BE620955A

BE620955A -

Info

Publication number: BE620955A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  La solubilisation d'antibiotiques appartenant au 
 EMI1.1 
 groupe des  tétracycline" (oxytétracycline. chlortétracyclinl, dé#6thylchlort6tracycline et leurs isomères) est l'origine; de divers brevtta qui protègent des procédés pour augmenter   . l'activité   thérapeutique ou pour augmenter la solubilité dans l'eau de ces antibiotiques* 
Parmi cea   breveta,   on peut citer ceux dans   lesquels   on a revendiqué la réaction de la molécule de tétracycline en présence de formaldéhyde avec den amines primaires ou secondai- res, qu'elles soient aliphatiques ou hétérocycliques. 



     Lca   inconvénients que ces brevets cherchent à éviter sont dus au fait que l'administration de tétracycline per se cause des difficultés qui peuvent être résumées dans les trois points suivants: 
1  Des doses administrées cliniquement conduisent à des 
 EMI1.2 
 niveaux de sérum (1,5 microgrsrunta/mi.llilitra de valeur maximum; 1,0 microgrartune/millilitre à 4,6 heures) qui sont uniquement bactériostatiques et même trop proches dos valeurs critiques de la   bactériostase   pour certaines espèces de bactéries fonda- mentalement   gram-négatives..   



  2  L'extension du spectre anti-bactérien produit diver- ses modifications do la flore bactérienne accompagnées d'hypo- vitaminose, des K. monilias coloniae aussi bien que de   l'entéro-   
 EMI1.3 
 colite cholériformo, 3* Des désordres causés par l'intolxsrece gastro- intestinale empêchent parfois la continuation du traitement. 



   Ces inconvénients rendent nécessaire de recourir à l'administration parentérale, limitée cependant d'une part par les caractéristiques physico-chimiques de la tétracycline et par son pouvoir d'irritation extraordinaire pour les tissus &ni- maux d'autre paît. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention a pour objet un procédé pour obtenirdes dérivés solubles du groupe des   tétracyclines.     formés,   de manière fondamentale, par la combinaison de la molécu- le de l'antibiotique (oxytétracycline, chlortétracycline, déméthyl- chlortétracycline et leurs isomères) et d'une molécule d'isonis- zide, en présence de formaldéhyde ou de substances produisant du   formaldéhydé.   La molécule d'isoniazide est caractérisée.

   du point de vue organique, en ce qu'elle est famée par un noyau   pyidinique   qui, évidemment  ne constitue pas une fonction amine   primaire   ou secondaire et aussi en ce que cette structure pyridinique est liée à une fonction hydrazide bien connue qui n'a pas encore été utilisée jusqu'à présenta voir par exemple, les brevets allemands n  1.044.806, 1.063.598,   1.088.481 ;   le brevet anglais n    809.085   et la demande de brevet italien n  A.23.073)et   c'est   sur ces faits qu'est basée la   nouveauté   fondamentale du présent procédé. 



   A l'aide du procédé selon la présente invention, qui sera décrit plus en détails dans la suite du présent mémoire, on obtient des produits hygroscopiques bien que non déliques- cents, d'une couleur   rosé- jaune;   ces produits sont stables à la température ambiante et leurs' spectres infra-rouge et   ultra-   violet rendent   possible   l'identification de la molécule   d'anti-   biotique aussi bien que de la molécule d'isoniazide qui y est associée. 



   Ces nouveaux produits seront désignés dans la suite du présent mémoire par   V.603   ou par isonicotinyl-méthyl-tétra-   cycline.   



   La figure 1 montre aussi bien les spectres ultra- violets correspondant aux produits a et b mentionnée dans les exemples 1 et 2 (marque de fabrique Superciclin) que les spectres correspondant à la tétracycline. c, et celui   repré-   sentant la différence et coïncidant pratiquement avec la partie isoniazide. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Ces produite sont solubles dans l'eau à tout pH compris entre 3 et 11. Les solutions restent transparentes et 
 EMI3.1 
 stables pendant des périodes eU±±1Dammenungues pour permettre l'application thérapeutique, bien qu'à mesure que le temps passer des dépôts d'antibiotiques se produisent à certaines valeurs de pH comprises entre les limites susindiquées. 



   D'un point de vue pharmaceutique, le présent procédé résulte an des produits tels que, si la toxicité aiguë LD50 est comparée à la donnée correspondante pour le chlorhydrate de tétracycline ou la pyrrolidine-méthyl-tétracycline, cette dernière étant le produit de l'un des breveta susmentionnés qui revendique l'utilisation   d'haines   primaires et secondaires, les données suivantes peuvent être établies : 
 EMI3.2 
 
<tb> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> LD50
<tb> 
 
 EMI3.3 
 Produit selon procédé da la demanderesse 308 mg/kg. 4, Chlorhydrate de tétracytflinê 163 ak$. 8,2% Pyrrolydino-taéthyl-tétracycline;

   144 Mg/kg. - 6#5 
 EMI3.4 
 Toxicité sub-alpuë L'injection ( 25 mg/kg en poids du produit obtenu par le procédé de la demanderesse) dans des animaux uti- 
 EMI3.5 
 lisas à des fins expérimentales peut être répété lthlus souvent indéfin1#unent alors que la même dose de chlorhydrate de tétra- cycline ou da pyrTolidino-méthyl-tétracycI1ne produit des lésions néchrotiques peu de temps après les injections. fflyeaux de sérum - L'inj ction dans des lapins d'une Qualité du produit   {isométhyl-tétracycline,   marque de fabrique Super- ciclin   ),   obtenu par le procédé de la demanderesse est égale, en 
 EMI3.6 
 chlorhydrate de tétracycline,à 100 mp'jl":

   en poids  tandis qu'avec des quantités analogues de pyrro1idinonÓthyl-tétracy- cline, des niveaux de sérum bien plus élevés sont   obtehus   par le produit de la demanderesse, en utilisant   urroupe   différent 
 EMI3.7 
 d'animaux, comme il résulte du graphique ci-annexé (.V0tr figure 2). 



  Niveaux de tissus .. L'injection dans dus animaux de laboratoire de 100 mg par kg en poids, exprimés en termes d'activité de 
 EMI3.8 
 tétracycl.i.ne, conduit à des niveaux antibiotique tais que 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   représenté   aux figures 3 et 4   ci-annexées    
De cette manières il est clairement et   expérimenta-   lement établi que le procédé de le demanderesse permet d'obtenir dans les cas de la tétracycline et de l'isoniazide, des compo-   ses   qui sont exempta de tous les inconvénients traditionnel.

   rencontrés avec le chlorhydrate de tétracycline et ces   composé    montrent en même   temps,   une supériorité définie en ce qui con- cerne la toxicité siguê, la toxicité sub-siguê et les niveaux   tissulaires, lorsqu'ils   sont comparés à la pyrrolidino -méthyl- tétracycline, 
De toute évidence, l'invention peut être   également   appliquée à tous   le    composés qui peuvent être obtenus par la réaction d'un antibiotique quelconque du groupe des tétracy- clines, avec le formaldéhyde et l'isoniazide 
Le procédé qui sera décrit plus loin par   de    exam- ples, peut âtre décrit, en substance  de la manière   suivante:

     
Dans un solvant   or sadique   suffisamment polaire, tel que l'alcool méthylique, l'acétone, l'éthanel, le butanol  etc, on dissout le sel ou la base de l'antibiotique, l'isonis- zide et le   formaldéhyde    ce dernier cependant sous forme d'une solution aqueuse, ou d'un gaz ou d'une certaine substance ca- pable de le produire (polymères de formaldéhyde)- Le mélange est maintenu à la température d'ébullition et à la pression at-   mosphérique     jusqu'à   ce que les vitesses de formation du composé et de destructionde l'antibiotique   déterminent   le meilleur   rendement*   Après que la masse réactionnelle ait été   refroidi.,

   .   le solvantest séparé par filtration ou bien leproduit de la réaction est précipité dans un autre solvant organique, moins polaire que ne l'était le premier, par exemple de   l'alcool     tort..   butylique, de l'éther ,etc. Le produit précipité est filtré   et   séché sous   videt   il est alors prêt pour   l'utilisation   cli- nique. L'invention peut être illustrée en détails par les exemples explicatifs suivants. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  Z4021e,.I, - 9,6 g (0,02 M) de chlorhydrate de tétracycline et 5,6 g   (0,04   M)   d'isoniazide   sont mis en suspension dans 80 ce de méthanol ;1,12 g (0,02 M) d'hydroxyde do potassium et 1,5 ce 
 EMI5.2 
 do forMald-ëhyde (40% (O,02 M) sont ajoutés, L*entièreté du méiose at porté à l'ébullition pendant 10 minutes. La solution rougeâtre est refroidie, filtrée et introduite brusquement dans un solvant non polaire, par exemple 
 EMI5.3 
 de l'alcool tert,.butylîquer miscible au méthanol, lorsque un produit rosé aombrr6cipite qui, séché et filtré sous vide, présente les proporiétés mentionnés pr6cédcmmunt. 



   Les caractéristiques   physico-chimiques   de ce produit sont les   suivantes*   
 EMI5.4 
 ftnal yse, , µ 34 sjent al ra Calculé ï H ll,13 ; ï H 5,O8; ; c 53,32,: ; 0 22,89 ; Cl . 5.56 Trouvé : N 11,13 H 5,65 C 5,9 0 21,54 CI - 5,70. te pouvoir rotatoire de ce produit dam une solu- tion 0*019 HCl-méthanol est. : 1 a-,/ .,20* D la8. 



  Son sectre ultra-violet dans du HC1éthanol 0,01M présente trois maxima d'extinction 
1% 1% 1% 
 EMI5.5 
 *36O> '242 E (270) a 343 E (220) - 291 Eemple\? - 8,8 g (0,02 M) 'Je tétracycline amphotère sont mélan- gêa à 5 6 g (0#04 M) dt1so1zido. Ce m4lunge est mis en eue. pension dans 90 ce de st<5thaMl et 1,5 ce de formaldéhyde (40,n sont ajoutés et le tout est chauffé su reflux pendant $ Minutes* La produit   fractionnai   est   mélangé   à de l'alcool butylique. 
 EMI5.6 
 



  Le précipité est lavé dans de leéther sulfurique e1séché sous vide. Un produit rose-sombre est obtenu, ce produit présentant   le    propriétés   suivantes!   
 EMI5.7 
 .nalvsel 6'en'aire Calculé: N 11,45 ï H ;t40 ; ï C 56t95% ; 0 26,18%. 



  Trouvé î N 11,20 H 5,60 C 56t2o 0 26083 Slmthnql (,Le pouvoir rotatoire dina une solution 0,01M/est i L&J # 175. Activité antibiotique
Efficace. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  100 mg de chlorhydrate de tétracycline sont équi- 
 EMI6.1 
 valent  d,+oint de vue de l'activité à 146,6 mg 1 5#2 mg d'1Q- nicot1nYl-mlthyl-tétracycline (90.5% de la valeur supposée). 



  La valeur présumée était de   132,5     mg.   
 EMI6.2 
 



  Spectre antbactérien C.I.K, acg/ml) Type pac.CIM Isoftic-raéthvl¯fc étrae 
 EMI6.3 
 
<tb> M.pyogenas <SEP> V. <SEP> aureus <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> (souche <SEP> - <SEP> Hoatlay <SEP> Oxford <SEP> 657)
<tb> 
 
 EMI6.4 
 M.pyogenes v.aureus 0,5 - 1,0 0#5 - 1,0 
 EMI6.5 
 
<tb> (souche <SEP> ATCC <SEP> 6538)
<tb> 
<tb> E.coli
<tb> 
 
 EMI6.6 
 (souche Pastuer K12) 0,5 - 1,0 0.5 - 1,0 
 EMI6.7 
 
<tb> E.eoli
<tb> (souche <SEP> Oxford) <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 1,0 <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> B.subtilis
<tb> (souche <SEP> ATCC <SEP> 6633) <SEP> 0,1 <SEP> 0,5
<tb> 
<tb> B. <SEP> subtiles
<tb> 
 
 EMI6.8 
 (souche Farmab10n III-1) 0*25 0625 
 EMI6.9 
 
<tb> Strep.pyogenes <SEP> A.
<tb> (souche <SEP> ATCC) <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> 
<tb> Starcina <SEP> lutea
<tb> 
 
 EMI6.10 
 (souche Famabion 1-) 5 5 
 EMI6.11 
 
<tb> B.

   <SEP> pumillus
<tb> (souche <SEP> HCTC <SEP> 8241) <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> B. <SEP> cerzue <SEP> v. <SEP> myocides
<tb> (souche <SEP> ATCC <SEP> 9634) <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> 
 
 EMI6.12 
 Mycrobncterium phleï 0,5 * 0,25 
 EMI6.13 
 
<tb> 
<tb> 
 REVENDICATIONS 
 EMI6.14 
 1.- Composé choisi dans le groupe formé par lti*Ontc*- ti nyl-méthyltétracycline, I 3.sonicotiriylmthy.-oxyt.r5ttctc3.iri, l'isonicotinyl-méthyl-chlor1;étracyc::line et l' ieonicctinyl- méthyl.d4méthylchlortétracyclîne. 



  2.- ,Ieonicotinyl-méthyl-tétracycline. 



  3.- laoni.cotinyl-méthyl-oxytétracycline. 



  4.- Isonicotinyl-'aéthyl-chlortétncycline, 5.- ïson3.catinyl-méthyi.démthylchlartt,racycti e;, 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6.- Procédé pour produire des dérivés actifs de la té- EMI6.15 tracycline caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé- <Desc/Clms Page number 7> de tétracycline choisi dans le groupe formé par la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlortétracycline et la déméthylcMorté- tracycline avec de l'isoniazide en présence de formaldéhyde, pour former de cette manière le dérivé isonicotinyl correspon- dant dudit composé de tétracfline.

7.- Procédé pour produire des dérivés actifs de la tétracycline,caractérisé en ce qu'on, fait bouillir un mélange réactionnel constitué par une solution d'un composé de tétra- cycline choisi dans le groupe formé par la tétracycline, l'oxy- tétracycline, la chlortétracycline et la déméthylchlortétra- cycline dans un solvant organique polaire de ce composé, de l'isoniazide et du formaldéhyde, de manière à ce qu'une réac- tion se produise entre eux pour former le dérivé isonicotinyl correspondant dudit composé de tétracycline.

8.- Procédé pour produire des dérivés metife de la tê- tracycline, caractérisé en ce qu'on fait bouillir un mélange réactionnel constitué par une solution d'un composé de tétra- cylcine choisi dans le groupe formé par la tétracycline, l'oxy- tétracycline, la chlortétracycline et la déméthylchlortétracy- cline dans un solvant organique polaire de ce composé, de l'iso- nazide et du formaldéhyde de manière à ce qu'une réaction se produise entre eux pour former le dérivé isonicotinyl corres- pondant dudit composé détracycline, en ce qu'on filtrage mélange réactionnel de manière à éliminer les matières de dé- part n'ayant pas réagi et en ce qu'on évapore ledit solvant sous pression réduite,

de manière à obtenir ledit dérivé isonicoti- nyl dudit composé de tétracycline.

9.- Procédé pour produire des dérivés actifs de la té- tracycline, caractérisé en ce qu'on fait bouillir un mélange réactionnel constitué par une solution d'un imposé de tétra- cycline , choisi dans le groupe formé par la tetracylcline, l'oxytétracycline, la chlortétracycline et la de méthylchlorté- <Desc/Clms Page number 8> le butanol et l'acétone, de l'isoniazide et du formaldéhyde @ da manière A ce qu'une réaction ce produise entre eux pour for- mer le dérivé isonicotinyl correspondant dudit composé dé té- tracycline, en ce qu'on filtre le mélange réactionnel de ma- nière à éliminer les matières de départ n'ayant pas réagi et en ce qu'on évapore ledit solvant sous pression réduite,

de manière à obtenir ledit dérivé isonicotinylduidt composé de tétracycline, 10.- Procédé pour produire des dérivés actifs de la té- tracycline, caractérisé en ce qu'on fait bouillir un mélange réactionnel constitué par une solution d'un composé de tétra- cycline choisi dans le groupe formé par la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlortétracycline et la déméthylchlorté- tracycliné dans un solvant organique polaire de ce composée choisi dans le groupe formé par le méthane!, l'éthancl, le bu- tanol et l'acétone, de l'isoniazide et du forai aldéhyde de ma- nière à ce qu'une réaction se produise entre eux pour former le dérivé isonicotinyl correspondant dudit composé de tétracy- cline,

en ce qu'on filtre le mélange réactionnel de manière à éliminer les matières de départ n'ayant pas réagi, en ce qu'on fait précipiter ledit dérivé isonicotinyl dudit composé de tétracycline dans ledit solvant organique polaire par addition à cette solution d'un solvant organique moins polaire, en ce qu'on filtre la suspension résultante pour obtenir ledit dérivé isonicoyinyl dudit composé de tétracycline et en ce qu'on sèche ce composé sous vide.