone, dioxane, etc.). The solution is cooled to 10 ° C. and 1.2 moles of alpha-bromopropionyl bromide are added, then a solution of sodium acetate as in Example 1 or another buffering agent is introduced. or alkalizing, and the reaction mixture is treated in the same manner as in Example 1.
Yield 75-80%. Instead of adding a substance or a buffer solution, a double quantity of o-
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toluidine.
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EXAMPLE 3 - (alpha-propyl-n-amino-propionyl) -o-toluidid.e
One mole of alpha-bromopropionyl-o-toluidide is mixed with a solution of 3 moles of propyl-n-amine in 500 ml of anhydrous benzene and the reaction mixture is autoclaved at 80 ° C. for eight. hours. After cooling, the reaction mixture is treated as in Example 1. The base obtained is a colorless oil boiling at 159-162 ° C. under 0.1 mm. Yield 55%.
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EXAMPLE 4 - (alpha-butyl-n.-aminopropionyl) -o-toluidide -
One mole of alpha-bromopropionyl-o-toluidide and 2.7 moles of butyl-n-amine are heated in 1 liter of anhydrous benzene at reflux for eight hours.
The reaction mixture is cooled and extended with one liter of absolute ether. After filtration, the base is precipitated in the hydrochloride form by adding a solution of hydrochloric acid in ether. The hydrochloride thus obtained is recrystallized from absolute alcohol, which gives colorless crystals melting at 175-177 ° C.
Yield 82%.
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EXAMPLE 1 - (alpha-isopropylamino-propionyl) -o-toluidide The alpha-bromopropionyl-toluidide is reacted in the same manner as in Example 3, the only difference being that isopropylamine is used instead of propylamine. After cooling, the reaction mixture is extended with absolute ether and the precipitate is filtered off (isopropylamine hydrobromide). The solution in ether-benzene is then treated with hydrochloric acid in ether and the hydrochloride of the base thus obtained is recrystallized from water by adding a few milliliters of hydrochloric acid: one obtains colorless crystals, melting at 236-237 C. Yield 75%.
EXAMPLE 6 - (alpha-isobutylaminopropionyl) -o-toluidide -
One mole of alpha-bromopropionyl-o-toluidide is heated to 80 for eight hours with 2.7 moles of isobutylamine in 1 liter of anhydrous benzene. After cooling, the precipitation is carried out by means of an excess of hydrochloric acid in ethereal solution. The hydrochloride precipitate is separated off by vacuum filtration and washed with small amounts of cold water. The substance thus obtained can be purified by recrystallization from water. Colorless crystals are obtained, melting at 221-223 C. Yield 75%.
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Likewise, (alpha-butyl-sec.-amino-propionyl) -¯o-toluidide can be obtained. The free base can be obtained from the hydrochloride as a colorless oil. Boiling point 148-1500C under 0.7 mm Hg.
EXAMPLE 7 - (alpha-propyl -.- aminopropionyl) - ± -toluididê - Ufia mole is mixed. C6H @ with 2 moles of alpha-propyl-n-aminopropionic acid hydrochloride and heated to 100-150 C for one hour. After cooling, the mixture is extended with water and basified by addition of sodium hydroxide, then the liberated base is taken up in ether. Sufficient exhaustion of the solution is carried out by means of 4N hydrochloric acid, then the treatment is carried out as in Example 1. Yield 85%.
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EXAMPLE 8 - (alpha7isopropylamino-propionyl) -. 2.-toluidide
One mole of o-toluidine and 1 mole of alpha-isopropyl-amino-propionic acid hydrochloride are thoroughly mixed. A crystalline mass is formed with the release of heat. The reaction mixture is then treated with 0.25 mol of P205 and heated in a water bath for fifteen minutes. We extend
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then using one liter of water and basified by adding 4N sodium hydroxide. The toluidide thus released is depleted with ether and the ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate. Addition of gaseous hydrochloric acid precipitates the corresponding hydrochloride, which is purified by recrystallization. Yield 70%.
EXAMPLE 9 - (alpha-isopropylamino-propionyl) -o-toluidide
One mole of the sodium salt of alpha- (N-carbobenzo-
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xy-isopropylamino) -propionic and suspended in dry benzene, then 1 mole of benzoyl chloride was added and the mixture was stirred for two and a half hours at room temperature. 1 mole of o-toluidine and 1 mole of triethylamine are then added. Stirring is continued for two hours at room temperature, then for the same time at 100 ° C. After cooling, the benzene phase is exhausted with water and dried over sodium sulfate. Palladium catalyst is then added to the benzene solution and the hydrogenation is carried out at room temperature under a pressure of three atmospheres.
The solution thus obtained is filtered and the hydrochloride is precipitated by adding hydrochloric acid in ether. The precipitate formed is separated by filtration, which can be recrystallized from water containing a little hydrochloric acid. Yield 70%.
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EXAMPLE 10 - (alpha-ethylaminopropionyl) -o-toluidide A solution of one mole of alpha-chloride is slowly added -, (± -
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toluene-sulfonyloxy) -propionyl of formula CH3P6H4S020CH (CH3) COCl in 400 ml of anhydrous benzene to a solution of one molecule of o-toluidine in 600 ml of anhydrous benzen. The addition is accompanied by a release of heat; When this is complete, the reaction mixture is boiled under reflux for one hour. On cooling, aha- (p-toluene-sulfonyloxy) propionyl-o-toluidide crystallizes from the filtered solution. Yield 80%.
One mole of the toluene-sulfonyl compound thus obtained is mixed with a solution of 2.7 moles of monoethylamine in 500 ml of water-free benzene and the mixture is autoclaved at 80 ° C. for eight hours. The isolation is carried out according to Example 1.
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EXAMPLE 11 - (a.pha-propyl-n, -aminoprop.onyl) -o-toluidide -
One mole of alpha-propyl-n-amino-propionic acid ethyl ether and 1 mole of o-toluidide are dissolved in 1 liter of anhydrous benzene. One mole of sodium amide is added in portions and with stirring. After this addition, the reaction mixture is left for one hour at room temperature with continuous stirring, then heated to reflux. The cooled reaction mixture is worked up according to Example 1. Yield 55%.
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EXAMPLE 12 - (alpha-butyl-E;: .- aminopropionyl) - ± -tol1,1.idide
One mole of alpha-n-butylaminopropionic acid and 1.2 moles of o-toluyl isocyanate are dissolved in 250 ml of dry pyridine. The mixture is heated at reflux until the evolution of carbon dioxide ceases. The pyridine was distilled off and the residue was heated with 500 ml of 4N hydrochloric acid in a water bath for thirty minutes, then cooled and filtered. The precipitate thus obtained is washed with a small quantity of cold water, then it is reoristallized in ethanol, which gives colorless crystals, melting at 175-177 ° C. Yield 67%.
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