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Nouvelle préparation d.rmto1og141'.
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L'invention a pour objet ans pt4para\m ti.on d8rmatologlq.ua destinée à être appliquée à un.! . peau malade* L'invention est partioul1.ent utile dans le traitement de l'érythème fessier des nous'au nés et on l'illustrera principal Ment à propos ae '
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cette application*
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De nombreuses compositions ont été proposées et aussi utilisées de façon étendue dans 'le- traitement de l'irritation ou de l'infection cutanée qui se. produit par exemple dans l'érythème fessier*
Il reste encore à combiner une plus grande efficacité et une plus grande vitesse de guérison, la.
neutralisa- tion de l'alcalinité produite par exemple par la dé- composition bactérienne de l'urée avec formation d'ammo- niac sur la peau de la partie atteinte, et la. possibili- té de lavage afin que la 'composition de traitement, une fois appliquée sur la peau, puisse être enlevée à l'eau*
L'un des buts de l'invention est de préparer une composition répondant à ce* conditions et qui soit en outre adoucissante pour la peau et non toxique*
D'autres buts de l'invention apparat- tront dans la description suivante*
En abrégé, l'invention a pour objet la composition ici décrite, ainsi qu'un procédé de traitement des états pathologiques de la peau* Plus précisément.
l'invention a pour objet une composition pour application locale comprenant un mélange de méthionine et d'aminoaoides fermés par l'hydrolyse des protéines et avantageusement aussi, de la cystéine et un agent de protection de la peau tel que le talc* La forme de réalisation commerciale comprend en entre un bactéricide, un inhibiteur de moisissures, un surfaotif et un émollient, en même temps que des Colorants et parfume et les autres substances qui peuvent être désirables pour leurs effets usuels* On ajoute de l'eau.
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en quantité voulue pour donner la.
cornais tance voulue à celles des préparations qui doivent être sous la forme recommandée d'émulsions aqueuses.
L'invention vise aussi à mélanger les constitusnts nécessaires de manière à donner cette émulsion aqueuse dans laquelle la phase continue est aqueuse tandis que les gouttelettes .constituant la phase dispersée comprenneat l'émollient, parfois appe- lé constituant huileux. et des portions au moins de l'hydrolysat de protéines, du surfaotif et de l'inhibiteur de moisissures, la. phase noueuse contenant des quantités notables des autres cons du mélange global* Quand on applique une telle préparation sur la. peau, même si on la laisse sécher, elle se disperse à nouveau facilement dans l'eau de lavage.
Lorsqu'on utilise la composition pair des affections cutanées d'origine non générale, par exemple chez les enfants atteints d'érythème fessier ou d'ulcères du décubitus, de brûlures au troisième degré, d'intertrigo, de dermatite de contact et d'éry- thème toxique, on observe qu'elle donne une guérison rapide sans effets allergiques, sensibilisation ni autres réactions secondaires indésirables, et sana toxicité, dans aucun des nombreux cas traites.
Une fois qu'on a observé ces effets désirables, on peut avancer diverses explications pour en expliquer les causes. On considère que l'effet est du au moins en partie à l'agent anabolique favorable formé par l'association des aminoacides du type mention- né et de l'hydrolysat de protéines, au fait que le oontao-
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et la pénétration du on des prinoipes actifs jusqu'au siège de l'état ?* traiter sont favorisas, ou à l'effet général d'apaisement de 1 'irritation
Les matières utilisées sont de qualité
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pharmaceutique,
c'est-à-dire admissibles pour l'appli- oation à la peau* Elles doivent ttre non toxiques est non irritantes dans les, proportions et les conditions d'utilisation locale*
La méthionine utilisée est ordinairement
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la variété EL, bien que les v&ridt4o D on M séparément puissent servir* Ma cynt4ine utilisé) comme aminoaoide synergique peut être sous forme de systéine ou sous; la. forme d'un sel comme le chlorhydrate morchydrat4.
L'hydrolysat Ce protéines est le produit donnd pwc l'hydrolyac au moyen d'enzymes ou d'acidea des protéines suivantes i laotalbumine, oasélnt de ' lait de vache, protéine de soja, ou leurs mélanges 35' autres protéines qui peuvent servir Nais qui ne sont pas recommandées sont lésine et la gélatine*
En tout cas, au moment de l'utilisation,
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l'hydrolysat doit avoir une teneur en cendres inférieure à celle qui rendrait l'émulsion instable, par exemple inférieure à 5% et de préférence comprise entre 0 et 1G Pour hydrolyser la protéine choisie, on
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utilise avantageusement la pepsine, 14(paparne ou la trypaine,
l'enzyme choisi étant utilisé à son pH optimal connu* On traite finalement l'hydrolysat enzymatique pour inactiver 1'enzyme, par exemple en le chauffant à une température de 71 C ou modérément au-dessus.
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Quand on utilise l'hydrolyse acide, on utilise tout acide qui est usuel pour l'hydrolyse des ¯ - protéines à usage pharmaoeutique ou alimentaire* L'acide chlorhydrique est préférable. L'utilisation des autres acides minéraux non toxiques ne .présente aucun avantage qui puisse compenser les inconvénients* On peut neutra- liser l'hydrolysat acide obtenu et séparer le sel alcalin ainsi formé par tout procédé usuels de manière à diminuer la teneur en cendres de l'hydrolysat, en poids sec, pour la ramener dans les limites Indiquées plus h&ut* Dans une variante,
on élimine l'acidité de l'hydrolysat au moyen d'un échangeur d'ions, par une technique usuelle*
L'hydrolysat de protéines peut être tout la. terme d'un mélange d'aminoaoides fournis initialement par l'hydrolyse de la protéine choisie.
Le tableau suivant indique un hydroysat de protéine qui peut servir dans la composition, et qui est ici un mi ange d'aminoacides naturels, les acides étant de l'espèce L;
Aminoacide % leuoine 75 isoleuoine 13 méthionine phénylalanine tyrosine traces cendres 0,03
En tout cas, on trouve avantageu@@ liner un hydrolysai qui, dans les proportions utilisées est soluble dans l'eau, qui est éga-
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lement dïsperoîble dans la phase huileuse de la opposition telle qu'un mélange d'alcool etéarylîquop de pétrôlatua blanc et d'huile mindesle légère appro
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ximativell1ent à poids égaux* et qui est également pratique.
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ment exempt de protéine non hydrolysée comme le montre
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le fait que la solution aqueuse n'est pas préoipitable par l'acide triohloraoétique.
Le surfaotit) l'inhibiteur de moisie- sures et l'émollient peuvent 3tre toutes aubatanoes de ces classes qui sont usuelles dan, les compositions dermatologique,.
Somme oonotituant huileux, ci% utilise
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ordinairement un mélange en proportion totale d'au, moins 10 parties pour 100 parties du constituant si
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don3un, et oomps'enantt à peu $vha à parti.. 4g&1ea, da l'alcool st4&r,fliqu., du pitrolatum blanc et de l'huile minérale légère avec ou oîknii propylbneglyoolo Au lieu do l'alcool etéarylique# on peut utiliser l'aloool odt,ylïque eu palmitique. Au lieu du ptyolttMt ou de
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l'huile minérale légère. on peut utiliser d'autres
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fractions de pétrole pr4sentant à peu près la mime oonaiatanoe et le mme point de fusion.
Il est nécessaire que leu constituants huileux mélangé ensembloi soient
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de nature telle et en proportions telles qu'ils fondent
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à den torapératuree telles que 70*0# auxquelles la pré
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paration doit être dosée-
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Des eurfnotite particulièrement satisfa1- nante sont les stéarates de polyoxyéthylène contenant par exemple 3.10 moles d'oxyde d'éthylène par mole de groupement stéarate, le monoatéarate de sorbltan et la
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monostéarate, le monopalmitate ou le monoo16ate de gly- oérol.
On peut utiliser Taut autre surfaetif non ionique de qualité pharmaceutique et non toxique*
On peut utiliser tout inhibiteur de moisis. pures approuvé pour l'usage pharmaceutique. On citera
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comme exemples le ;e.ra-hydroxybel1zoate de propyle ou de méthyle et l'aside sorbique.
Le bactéricide utilisé est tout agent admis pour l'application locale et efficace en milieu acide, Par exemple au pH 5, pour inhiber la croissance du B.
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amoaïau-eneee On citera comme exemples les mélanges com- '1 meroiaux do chlorure d' a.1kyl-diméth.Yl-ben!ylanuncnium, le chlorure de i?9X12th0Y3.p.tt1 et le chlorure de méthyle 7 ët t tklatl. Litl On utilise rot colorant pharmaceutique admis, présentant toute nuance acceptable et qui est t&'hlt um pH S- On sitars t:tc:.1n7l\lll <j3î#ti|3â 3 os rr.aw y et C ne 1 ou n 2 et leJaune ne 5. le parfum est un de ceux qui donne l'arme' désire, par exemple l'essence de rose, de géranium dit lavande, de lilas etc...
Pour faciliter l'étalement de la composi- tion et protéger la peau à laquelle on l'appliqua, on Utilise du talc sous forme finement divisée, mais on peut utiliser, moins avantageusement, d'autres poudres inertes telles que l'argile, le kaolin, la bentonite, la terre à foulons ou le stéarate de zinc
Cn peut faire varier les proportions de matières sur une gamme considérable, en partie suivant les constituants choisis et la consistance que l'on désire
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donner au produit fini.
Le tableau suivant indique les gammes permises pour chaque classe de matières, et une gamme recommandée pour l'usage commercial. Dans ce tableau comme dans le reste de la description les proportions sont exprimées en parties en poids, sur base abolie commerciale, sauf indication contraire.
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<tb> parties <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> pitiés <SEP> de <SEP> pré-
<tb>
<tb> paration <SEP> totale, <SEP> base <SEP> sèche
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> proportion <SEP> Proportion
<tb>
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Constituanta permise commercial* m4t4ionine oxo4 - 5 1 - 4 oydtdine 0,05 ..
1 oel- 0,8 hydrolysat de protéines 1 - 6 1,5- 4
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<tb> émollients <SEP> total <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 85 <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 80
<tb> surf <SEP> actif <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 20
<tb>
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inhibiteur de moi- 0#02 0#04 - assures 0,< 3 0,04- baetérioide 0,1 - 3 0,2 ... 1
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<tb> talc <SEP> (ou <SEP> agent <SEP> de
<tb> protection <SEP> similaire) <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 20
<tb>
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Adid ou alcali 4USw qg 1 VIX PH 4 - 6 4,5 - 5,5
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eau q,e pour oonaiatanoe désirée couleurs et parfums proportion désiré**.
Il est particulièrement désirable d'ajou-
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ter Itgoide sous forme de sel de l'aminoncide qua.n1 oelui-oi est par ailleurs insoluble, dans la propos 4f on utilisée, dans l'eau de la préparation*
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On notera que les quantités de M4-thitaine et de oys téine sont indiques potir oea corps ajoutai tels quels Elles ne comprennent pas le supplément .' méthionine ou de cystéine qui peut être introduit dits l'hydrolysat de protéine*
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La.
proportion de cystéine, lorsqu'elle est introduite sous forme de sel tel que le chlorhydrate, est choisie dans la gamme indiquée pour donner à la com- position globale le pH voulu pour l'application locale* Ce pH peut varier plus ou moins, par exemple entre 4 et 6. bien que le niveau le plus satisfaisant soit de 5.
Si la. quantité de chlorhydrate de cystéine ajoutée dans un mélange est supérieure à celle qui donne le pH désira on neutralise alors la composition en partie en ajoutant un alcali jusqu'au pH indiqué, la soude et la potasse étant des exemples d'alcalis propres à cet usage* L'nydrolysat de protéines est en quantité! appropriée pour donner au produit fini la consistance désirée, compte tenue de la proportion d'eau et d'autres matières* Quand la composition est sous forme de lotions la quantité d'hydrolysat utilisée est celle qui peut se dissoudre dans la teneur en eau à froid, c'est-à-dire pas plus de 3-5 parties environ pour 100 parties d'eau* Par contre,
dans la crème il se peut qu'une partie de l'hydrolysat reste en suspension dans la crème à l'état non dissous et elle peut dépasser 3 parties et atteindre ' les 6 parties indiquées*'
Pour avoir les meilleurs résultats, on utilise une quantité d'hydrolysat représentant 1-10 foie, et commercialement 2-6 fols le poids total de méthionine et de cystéine.
Dans les crèmes, on utilise ordinairement environ 50-150 parties d'eau pour 100 parties de tous les constituants, en poids sec. Pour la lotion. on utilise environ 250-500 et ordinairement 300-400 parties d'eau Jouit 100 parties des constituants secs.
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Dans la préparation de la composition, on mélange ordinairement les matières hydrosolubles avec de l'eau, et séparément les matières insolubles dans l'eau, puis on émulsifie les deux mélanges enaem- ble. On peut ajouter l'agent protecteur pulvérulent
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tel que le talc â l'une ou l'autre phase, t habituel- lement au mélange aqueux* On mélange l'hydrolysat de protéine aux constituante huileux et il passe en suspension dans la phase huileuse qui forme les gout- telettes finales dans l'émulsion aqueuse finale*
Les conditions de mélangent les autres caractéristiques de l'invention sont indiquées plus en détail dans les exemples précis qui suivent.
EXEMPLE 1
On prépare une crème pour érythème fessier contenant les ingrédients suivants
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<tb> parties <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> parti <SEP> la <SEP>
<tb> Phase <SEP> huileuse <SEP> en <SEP> poids <SEP> sec.
<tb>
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alcool etéary11que 19 pétrolatum blanc 23
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<tb> huile <SEP> minérale <SEP> légère <SEP> 28
<tb>
<tb> hydrolysat <SEP> de <SEP> protéines
<tb>
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etéarate de polyoxvéthylène 14 moncstéarate de sorbitan 5#2 para-bydroxybenzoate de oropyle Oo3 i
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<tb> Phase <SEP> aqueuse
<tb>
<tb> eau <SEP> 96
<tb>
<tb>
<tb> méthionine <SEP> 1,2
<tb>
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oystéine-H01.H20 0,1 chlorure d ' alkyl- dimé thyl''b6tizylammonium.
094 par -fayarûxybB2ôate de méthyle 0#3
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<tb> parties <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> parties
<tb>
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Phàse 81-ciueune (auitel en poids sec oolrnt s rouge F.D. et 0.
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<tb> n <SEP> (i5 <SEP> g <SEP> 1 <SEP> 4'eau) <SEP> 0,2
<tb>
<tb> parfum <SEP> 0,3
<tb>
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L'hydrolysat de protéines utilisa ici est la ratière qui présente l'analyse d'aminoacides donnée plus haut*
On mélange dans une cuve de 150 litres les ingrédients mentionnés sous le titre "phase huileuse*,!
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on les chauffe prudemment à 70<'o, température à laquelle tous les constituants sont liquides ou dissous excepté l'hydrolysat de protéines.
Celui-ci est en suspension intime dans la. matière chauffée.
Dans la préparation de la phase aqueuse,
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on mélange dans un autre récipient l'eau, la m3thionine, ! mor.ohvdrat4 . la. chlorhydrate-de oY6teine;"ëï;'ïë-....b fCU'oxy benz o\p.t. de méthyle et on chauffe aussi à environ 70 C. Pulsion
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ajoute le chlorure d'alls...dixthylbenxy.anon3um 'e solution aqueuse et on mélange intime#en le tout*
On ajoute alors lentement avec agitation cette phase aqueuse à la phase huileuse brassée et chauf-
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fée et on continue de mélanger environ 10 minutes jusqu'à formation d'une émulsion aqueuse uniforme. Puis ontintro- duit le colorant et on continue d'agiter jusqu'à ce que
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la. crème soit refroidie peu près. la température ambian- te de manière à éviter la volatilisation du parfum à ajou- ter.
On ajoute alors le parfum à une température d'environ
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2;.00- On passe au tatris tOl1'IP 'émùlaion ainsi obtenue et on l'introduit dans les récipients. Elltt.'est du type ' aqueux et stable à la conservation.
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Ma oreme finale présente un pH de 5#1-5s6 et une pénétration de 23-30 mm au test ASTM. Elle est efficace dans le traitement de l'érythème fessier et des états cutanés analogues* Quand on l'essaie par la teohni-
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que de la botte à agar-a.ga,r. on trouve qu'elle est effl- çace comme bactéricide contre l'Be colî, le Staph.aure1\e et le B. a=onïecenes-
EXEMPLE 2.
On prépaye'une lotion contre l'érythème
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fesaifr contenant les .n,d,ei; suivants e
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<tb> parties <SEP> pour <SEP> 100 <SEP> parti <SEP> es <SEP>
<tb>
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22astit ant en poids sec ','#" cn.r. i, ,.|.| alcool atëaxylique 18 ptyoltum 18 bulle minéral légère 18 propylèneglyool 18 etéarate de ,po.yoyé3,âa 14 aonoaaate de sorbitan 4.5
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<tb> eau <SEP> 200
<tb>
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jhydrolysat de protéines
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<tb> (comme <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1) <SEP> 5
<tb>
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m4thctine Qy iii d 1n,e...HCl 1 ooloant et ,ps'am. au total z EXEMPLE 3.
On prépare une poudre sèche destinée au même usage, en mélangeant à sec les ingrédients suivante
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<tb> parties
<tb>
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hydrolysat de protéines 5 mt!l:l.onine 3 oygtéine-nel 1 chlorure de benoéthonium 0,1
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<tb> colorant <SEP> et <SEP> parfum, <SEP> au. <SEP> total <SEP> 0,5
<tb>
<tb> talc, <SEP> terre <SEP> à <SEP> :roulons, <SEP> <SEP> stéarate <SEP> de
<tb>
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tînet bentonite. argile ou kao114 git4
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On broie finement 1# swedait ,pcu:t'r4 ;U.;1i.
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tout le mélange, en poudre fine* On la. lasae alors s. tapit
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Le produit qui a traversé le 1;a.tn:t. est prêt â '1;:1 app:
U,1iI que ,aur la peau. nlir ###"'-#iiiiTfi' 'mmniffll On utilise le procédé et la Oompooîtion de l'exemple 1, si et n'ont qui l'on omet le Óh1.fbva&t' de oyst4ine et qu'on le remplace par l'a.6ide ahlothydï'iqttt en quantité voulue pour porter le pH du mélange global à 5.
Le produit de cet exemple est utile pour
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application sur la. peau, maïs il n'tat pM aussi oatï$faisant, pour les usages indiqua, que la oomposition complète comprenant le chlorhydrate de cystéine suivant l'exemple 1.
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On utilise le peodddd et la lJotnpOsi t:f.ClI1 des exemples 1-4, on ajoutant un ou pluôietM"8 des cons- tituants ci-dessous, dans los proportions 1ndiéeè et pour l'usage indique :
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<tb> Constituante <SEP> parties
<tb>
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huile de cade (antipxur1 t:
Lqlle) 4
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<tb> goudron <SEP> de <SEP> houille <SEP> (idem) <SEP> 4
<tb>
<tb> liquor <SEP> carbonis <SEP> detergens <SEP> (idem) <SEP> 10
<tb>
<tb> néomycine <SEP> et <SEP> ses <SEP> sels <SEP> (antibiotique)
<tb>
<tb> menthol <SEP> (rafraîchissant <SEP> et <SEP> antipru-.
<tb> ritique) <SEP> 1
<tb>
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hydrocortisone et ses sels, ou e,u tion de Burow (aa4tate d'aluminium, anti inflammatoire) 1 iodochlorohydroxyqt incléine (anti bactérien ) On comprendra qu'il et possible de
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modifier diversement loi exemples c1d.8Que .ana sortir pour cela du cadre de l'invention-