<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et notamment à la préparation du dérivé stéroïde 3 ss-hydroxy-
EMI1.1
6Pth125spirost5=e et à sa conversion en 3 p=-hydroxy-6-méthylprégna- 5,16diéum20e et de là en 3 hdroym6mmétlpgm5mé20oee Un but de la présente invention est de procurer les trois nouveaux composés stéroïdes 3 P'-hydroxy-6-mêthyl-25D-spirost"5-ene (I) (RR), 3 P-hydroxy- 6-mêthylprégna-5,16-dién-20-one (II) (R=H= et 3 P-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-'* one (III) (R=H) et leurs dérivés 3 ss-acyloxy correspondants, ayant la formule générale ci-après
EMI1.2
formules'dans lesquelles R = hydrogène ou groupe acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, ces composés étant de valeur comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles et,
en parti- culier, pour la préparation des hormones stéroïdes 6-méthyléeso C'est ainsi
EMI1.3
. que la 3 .ydroxy6 métylp égnam5916mdién20one (II; R5H) peut être facile- ment convertie en, par exemple, 17 ee,cétoym6 énét.ylpx ëgne,.éne,2(dion.e9 qui est un agent progestationnel puissant. Il peut;, par exemple, être converti en 3 P-hydroxy-'6-méthylprêgn=5"én=-20-one (III) (R=H) qui peut être facilement transformée en 6 #-méthylprogestérone qui est une hormone méthylée ayant une activité progestationnelle renforcéeo En outree la 3 mhydroxy6maét.ylprégna516dién20mo.e (II) (R-H) peut être convertie en relativement peu de phases en la 6 #-méthyléthistérone et en la 6 a,21-diméthyléthistérone de valeur, qui sont connues comme étant de puissants agents progestationnels à action par voie buccale.
La 3 .ydroxy6,ét.y12577spi ost5ne (I) (R=H) est le composé apparenté à partir duquel à la fois les dérivés de prégnane (II) et (III) peuvent commodément dériver, et de ce fait il est de valeuro
Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de préparation des trois composés (I), (II) et (III) utilisant un 3 ss-acyloxy-
EMI1.4
25D-spirost-5-ène ayant la formule générale (IV) (R = acyle) ci-après, comme matière de départ.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation
EMI1.5
de 3 .ydroxy6métlxyl257spirotm5méne9 qui comprend la conversion de 3 P- aoylogy25Ispirost5ne ayant la formule générale (IV)o o
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
dans laquelle R = acyle, en une 3 fi-aayioxy-5 cc,25D-spiros't;an-6-one ayant la formule générale (V) :
EMI2.3
dans laquelle R a la même signification que précédemment, la mise en réaction
EMI2.4
de la 3 -aerloxy-5crs 25D-spirostan-6-one avec un halogénure de méthyl magnésium, et la réacylation pour donner un 3 -acyloxr 6- .étfiyl-5 ce, 25D-spirostan-6 - ol ayant la formule générale (VI) :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle R a la même signification que précédemment, la déshydratation
EMI3.2
pour obtenir le 3 P-acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-eBLe) et l'hydrolyse pour obtenir le 3 fiPhydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-èneo La 3 (3aoyloxy-6mthylprégna,m5s16dzén20-one (II) (R = acyle) peut être obtenue en partant de 3 P-asyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ene (I) (R = 'acyle) par dégradation de la chaîne latérale spirocétal présente dans le dérivé 6-méthyl spirostane.
EMI3.3
La 3 hydroy 6méthylprégn5-én-20-one (III; R = H) peut être obtenue en partant de 3 aoyloxy6méthylprégna51&-dién20-one (II; R = acyle) par hydrogénation partielle et hydrolyse ultérieureo Le 3 p-acyloxy-25D-spirost-5-ene (IV) (R = acyle) peut être converti en 3 R-asyloxy-5 '25Dspix ostan6one (V) (R = acyle) par des méthodes connues aux spécialistes et, en particulier, par le procédé suivant à deux phases.
Le composé IV (R = acyle) peut être mis en réaction avec un acide hypohalogéneux, de préférence l'acide hypobromeux, pour donner un 3 -acyloxy-
EMI3.4
5 OC-bromo-25D-spirostan-6 -ol ayant la formule générale (VII)
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
dans laquelle R = acyle, qui est oxydé en C6, et l'atome de brome de la position
5 est remplacé par de l'hydrogène pour donner la 3 ssacyloxy-5 a,25D-spirostan-
6-one (V) (R = acyle).
La conversion du composé IV (R = acyle) en bromhydrine (VII; R = @ acyle) peut être réalisée en traitant le composé IV (R = acyle) dans un solvant organique aqueux qui est stable envers les produits réagissants, tel que, par exemple du dioxane aqueux, avec du N-bromoacétamide, et ensuite avec un acide fort, tel que de l'acide perchlorique. L'oxydation du produit peut être achevée d'une manière bien connue des spécialistes. Des oxydants stables sont l'anhydride chromique dans de la pyridine ou dans de l'acide acétique, et le N-bromoacétamide.
L'enlèvement de l'atome de brome pour donner la 3 ss-acyloxy-5 [alpha],25D-spirostan-
6-one (V) (R = acyle) est réalisé commodément par réduction avec de,-la poussière de zinc dans de l'acide acétique.
Un traitement du composé V avec de l'iodure ou du bromure de méthyl magnésium dans un solvant, tel que de l'éther éthylique ou butylique ou du benzène, donne un produit qui, après acylation, donne le 3 -acyloxy-6 a-méthyl-
5 a,25D-spirostan-6 ss-ol (VI; R = acyle). Une déshydratation du dernier composé peut être réalisé grâce à du chlorure de thionyle dans une base convenable, telle que la pyridine...
Une dégradation du produit résultant (I) (R = acyle) est réalisée " par des procédés bien connus des spécialistes, de sorte-qu'on obtient le produit'
II (R = acyle) .
Une réduction sélective de II (R = acyle) avec la formation de III (R = acyle) peut être réalisée par une hydrogénation catalytique à une pression de 1 à 2 atmosphères, en employant un catalyseur convenable, notamment un cata- lyseur de palladium sur du carbonate de calcium. L'hydrolyse du groupe acyle pour obtenir le composé 3 ss-hydroxy (III); (R = H) peut convenablement être réalisée par chauffage avec du carbonate de potassium méthanolique aqueux.
Ci-après est donnée à titre d'exemple une description d'un procédé de mise en oeuvre de l'invention,
Une solution de 3 ss-acétoxy-25D-spirost-5-ène (12,7 gr) dans du dioxane (220 ml) était traitée avec du N-bromoacétamide (5,.6 gr) dans de l'eau (20 ml) et de l'acide perchlorique (1,5 ml) dans de l'eau (7 ml). Après agitation d'une heure à la température ambiante, on ajoutait de l'eau et le produit était isolé à l'éther. Les extraits à l'éther étaient lavés successivement avec des solutions' aqueuses d'iodure de potassium, de thiosulfate de potassium et de carbonate dé sodium.
Après évaporation de l'éther, le résidu se cristallisait avec du chloroforme-hexane en donnant du 3 ss-acétoxy-5 a-bromo-25D-spirostan- 6 ss-ol en aiguilles, ayant un point de fusion de 223 à 226 C' un [[alpha]] 21D de -107 (c, 0,288 dans du chloroforme).
La bromhydrine précédente (5 gr) dans de la pyridine sèche (50 ml) était laissée une nuit à la température ambiante avec de la pyridine / acide chromique (provenant d'anhydride chromique (5 gr) et de pyridine (50 ml) Le produit était isolé avec du benzène chaud et cristallisé à partir de méthanol, pour donner de la 3 ss-acétoxy-5 [alpha]-bromo-25D-spirostan-6-one en aiguilles, ayant un point de fusion de 211 à 212 C, un [[alpha]]22D de -173 (c, 0,247 dans du chloroforme) .
'Le composé précédent (3 gr) était débromé par agitation et chauffage au bain-marie bouillant avec de la poussière de zinc (3 gr) dans de l'acide acétique (30 ml) pendant 45 minutes. Après enlèvement du zinc, le'produit était isolé avec de l'éther. La 3 ss-acétoxy-5 [alpha]25D-spirostan-6-one formait des prismes, , d'un point de fusion de 222 à 224 C, un [[alpha]]22D de -93 (c, 0',283 dans du chloroforme) .
<Desc/Clms Page number 5>
La cétone précédente (4,2 gr) dans du benzène (100 ml) était ajoutée à une solution de Grignard préparée en partant de màgnésium (2,4 gr) et d'iodure de méthyle (12,6 gr) dans de l'éther (50 ml), et le mélange était chauffé sous reflux pendant 4 heureso Après maintien à la température ambiante pendant une nuit, on ajoutait une solution de chlorure d'ammonium, et le produit était isolé avec du benzène.
Une réacétylation avec de l'anhydride acétique/pyridine
EMI5.1
(50 ml de chacun) donnait du 3 p-acétoxy-6 a-méthyl-5 oc,25D-spirostan-6 p-ol en aiguilles, ayant un point de fusion' de 238 à 241 C, un [ce]25 de -85 (c, 0,354 dans du chloroforme) après purification avec de lacétoneo
Le produit de Grignard précédent (0,5 gr) dans de la pyridine sèche (15 ml) était traité avec du chlorure de thionyle (5 ml) à 0 C. Après 10 minutes, le mélange était traité avec de l'eau, et les solides précipités étaient recueil- lis, lavés à l'eau et séchés.
Une cristallisation à partir de méthanol donnait-
EMI5.2
le 3 acétog,y-6mméfrhyl25Dspirostm5-ène (I; R = acyle) en aiguilles, d'un point de fusion de 218 à 220 C, un [[alpha]]24D de -129 (c, 0,356 dans du chloroforme) o L'hydrolyse de ce composé avec de?la potasse caustique méthanolique aqueuse -
EMI5.3
chaude donnait le 3 P-bydroxy-6-méthyl-25B-spirost-5-ène (I; R = H) qui cris- tallisait avec du méthanol en aiguilles d'un point de fusion de 181 à 182 C
EMI5.4
et un Ctxa 0 de -126 (c, 09 62 dans du chloroforme).
Le 3 p-acétoxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène (6,98 gr) était chauffé au reflux pendant 2 heures avec de l'acide n-octanoïque (9,24 ml) et de l'anhy- dride n-octanoique (4,8 ml). Après refroidissement,le mélange était dilué avec de l'éther, et la solution éthérée était lavée avec de l'eau, de.la soude causti- que 2N et de l'eau, puis séchée et évaporée. La gamme résiduaire était hydroly- sée sous reflux pendant 30 minutes avec du méthanol (70 ml) et de la potasse caustique (3,5 gr) dans de l'eau (5 ml). Lorsqu'on ajoutait de l'eau chaude, un solide se précipitait qui, après refroidissement, était enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché.
Une cristallisation avec du méthanol donnait le 6-méthyl- 25D-furosta-5,20-dione-3 ss,26-diol en plaques aérant un point de fusion de 179 C et un [[alpha]] 5 de -81 (ce 0,403 dans du chloroforme).
Le composé précédent (5,2 gr) était acétylé au bain-marie bouillant pendant 1 heure avec de l'anhydride acétique/pyridine (20 ml de chacun). Après addition d'eau, le produit était isolé avec du chloroforme qui était enlevé en laissant une huile. A celle-ci, dissoute dans de l'acide acétique (37 ml), on ajoutait goutte à goutte, avec refroidissement et agitation, de l'anhydride chromique (1,8 gr) dans de 1 eau (3,7 ml) et de l'acide acétique (37 ml)Le mélange était agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante, on ajou- tait du méthanol et le mélange était versé dans de l'eau. Le produit isolé avec du chloroforme était une huile qui était chauffée dans de l'acide acétique (40 ml) pendant 2 heures.
La plus grande partie de l'acide acétique était enlevée sous pression réduite et on ajoutait du chloroforme au résiduo La solution au chloroforme était lavée jusqu'à ce qu'elle devienne neutre, séchée et évaporée en une huile qui était dissoute dans une solution de benzène et que l'on faisait couler à travers une courte colonne d'alumineo L'évaporation du résidu donnait
EMI5.5
la 3 p-acétoxy-6-méthylprêgna-5?l6-diên-20-one (II;
R = acyle) en plaques ayant un point de fusion de 121 à 123 C, un [a] D.i de -60 (c, 0,505 dans du chloroforme), un ETOH de 240 mn (É : 9095) après purification à partir de max ; méthanol aqueux.
EMI5.6
La 3 p-acétoxy-6-méthylprégna-5yl6-diên-20-one (500 mgr) était hydrolysée par chauffage sous reflux avec de la potasse caustique (500 mgr) dans
EMI5.7
de l'acétone (20 ml) et de l'eau (10 ml) pour donner la 3 B-hydroxy-6-méthylprégna-5,16-dién-20-one (II;
R=H) en plaques ayant un point de fusion de 162 à 164 C, [a]5 de -50 (c, 0,404 dans un chloroforme)g max de 238 ma, @ = 9050 dans de l'alcool, après cristallisation à partir d'acétone aqueuse.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
La 3 P-aoétoxy-6-méthylprégna-5?l6-dién-20-one (2e57 gr) était hydrogénée dans du méthanol à 95% (100 ml), en utilisant un.catalyseur à 2% de palladium sur du carbonate de calcium (1,5 gr)o Une cristallisation du produit
EMI6.2
à partir de méthanol aqueux donnait la 3 fi-acétoxy-6-méthylprégn-5-én-2o-one (III, R6 = Ac) en aiguilles ayant un point de fusion de 150 à 151 C, un [[alpha]]2D de -3 (c, 0,557 dans du chloroforme).
Une hydrolyse de l'acétate précédent (1,93 gr) avec du carbonate de potassium (0,32 gr) dans du méthanol (25 ml) et de l'eau (2 ml) pendant 1
EMI6.3
heure au bain-marie bouillant donnait le 3' fi-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-gi-one (III; R = H) en prismes ayant un point de fusion de 1590 à 160 C, un [[alpha]]25D de +10 (ce 0,602 dans du chloroforme), après cristallisation dans du méthanol aqueux.
REVENDICATIONS.
EMI6.4
1. Procédé de préparation de 3 fi-hyàioxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène comprenant la conversion de 3 fi-aayloxy-25D-spirost-5-ène ayant la formule
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to improvements to organic compounds and in particular to the preparation of the steroid derivative 3 ss-hydroxy-
EMI1.1
6Pth125spirost5 = e and its conversion to 3 p = -hydroxy-6-methylpregna-5,16dium20e and thence to 3 hdroym6mmétlpgm5mé20oee An object of the present invention is to provide the three novel steroid compounds 3 P'-hydroxy-6-methyl -25D-spirost "5-ene (I) (RR), 3 P-hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-one (II) (R = H = and 3 P-hydroxy-6-methylpregn -5-en-20 - '* one (III) (R = H) and their corresponding 3 ss-acyloxy derivatives, having the general formula below
EMI1.2
formulas' wherein R = hydrogen or an acyl group containing up to 10 carbon atoms, such compounds being of value as intermediates in the preparation of compounds having useful biological properties and,
in particular, for the preparation of 6-methylated steroid hormones.
EMI1.3
. that 3 .ydroxy6 methylp enam5916mdien20one (II; R5H) can be easily converted to, for example, 17 ee, ketoym6 enet.ylpx ene, .ene, 2 (dion.e9 which is a potent progestational agent. It can; , for example, be converted to 3 P-hydroxy-'6-methylpren = 5 "en = -20-one (III) (R = H) which can be easily converted to 6 # -methylprogesterone which is a methylated hormone having a enhanced progestational activity o In addition, 3 mhydroxy6maét.ylpregna516dien20mo.e (II) (RH) can be converted in relatively few phases to 6 # -methylethisterone and valuable 6α, 21-dimethylethisterone, which are known to be of potent oral-acting progestational agents.
3 .ydroxy6, et.y12577spi ost5ne (I) (R = H) is the related compound from which both pregnan (II) and (III) derivatives can conveniently be derived, and therefore is of value.
Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the three compounds (I), (II) and (III) using a 3 ss-acyloxy-
EMI1.4
25D-spirost-5-ene having the following general formula (IV) (R = acyl) as a starting material.
According to the present invention, there is provided a preparation process
EMI1.5
of 3 .ydroxy6métlxyl257spirotm5méne9 which comprises the conversion of 3 P- aoylogy25Ispirost5ne having the general formula (IV) o o
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
wherein R = acyl, to a 3 fi-aayioxy-5 cc, 25D-spiros't; an-6-one having the general formula (V):
EMI2.3
in which R has the same meaning as above, the reaction
EMI2.4
3 -aerloxy-5crs 25D-spirostan-6-one with a methyl magnesium halide, and reacylation to give a 3-acyloxr 6- .etfiyl-5 ce, 25D-spirostan-6 - ol having the general formula ( VI):
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
in which R has the same meaning as above, dehydration
EMI3.2
to obtain 3 P-acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-eBLe) and hydrolysis to obtain 3 fiPhydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-eneo La 3 (3aoyloxy-6mthylprégna, m5s16dzén20- one (II) (R = acyl) can be obtained starting from 3 P-asyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene (I) (R = 'acyl) by degradation of the spiroketal side chain present in the 6-methyl spirostane derivative.
EMI3.3
3 hydroy 6methylpregn5-en-20-one (III; R = H) can be obtained starting from 3 aoyloxy6methylpregna51 & -dien20-one (II; R = acyl) by partial hydrogenation and subsequent hydrolysis o 3 p-acyloxy-25D- spirost-5-ene (IV) (R = acyl) can be converted to 3 R-asyloxy-5 '25Dspix ostan6one (V) (R = acyl) by methods known to those skilled in the art and, in particular, by the method following to two phases.
Compound IV (R = acyl) can be reacted with a hypohalogenic acid, preferably hypobromous acid, to give a 3 -acyloxy-
EMI3.4
5 OC-bromo-25D-spirostan-6 -ol having the general formula (VII)
EMI3.5
<Desc / Clms Page number 4>
in which R = acyl, which is oxidized to C6, and the bromine atom of position
5 is replaced with hydrogen to give 3 ssacyloxy-5 a, 25D-spirostan-
6-one (V) (R = acyl).
The conversion of compound IV (R = acyl) to bromhydrin (VII; R = @ acyl) can be carried out by treating compound IV (R = acyl) in an aqueous organic solvent which is stable towards the reactants, such as, by example of aqueous dioxane, with N-bromoacetamide, and then with a strong acid, such as perchloric acid. Oxidation of the product can be completed in a manner well known to those skilled in the art. Stable oxidants are chromic anhydride in pyridine or in acetic acid, and N-bromoacetamide.
Removal of the bromine atom to give 3 ss-acyloxy-5 [alpha], 25D-spirostan-
6-one (V) (R = acyl) is conveniently made by reduction with zinc dust in acetic acid.
Treatment of compound V with iodide or methyl magnesium bromide in a solvent, such as ethyl or butyl ether or benzene, gives a product which, after acylation, gives 3 -acyloxy-6 a- methyl-
5α, 25D-spirostan-6 ss-ol (VI; R = acyl). Dehydration of the last compound can be carried out using thionyl chloride in a suitable base, such as pyridine.
Degradation of the resulting product (I) (R = acyl) is carried out "by methods well known to those skilled in the art, so that the product is obtained.
II (R = acyl).
Selective reduction of II (R = acyl) with the formation of III (R = acyl) can be achieved by catalytic hydrogenation at a pressure of 1 to 2 atmospheres, employing a suitable catalyst, especially a palladium on catalyst. calcium carbonate. Hydrolysis of the acyl group to obtain the 3 ss-hydroxy compound (III); (R = H) can conveniently be achieved by heating with aqueous methanolic potassium carbonate.
Below is given by way of example a description of a method for implementing the invention,
A solution of 3s-acetoxy-25D-spirost-5-ene (12.7g) in dioxane (220ml) was treated with N-bromoacetamide (5.6g) in water (20ml). ) and perchloric acid (1.5ml) in water (7ml). After stirring for one hour at room temperature, water was added and the product was isolated with ether. The ether extracts were washed successively with aqueous solutions of potassium iodide, potassium thiosulfate and sodium carbonate.
After evaporation of the ether, the residue crystallized with chloroform-hexane to give 3 ss-acetoxy-5 a-bromo-25D-spirostan-6 ss-ol in needles, having a melting point of 223-226 C A [[alpha]] 21D of -107 (c, 0.288 in chloroform).
The previous bromhydrin (5 g) in dry pyridine (50 ml) was left overnight at room temperature with pyridine / chromic acid (from chromic anhydride (5 g) and pyridine (50 ml) The product was isolated with hot benzene and crystallized from methanol, to give 3 ss-acetoxy-5 [alpha] -bromo-25D-spirostan-6-one in needles, having a melting point of 211 to 212 C, an [[alpha]] 22D of -173 (c, 0.247 in chloroform).
The preceding compound (3 g) was debrominated by stirring and heating in a boiling water bath with zinc dust (3 g) in acetic acid (30 ml) for 45 minutes. After removal of the zinc, the product was isolated with ether. 3 ss-acetoxy-5 [alpha] 25D-spirostan-6-one formed prisms,, with a melting point of 222-224 C, a [[alpha]] 22D of -93 (c, 0 ', 283 in chloroform).
<Desc / Clms Page number 5>
The previous ketone (4.2 gr) in benzene (100 ml) was added to a Grignard solution prepared starting from magnesium (2.4 gr) and methyl iodide (12.6 gr) in ether (50 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After keeping at room temperature overnight, ammonium chloride solution was added, and the product was isolated with benzene.
Reacetylation with acetic anhydride / pyridine
EMI5.1
(50 ml of each) gave 3 p-acetoxy-6 a-methyl-5 oc, 25D-spirostan-6 p-ol in needles, having a melting point of 238 to 241 C, a [ce] 25 of -85 (c, 0.354 in chloroform) after purification with acetoneo
The preceding Grignard product (0.5 g) in dry pyridine (15 ml) was treated with thionyl chloride (5 ml) at 0 C. After 10 minutes, the mixture was treated with water, and the precipitated solids were collected, washed with water and dried.
Crystallization from methanol gave
EMI5.2
3 acetog, y-6mméfrhyl25Dspirostm5-ene (I; R = acyl) in needles, with a melting point of 218 to 220 C, a [[alpha]] 24D of -129 (c, 0.356 in chloroform) o Hydrolysis of this compound with aqueous methanolic caustic potash -
EMI5.3
hot gave 3 P-bydroxy-6-methyl-25B-spirost-5-ene (I; R = H) which crystallized with methanol in needles with a melting point of 181 to 182 C
EMI5.4
and a Ctxa 0 of -126 (c, 09 62 in chloroform).
The 3 p-acetoxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene (6.98 g) was refluxed for 2 hours with n-octanoic acid (9.24 ml) and anhy- n-octanoic dride (4.8 ml). After cooling, the mixture was diluted with ether, and the ethereal solution was washed with water, 2N caustic soda and water, then dried and evaporated. The residual range was hydrolyzed under reflux for 30 minutes with methanol (70 ml) and caustic potassium (3.5 g) in water (5 ml). When hot water was added, a solid precipitated which, after cooling, was removed by filtration, washed with water and dried.
Crystallization with methanol gave 6-methyl-25D-furosta-5,20-dione-3 ss, 26-diol in aerating plaques with a melting point of 179 C and an [[alpha]] 5 of -81 (this 0.403 in chloroform).
The preceding compound (5.2 g) was acetylated in a boiling water bath for 1 hour with acetic anhydride / pyridine (20 ml of each). After addition of water the product was isolated with chloroform which was removed leaving an oil. To this, dissolved in acetic acid (37 ml), was added dropwise, with cooling and stirring, chromic anhydride (1.8 g) in 1 water (3.7 ml) and acetic acid (37 ml) The mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature, methanol was added and the mixture was poured into water. The product isolated with chloroform was an oil which was heated in acetic acid (40ml) for 2 hours.
Most of the acetic acid was removed under reduced pressure and chloroform was added to the residue. The chloroform solution was washed until it became neutral, dried and evaporated to an oil which was dissolved in a solution of benzene and which was passed through a short column of alumina o Evaporation of the residue gave
EMI5.5
3 p-acetoxy-6-methylpregna-5-16-dien-20-one (II;
R = acyl) in plaques having a melting point of 121 to 123 C, an [a] Di of -60 (c, 0.505 in chloroform), an ETOH of 240 min (ME: 9095) after purification from max ; aqueous methanol.
EMI5.6
The 3 p-acetoxy-6-methylpregna-5yl6-dien-20-one (500 mgr) was hydrolyzed by heating under reflux with caustic potash (500 mgr) in
EMI5.7
acetone (20 ml) and water (10 ml) to give 3 B-hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-one (II;
R = H) in plates having a melting point of 162 to 164 C, [a] 5 of -50 (c, 0.404 in chloroform) g max of 238 ma, @ = 9050 in alcohol, after crystallization at from aqueous acetone.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
3 P-αoetoxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-one (2e57 g) was hydrogenated in 95% methanol (100 mL), using a 2% palladium on carbonate catalyst. calcium (1.5 gr) o A crystallization of the product
EMI6.2
from aqueous methanol gave 3 fi-acetoxy-6-methylpregn-5-en-2o-one (III, R6 = Ac) in needles having a melting point of 150 to 151 C, a [[alpha]] 2D of -3 (c, 0.557 in chloroform).
A hydrolysis of the previous acetate (1.93 gr) with potassium carbonate (0.32 gr) in methanol (25 ml) and water (2 ml) for 1
EMI6.3
hour in a boiling water bath gave 3 'fi-hydroxy-6-methylpregn-5-en-gi-one (III; R = H) in prisms having a melting point of 1590 to 160 C, a [[alpha] ] 25D of +10 (ce 0.602 in chloroform), after crystallization from aqueous methanol.
CLAIMS.
EMI6.4
A process for the preparation of 3 fi-hyàioxy-6-methyl-25D-spirost-5-ene comprising converting 3 fi-aayloxy-25D-spirost-5-ene having the formula.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.