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Publication number: BE625070A
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Description

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lé DERIVES D'ANTIBIOTIQUES DU TYPE TETPAGICtIlM #

présente invention cet relative une nouvelle clause d'antibiotiques du type tétracycline substituée, ainsi qu'aux sels d'acides et de bases de ces antibiotiques.

L'invention concerne également un procédé pour la prépara- tion de ces nouveaux composée. lien composée suivant l' inven- tion sont des dérivée d'antibiotiques du type tétracycline avec du formaldéhyde et un amino acide, Ces nouveaux compo-, sés se préparent à l'aide d'antibiotiques du typa tétracycli- ne par un nouveau procédé de synthèse et ils conviennent paticuliërement pour être uitlisés en thérapeutique, en rai- son de leurs propriétés physiologiques et pharmaceutiques améliorées.

les antibiotiques du type tétracycline sont conati- tuée par un groupe de dérivés perhydronaphtacéniques bieoo- giquement activa possédant les caractéristiques structurelles essentielles suivantes, Le 'système de numérotation indiqua est celui employé dans Ion "Chemical Abstracts".
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Parmi les composés biclogiquement actifs de ce groupe, on peut citer ceux Contenant l'en substituant suivants:

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<tb>
<tb> Substituants <SEP> Nom <SEP> commun
<tb>

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.-i ( uH5 ) 2 r 6-Oi, 6-Cìl2a-3H . , . , . , . tétracycline -N"(4H52,5-OH,6-QH,â-CH12-IH .. 5-oxytétracycline, 4-(CH)2,6-OH,6-CH,?-ul,l2a-CH . 7-chlorotétracyo11n.. 4-N(CH3)2,5-OH,6.CI,l2arOF ...,., 6-âéaay-5-oxytétracroline 5-OH,6-OH 3 #12a-OH#6-02 4-desdiméthylaminc-5oxytétraoycline. q-N(CH3)2,â-CHl2a-QH ............ 6-désoxytéracyc11n, , -1V(CH5)2,12a-OH ...........,..... 6-déeocy6-cëméh.- " ' ,tétro'yo11ne.

4-N(CH)2"6-Oi,6-uH,?-Br,l,2-UH . 7-brDmotétracyoliâe. # 4-N( :#i3 ) 2, -OH, ?-C.-a2a, OFi ....... 6-dé n4thyl-7*ohlo*-
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<tb>
<tb> tétracycline.'
<tb>

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b-QH, 6-CÜ3,12a-CH ................ 9-&e adiraéthr2ami.a
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<tb>
<tb> tétracycline.
<tb>

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6-CH,6-CH3,?.C1,12-OH ........... 4-desdimthymBin<-7chlorotérac1éline.

4-N ( CH ) 2, 6-Oa, .2a.üH, ............ 6-aé.st.ylttrâcyü3e .

#...,.. L .,..,. i ......
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Les cP08" suivant la prée.nt8¯1nvent1on sont des dérives d'antibiotique d type 'tracyol1n'1 tels que décrit* ci*avant, fom4 par Inaction avec du rO:l:1l1aldtibyo.e et avec* un lamina acide. droatetttt n groupe amino dans la position w t c' 8t-à-dire sur Ilati4o ' oariont le plue éloigné du garoupe oarboxy. :a1Ji. que Jltawtre., amino acides tombent dans le care de la pi ante invention, les acide qui poisééent une' (1 valeur particulière sont les àoiies u-amxno-*lcanolqiàes tt a-'-diam1naldadoque. coikenant 3 à 6 atomes de daroone, tale
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que la p-a,arila,é et là lysine 1'ide ".W"'d1aminOCprbxqù.J'.

Le* nouveaux ooaposéa autant la présente invet1dn'oh rs... présentes puil lès forAuled suivantes 1

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ainai que par les seis d'acide a et de bases de ces composés dans lesquels A désigne de j.'hydrogène ou un radical H3r , deaigpe de l'hydrogène ou un radical OH, D désigne de l'hydrogène ou un radical g(OH3)2, X désigne du éhlore ou du brome et If forme avec le groupe amino y associé le radical Btonovalent d'un. amino acide choisi parmi les acides <j<-amino aloanoïquea et x,w-diunio alcanoiques comptant 3 à 6 atomes de carbone.

Dans le cas des acides agw-dimmilio alcanotques

la liaison se fait par l'intermédiaire de l'atome d'azote en position @ Les nouveaux composée suivant la présente invention sont amphotères et forment, par conséquent, des. sels, tant avec des acides qu'avec des bases.

Les nouveaux composés suivant l'invention possë- dent un certain nombre de propriétés physiques et pharmaceu- tiques uniques que ne possèdent pas les antibiotiques appa- rentés et leurs dérivés. Les composés suivant la présente invention sont plus solubles dans l'eau que les antibiotiques correspondants) et ils possèdent l'avantage supplémentaire que leurs sels d'acides ne s'hydrolysent pas rapidement et ne précipitent pas rapidement dana les milieux aqueux. au.

repos ou lorsque le pH est réglé à une Valeur comprise entre
3 et 8 De plus, les meuveaux composés suivant la présente invention sont absorbée rapidement et complètement par le système gastreitestinal Ils protègent les animaux contre . divers types d'infections contractées naturellement ow expé- rimentalement. Les nouveaux composés conviennent particulie- rement pour être administrés par la voie parenté raie. Lors- qu'ils sont administrés par la voie intramusculaire, ils don- nent des concentrations utiles en antibiotiques pendant une durée supérieure à celle obtenue avec les antibiotiques de base correspondants.

Leur meilleure solubilité dans l'eau dans une gamme é tendue de pH les rend supérieure aux antibiotiques de base, lorsqu'il s'agit de les administrer par la vole in-, traveineuse. Les 'sels d'addition avec des acides des nouveaux, composés suivant l'invention sont plus solubles dans l'eau et dans les solvants organiques hydroxlés.

tels que les alcanols inférieurs, le propylène glycol, le glyoérol, etc , que.ne le

sont les basée libre., Ceci permet de les utiliser dans di- verses préparation* pharmaceutiques stérilisées. Les sels d'addition avec les acides sont particulièrement bien absor-
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bés par le système gaatroinst1nal et fournissent des taux sanguine d'antibiotiques satisfaisante tant lorsque on les administre par la voie orale que lorsqu'on les admi-
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nistre par la voie pa;en6Ble. Les animaux sont protégea contre lea .infections de8 à des microarganismes sensibles à l'antibiotique ân .vitro.

Comme on l'a signalé précédemment., les nouveaux componée suivant la présente' invention sont des substances formées par la réaction de l'antibiotique de base avec du
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I:ormaldéhy4e et un amino acide, La réaction s'effectue en mettant simplement d'antibiotique du type t'tracyc11ne choit si en contact avec du formaldéhyde et l'amino acide, dans un
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milieu aqueux, qui peut 8tr'modifié, si on le désire, par l'addition{de solvants organiques hydrosolubles, pour ame-
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liorer la o3.ubi7.ité des divers réactifs.

Ainsi, lorsqu'il est utilisé soue forme de base libre anhydre, l'antibiotique
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au type téracyc.tique est, de préférence, dissous dans un solvant iè8ile a l'eau, tel que l'alcool isopropylique, le atoxane, lie tétrahydrofurane', les éthers alcoyiiquea inférieurs d'éthylène glycol et de diéthylene glycol, tels que l'éther diméthylique, le diméthyl i0rmamide, etc. On préfère utiliser une quantité suffisante de solvant pour maintenir 1" anilri,o- tique en solution, lorsqu'il est ajoute au milieu de réaction aqueux.

Les réactifs peuvent être ajoutée simultanément ou individuellement, dans n'importe quel ordre. On préfère séné-
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raïement ajouter l'antibiotique au type tétracycline e un mélange de formaldéhyde et d'amino acide, étant donné que

l'en obtint alors de Meilleurs résultats. Une agitation
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mécanique du milieu réactionnel, bien que non esaentie;tLe,se révèle particulièrement utile, spécialement au cours de l'ad- dition del'antibiotique du type tétracycline.

Les réactifs sont, de préférence, utilité en pro-
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portions sensiblement équlmolaires. Bien que l'on puisse utiliser des excès de formaldéhyde et de l'ataino acide choi- ai, on n'obtient pas davantage sensible en opérant de dette manière. La formation du produit est presque instantanée, lorsqu'on mélange les réactifs* Le produit se sépare habituellement sous forme d'une huile, qui peut être cristallisée par les techniques habituelles.

Une de ce* techniques consis-
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te à ajouter l'hui3e à un non solvant menfMiiquettent agité, après quoi le produit solide est obtenu par les techniques habituelles, par exemple par filtration. Comme non solvants
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appropriés, on peut citer li cétone, i'éther, led--byc3racirbures aromatiques le toluène, les hydrocarbures aHph<Lti<ïaew liquides, tels que l'hexa&e, les alcanola, tels quir-14-loopr'o- panol, etc. D'autres modes de cristallisation du produit huileux apparaîtront aux spécialistes..

Les nouveaux composés suivant la présente, invention peuvent former des sels avec des soldes ou avec des basés,
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en raison de la présence de groupes amiriar et d'un groupe car,boxyle.

Ainsi, lih lyaino methyl tétracyolinl est ca4bl-o de former un mono-, ,di-ou trichiorhydrate par suite de 4* présence de trois groupes aminci Par ailleurs, à cause ta présence du groupe carboxyle libre, les composé ou±4 1'invention peuvent formel divers sels avec des basée braganiques ou minérales. Parmi ces sels, on peut citer ceux de
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métaui alcalins, tels que las sels de sodium et de pdtaitui, le Sei d'ammonium et les sels de métaux alcelino terreur, tels

que le sel de calcium,

ainsi que les sels D'amines organi- que.. Cet sels se préparent évidemment par les techniques habituelles connues des spécialistes, Les diverses formée de l'antibiotique tétraoy- cline peuvent être utilisées dana le procédé suivant l'inven- tion, notamment les sels d'addition avec des acides, de même que la base libre sous force anhydre hydratée, L'amino acide utilisé dans le présent procédé peut être employé sous forme de sel d'addition avec un acide ou sous forme d'amino acide libre, Si l'on utilise un gel ae tétracycline ou d'amino-aci- de, on préfère généralement employer des sels d'acides miné- raux, par exemple des sels,d'acide chlorhydrique,

par¯ce que ces sole sont plus faciles à obtenir et donnent d''exellents résultats* fin plus des cela de l'acide chiorhydrique, on peut évidemment aussi utiliser ceux de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique, de l' acide nitrique, de l'acide bromhy- drique, etc. les spécialistes comprendront que le produit ob. tenu correspond aux formes choisies de l'antibiotique tétra- cycline et de l'amino acide. C'est ainsi que lorsqu'on fait réagir la p-alanine avec de la tétracyllinem on obtient de la ss-alamino-tétracycline loue forme de base libre.

Par oon- tre, lorsqu'on fait réagir du chlorhydrate de lysine avec de la tétracycline on obtient un monochlorhydrate, à savoir le monochlorhydrate de 1ysinométhyltétacylcoine @
Lorsqu'il est utilisé dans le procédé suivant l'in- vention, la lysine peut être employée sous l'une de aies formera optiquement actives, par exemple sous lorme de lysine dextrogyle ou de lysine lexogyre , ainsi que soue sa forme radémique ou encore sous forme d'un mélange des iormea optiquement

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actives. On prdzêre généralement utiliser de la L-sye1ne, étant donné que le Tiara.rio acide constitue la forme biolc- giquement active.

Le produit obtenu à partir de cet arino acide peut se révéler plus avantageux dans l'organisme de
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.' l'animal. Bien entendu, le produit obtenu avec les autres formes de lysine possède les propriétés intéressantes dé- crites plus haut.
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Le spectre antibiotique-in vitro des nouveaux composés suivant la présente invention correspond à celui des antibiotiques de base dont ils sont dérivés. L'effica- cité des antioiotiques du type tétracycline est abondamment décrite dans la littérature médicale.
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1 Les exemples suivants sont donnés à titre 111u8tra- tif et non limitatif, de* nombreuses modifications pouvant être apportées aux détails qui y sont décrits,sans sortir au cadre de la présente invention.

EXEMPLE 1.
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Chlorhydrate dam.da-N(3.ys,nométhyl.jtétxs;ayclina...

A 18,3 g de chlorhydrate de L-lysine dissous dans 00 ml d'eau,on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 37 de formaldéhyde . Le mélange obtenu est additionné de 44 g de tétracycline anhydre dissoute dans 500 ml de tétn.h7drot1ira- ne. Après un mélange vigoureux, le produit se forme au bout d'environ 15 minutes, sous forme d'une couche huileuse qui, après séparation de la phase aqueuse, est ajoutée goutte à
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goutte à 3 litres d'isopropanol agité; Après tiltrationt ie produit récupéré est remis en suspension dans de l'acétone, puis filtré et séché à 65*0 sous pression réduite.

Le produit ainsi obtenu présente une activité bio-
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logique (bioessai) de 500 mcg/mg.(essai d'oxytétracycline visfc-vis du K. pneumoniae). Un essai aux rayons ultra-violets . une concentration de 47,5% de chlorhydrate de tétracycline;

révèle un spatre d'absorption de rayons ultra-violets, dans le méthanol acidifié, presque identique à celui de la tétra- cycline. Ensolution aqueuse, on obtient une valeur Rf de 0 aveo une tendance à former'une raie vais le même Rf que la tétracycline en chromatographie sur papier avec le système
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solvant 20;10#3 nttrom6thmnes chloroforme!pyridine.

EXEi.JLE II.

Chlorhydrate eL'amido-N-Hy6inomëthyl)oxytétracycline Onc opère comme dans l'exemple 1, en utilisant de l'oxyté.tro'C3.ine au lieu de tétracycline. On obtient le produit correspondant., Le bioessai du produit donne de 460 à 465 mcg'mt(è8I3ai d'oxytétracycline sur K.pneumoniae). L'ef- fet d'absorption de rayons ultras-violets, à une concentration de 48t5 % comme chlorhydrate de tétracycline, révèle un spectre presque identique, -dans le méthanol'acidifié. à celui
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de le 0*yt<ftracycline Par chromatographie sur papier en solution aqueuse, on obtient une raie s'étendant vers le même Rf qu'avec la tétracycline dans le même système solvant que celui utilisé dans, l'exemple 1.
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;3LbL'I,III, - À#ido-N-(p-alaninonéthyl ) t&tracycline .

Bans un flacon agité, on introduit les réactifs suivants$
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!:au / 1 . i 1 1 i i1 1 i ) .. . ....... i . e 1 . ml 100 -alax.ine,.11Pi11.i1,111..wi.......l..t/ g 4,5 po=aldëhyde 39 , ...:......'......... , , : .....: . , ml 10 diméthyléther d' th1.1èe glycol................. ml 25 .

Eau.. of ..... Il .... ........ fi .'..1* .... " ................. ml 10 xétracycline dissout dans 250 ml de aiméthylether d'éthylène .glyeol,.,., , #,... g 22

Une précipitai on d'une patine solide gommeuse se produit presque immédiatement après le début de. l'agita-' tion et se poursuit pendant environ 5 minutée. la matière . gommeuse est séparée au mélange, placée dans 500 ml d'éther
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dinôthylîque d'éthylène glycol et ag:Ltée-JU3qÙ"à obtention d'un produit filtrable.

Le produit est alors recueilli par @ filtration et lavé à l'éther. @
Le bioessai du produit donne une valeur de 650 mcg
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mg cessai d'oxytetracyoline aur K,pneumoriia). 3;0 dpeotte d'absorption de rayons uJ,travio.eta, eii'saluti0 méthanoliqiue acidifiéa, a une concentration de 6;1 , cozèliq chlorhydrate de tétracycline, est presque identique à celui d'un tétracycline.

Chromatographide sur papier, une solution aqueuse du composé donne une valeur Rf de 0 avec une tendance à former
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une raie allant jusqu'à la môme valeur itt que la tétracycli- ne, lorsqu'on utilise le système solvant décrit dans l'exempie I..
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Ji!XBl>!iPli2 IV.

Le produit de l'exemple 1 est transformé en base libre par traitement avec une solution aqueuse contenant
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une quantité équivalente 4o bicarbonate de sodium. La ba.s,! , libre,ainsi obtenue est tranatorateë en dichlorhydraieî par dissolution dans du methahol contenant 2 équivalents d'hydrogène chloré.

Le produit est obtenu par évaporation ci* 1* Solution obtenue réduite. 'une maniera #tmi|ai*e>. le produit de Ilex-eiple 1 est transforme en.chlorhydrate désiré D'autres sels d'addition avec des acides des produits de valeur suivant la présente invention se préparent par les.
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anodes opératoires susdécritsi en utilisant de l'acide brQmhy''-

drique de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique, de l'acide acétique, de l'acide tartrique, de l'acide maléique, de l'acide citrique, de l'acide gluconique et d'autres acides, au lieu d'acide chlorhydrique.

EXEMPLE V ..La base libre correspondant au produit de l'exemple I est dissoute dans une solution aqueuse contenant un équiva- lent d'hydroxyde de sodium. La solution obtenue est congelée et séchée sous pression réduite. On obtient ainsi le sel de sodium fous forme d'une pondre.

On peut obtenir, de la môme manière, des sels de potassium, de calcium et de magnesium.

Les sels des nouveaux composes avec des acides et des bases pharmaceutiquement acceptables conviennent parti- culièrement pour la préparation de diverses préparations ou compositions pharmaceutiques. Les sels avec des acides et .des basée pharmaceutiquement non acceptables sont utilisables pour la purification des composés, ainsi que pour la préparation de sels pharmacautiquement acceptables..

EXEMPLE VI.

On opère de la manière décrite dans l'exemple 1, en utilisant, au lieu de lysine, les amino acides suivants
Acide v-aminobutyrique,
Acide c,a-diaminovalérique Arginine
Acide A-aminocaproique.

Des résultats semblables sont obtenus.

EXEMPLE VII.

On opère comme dans l'exemple I, en utilisant* au . lieu de tétraoycline, des tétracyclines correspondantes pour obtenir les produite suivants
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Amiaa-N-( 1y eirtamfitxtyl chlortétracyc:3,3ne Am1do-N-(lYBinomét)-6-déBoXY-5-oxytétraolo1irte Amido-N-Uy3inométhyi)-4'-deçdiméthyla<aino-5-oxytétr*cyeXine Aminô-N-( p -alaïuinooé tnyl )-6-4éao3qrtétraoy cline Anaido-N-(7.ys.ntamthylj-6-dâaaey-5-damét3yitt. acyc3.ln Amido-lï-(iyain0aéthyl)-7¯bromoiiétracyclinB Amico-N-(IyainQmthl.6 .déméthyï--oh2artdtraoya;

tin1 Araido-H-(p-alanini9ttlthlX)-4-'desctiméthylamino-ttraoyeliné Amicto-N-(lyain<îinéthyl)-4-desdiBéthylamino-7-ohlortétra6yclin Amido--(ly8ionmethyl)--dëméthyltetracyolin6 REVENDICATIONS.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- A titre de nouveaux composés, les composât répondant aux formules suivantes; EMI13.2 <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 ainsi que les sels d'addition avec des acides et lea cela de basses de ces composes dans lesquels A désigne de l'hy- EMI14.2 drogène, ett un radical t4éthylel -b désigne de l'hydrogène ou un radical nydroxy, D désigne de l'hydrogène ou un radial EMI14.3 aimétbl I+i no, 1 désigne du chlore ou du brome et R forme avec le groupe amino voisin un radical monovalent d'un amino acide choisi parmi les acides w-umînoalcanolques et agw-diaminoalcanotques comptant 3 à 6 atomes de carbone.

2,- Amido-N-Ealaninométh,ljtétraayaline 3,- Araida-Z-xr.nométhyl jtétracya'? ine 4 - chlorhydrate1 de amido-N-(iyeinométhyl)tétracycline.

5*"- Àmîdo"N-(Yoinomé-çhyl)oxytétracyclîne.

6.- Compositions'pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications-précédentes.