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"Ethero ca '..leox)')..lcQ1UqU.. et cycloalcoyliques de t-hydfoxy ândroutante, leur procédé de préparation et t<uro! appUctUoM" La présente Invention concerne dexnouveaux éthers
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et (t' ..tcox,)-cycl0.1co111que8 de 11P" hydroxy-etdroildes de la série de liandrontene ainsi qu'un procédé pour tour préparation.
Les nouveaux composés obtenue suivant la méthode' de la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante
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dans laquelle W représente un groupement alcoyle possédant de t @@ atomes de carbone, A et 0 représentent un groupement alcoyle possédant
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de 1 A 3 atomes do carbontt #.'.. conjointement avec l'atome de carbone auquel1l8 %ont attachée fut ment %:a noyau cycl01)entyUquCt ou cyclo- hexylique , et S seprétionte un de groupes suivants ,
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ainsi que le* dtfravéif d! i.
AI -4 ou Af.8"hlutur4. de comporde comportant le l'ou,\;: rl; leu dértvi 11J:hydr'oxy ou Il-ç,Ho-A4. w insaturés de* composés comportant le groupe r), leu dérivéàê Oa-flunro- l'Ill -bàydroxy -44..inwaturdoi des compordr comportant le groupe a); les dérivés ti4, à5l(10) ou A6(6L'nuturélli drr mmpoMëtt comportant le groupe b) les êjhera ..lcoyJlqu8' Intérieurs ou wrtsrrr ..1<:&001" iue. inférieurs dots cncsyxrrr!x cornai l nt le groupe rj; lea dérivé* fil. A 4. d5lgj ou A'. "".nutur.!ii et le* 6thC1I'1i alcoyliqueu intérieure ou calera alcanoyliquea inférieur corrrwpundantr des cunipovt4od contportani le groupe c); ICI dérivéu tla. 41 du AS- 6-IIUUih,j('11I du i:oirrpo ? comportant le groupe d) et Ici* dérivée 10-nor-A*-iut* uïén du catnprawhrt comportant te groupe d). hU'QHt "làhoyltJ "(lIrieur" .t .mph)y ici pour d.!,ne..
4a terni* tg mlloylt, "férieur" cat employé ici pour d<'wtg<te<' .1%
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dco radiibux d'hydrocarbure lulturé. intérieur.. contenant de 1 4 5 ittoilleti de carbone inclusivement, rie préférence tes ra.d1\'ilUX tutttityle, éthylu, propyle, li<opt'Hpy!p. griiylt- et cyclopentyie. par le terme ""'h-iuH 'lc inférieur", on design ; ici le réllidn noyiiqu? d'un acide Mh'tino'tuu cnntt'ttant du 1 â 3 atomeu de carbone, inclusivement.
LlHI nouveaux éthera (11"MlVk)Xy)-alVOyli(JUei uu (11-aIOOXY)- t)'<'!()U 1 co,)' lhlues de 11{J "hydJ'l)x)' -..t et')lUe. ou bien stêrdiden 11l1-yl- ac<<a!tjt de lllnv(.E(Ltlt% fJotHJdt'n1 (11,'Ji propriété hornioimi*1 retn<trquab!fa.
F'l particulier, Il présentent une activité and..ng(lilti'1U .!t/ClIJ an..()1iqut: plu élevée que celle deu t7'hydroxy*Mndttat eo<'rt'apond<M)tx aurtout tur,4titilitti h ont adttnniMtr'6<t par voie orm'4n.
L'activité andl' llénl'1ue et/ou artaboliclue de* nouveau), éther* (11"alco)').alcuyUquu.. et cyclomcoytiqm'x de l'invention P""I,4U du 'rablt-au suivant datio lequel surit réatirkié# les rétiultuti det ftxtutx ph<t<'m<tt!uiu({iqupt< obtenu un <dMtit<iat)'ttnt par voie oraloi pendant aept Jour tett culitputidii wii tuC/ulUm < dtti4 u11ll n'tifm vaiitriti melon la itiéthj)rle de Ih:rtJhbcl'gur (1'.'()cec.tdlnIiM ut the S<H:&utl far pxportmonti4l tJ1uloltf and Medicine H- 173.- lob3), Pour évaluer t'MHtivii<i andro 4nkju t .U1U.IJ\.U'tuo de chaque cuiiiiiosé par rapport à celle de la mlth)'Ue.tu.t4rQlte, on a dêtermtné le dt)r4e&i relaviven qui étaient sidut-#*44tres pour obtenir d x tcerotOtretncnta t<tattd<nrd 1:
I01t ju poid# de* vfaticutftt <thiMtf)t (cçimme indice de l'activité albeirt)gëniquu) $soit du pmda du luvator ni (comme indice do l'activité Hn<tbuh<tu<')fn è',HU u'ahl)1) au. hhuoltla, et -)ri a calt-ulé puur . (:h.lI1UO activité le rapport : doat'tf de la mêtiiyltuxtQutéroni)/ dom du
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compote en examen.
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TA 'i'Alfl.i<'.AIJ A Il'.
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<tb> Artiste <SEP> Activité
<tb>
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H.
Conlpu.tna Androge AfIÀhuH HIA m que nuo 1 l?a Méthyltciituiit4ru(i t fcther 19(lrrryéttmx,r)ryc:lutvntylirlut; Ut tre - lro lun j-'17/l*ol-3-oM < 2,2 2,7 9 Mhcr J 7"'( 11"rn&buJty)ucyclohu)'lhlue (le irA 5a"aJJdro..lI&lIf,!"11Ij"ol3.OIw 2,0 kttvcr 11-0 '-méthuxy)"cycJoJ)fmtyUcjue de 1r tustuettërwrre: 1,6 2.? . 1 ttec,r t7(!'ilrtix'yi-LyGiuimrrtyttcturr dwt lr tet(<'Nt<'<t)M t,:
2,7 2, :U Miher 17"'( 1."QItI...x'y) "'cyduhcx'ylhIU de 1. ttutOMtérunti 0,8 t, 2,U Kthttr 11a(".c1thuJl1).c1L1hu)'U'lJ du Ja testuat6rQne 1,1 2, 2,3(i JUin U"(lt"méUuf,1.1'''ultthYU''cHh,yUclue da 1 trwtartéruna . 0, " 1, X,t2 #Ether "'-(1 '-'thcd)',"l .....fth11).éth1UCIIA. de Iet tutoltthofllt 0,8 l, e !t1 Ether 7-(l'-tn6thuxy-l'-u éthyl) n. piupyllqm de la tutuMtro",1 0,9 1,7 Il Kthef "'-C 1'.cnthua1)acyl'1IJIJt'lIt1UqLHI da lu AI-6C1..hdro.tèn..l1p"ul..a.unet 3, fi 7, U 3,16 11 KUit-r 19( 1 rméthuxy)-c;yc:luhrixyli<pes du la At-&M'<md'<'uttt<'nM't-ut-3-t'nM 3 '1 dl Il,31 Il ICUiui* "18't&"tn'UIU.'.CJ1"h/"lJllt1UtILltl du .4. ttit(lroHt#ne-9 l, 17j -iUal 11, a 2,0 It kttrar ii(lrtnettruxy)-aycttyttatetyllttua du 1! acétua1.A4."nd.'u.tnu-l'IjJ"ul X,0 d, tt lm.", 11-0 '-fnt4tbux,Y)-t:y(:
luIHUlt1UcIU8 dl1 a/j- , "orJ'onax)' -A" "iiruta'uul6nu "111).01 2,0 2,4 111 JoUI"r 11.(1'.ÓUwc:y)":y....h1h!lltlHcJuu du A4- androatèn.,.3/J,l1,hUol 1,'1 t,V If Ëthtst 17-(il*Mnétlu)iy)- ycloho3iyll(iue du A wtedl'irlefànr-a/!, 1 ?!! cllut 1 f t, Il t:tht!r 11.(1 '-rnéthu.,y)"cyc:JuhuyHclue du 3J1- ttoxy-A-aïuijf ot<*f t-J7/i-ol 1,6 1,4 l' 'Kther 17*(l'-rin*tliox>)*tyclohoxyllt|ue du 3/i- pruptonoxY.Â""ur.dlUjt,u:.11Jj.ol 1,1 1, ;i0 'ttrcc t 9( l'-urltlwxy)-r;yclutrr;xyllqud du A 1 bcr-uadrautAtra3,i, 1?IJ-dlul 1,8 3,4 al Kther 11..( 1 t-rnét,lUx," '''lUét''yl)Mth)'UI'&t' du Jiuctcrxy 6a-rtndrustuur.1?/!-ul 1,7. 1, '4H Klher 11-( l'''mét liJ(j.":ydutwxyUqIlU du Al6rr pndruatt!na-1?/i-r,l 0,4 t. 6 4 M 'WW1" 1'/"'0 '''mtH!luxy)''{')''.:Juhu)'Uquc de J.
1 0 "no..tcluutél'CJCI.: 0,6 1, 8 3 2| t.thff t7-(<'-ntfK.)ty)-.yU p('f<tyU'}e du 3- ucttoxy5a-unrlrc dtutrr-171t-rri 0, ti i, x
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On peut remarquer de* donnée ! du Tableau 1 que >AitMvurë atéraition entrent une activité aatirt)geniq4o et errufaoliqurt plun haut que celle de la lrrbthyltwatnbtéranu cluttim manquent du groupement méthyle art 1bouittun Il , qui, comme ttoc-ut bien connu, provoque une augmentation de l'activité hormonale de tP-hydroywraiea notamment larrtpu"ilp sont admiriistréfi par vote buccal , lilaisit,miâ eumpottéw du'1abluau dbrantraW un'activité aimboliqua ptuw $levée à obso d'une Activité Wndrca d aic 1 ua très faible st at cause du rapport favorable tan deux A4,ttvitbw; lett compo * sont bien utile c:urrrtta iitorUN <Mbuttf)U)eW.
Un autre avantage des nouveaux éthers de la prtfawittt Invention au regard de la mbttcylteutaetbrarna au d'aiitres dérivé 4 effet anabolique par arr il t'alnienco du groupement mbthyle non-pnynlologlquo en paeitian <74 On sait en effet que 1rA niéthygieutooitérone peut donner lieu tt des troublea fonctiannola notamment 1 'égard du foie (voit* p. e. $)rit. M 04. J, , :t50, tese: qaatroenti'rology 3 364} t966: A.M.A. ]±±, !4M. 1850) tfoubtex qui aant unanimement attribuai au groups mbtthyle en pot(Mi"n 17.
Do plutt en 1)artleutio-r tt'x étiteru l1-(l'- lcaxy)-cyi:l ttlcoyliqueM de l'invention Mont auttai uttluw connu* produits lntrsrtnedmiree pour la preptnmttmdfX éthers t't4yrlalarriltqurt caratwpranctantrw qui ont été décrit drrttr loi dewartcie de brevet No. 491,801 di-putien Io 14 Avril 1982 par 14 demarnderewttrs, Lit procédé de trtntiforl)iation de% defivet) Il-(11-alcèoxy)wtyclo* pentyttque et cytioliexonyllilue du l'invention dano '.tu éthers 17JJ-gyclo- wtaEttliriuaw r.rinwtuta à faire fondée Id coml)oodo nuadita en présence d'une Petite quantité d'une balle organique comme par exemple quinotëtne.
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pipuridine uu fnUhhne et il dpimx- l'allier 17 7, l'Ylh)...I"lhliJltllW rfnuttttMt par solution dunw un HutvutU tu Munhtue L'UJ1VlmalJlt., la.
IU'UCt\dé lht la yt'fH'lltH HWI'nUu" l'unblult' fUlldl1uwllllo\lemcnl i faire rtfiègir un l7llhyvitoxy 'Hél'utlt'. d'lI\t lu grulll'" hydruxy <*vt'nht<;t!t"' (nt'nt préHUnt en 3 a l!ut prttigvi duura forme ci 'i'" ,l't. un l'éthor. IlVi'C un lh4ra\6 )Ili, ti 0 lifiul <t'mn* c ctunu altylwttyuu Mu t..ft lq1iilil à Ili& il vlu (at tnulu;
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dalla taquine A tt U ank lu wig(uncfntm) #.#inlt'atitui Udiiii, vit lndaenca d'un mt:yeut' rcide, t.tt 1 rrtts' ndrkvw tunaücannuta" vtrui indiquer ,et lew tifirivéu typique* de t',t!lCnCf! avec legs alt-giolu idavoir tell u4'utuiw atacoylitluu'àè vt le étibt!tb ncaluluylielut!a (su krt4tn metttngcn da evii cir!vt!r.
Contitio catWlyrcaue csrartert ttchtc un utiltuu cnbtult4u4nt uttrlt!1 d'une tttt t'I;uni4ylks tartlu4rv 44v'c un un de fort connut' im4 exurnplti lu cliluriy(4r*lu th' ou,tit! llrvfPrvuc:u.lcc latuluc"u4r riuli'tllulla da 1 rt Jiiti, IIIHIM tilt lit-ut i<u44a1 jlltlllllll un ne ietu btil Itlilîtitte griuii4lii|uu, cmimiu \mr u4rtt11p' 1'trui414 rUt4llul!nc wuifstriteruc' un ))cn<'tit' nu)tonh)n<!. hY riiuiiUm t'ht evlneluilt' y4m1 bln4erW A unv t4rminc! urcrr si vi)U)H'U viitru C t't L1"ta liitiin tut tfulvttai t',j.t))th)tt'' )t)tm''. 4'lItU111rt! Ill) tlit3ttlslillts, t'hliiinfi)i un1, r<.tklti' tkt ili4irull, llw'Yi111', t''1114'1 t1i1f1i1 11llltt, (thuttt tetitylliII44i glu iriirii lit 1-dai,tll)ti t'tt gélif, 14!'w Co urtu rt ii4lWtjtlk iiittlftntuiu1. lu t teuWon t'ttt ixrtr,n'.
' 4:r11 utt! 1'tlt4t l7-(l'*H)t u>)-uiiuyhqtM' K cyt) )att'U')Ut' Mmvh)'t tlcs4r n4tituldalt t:urwuur, Pal' xc;tteilcr par iiiiislilt- tVtruvGyre cru liai- Ilileltlfiti4tri iltlull vide du w114fitü tli: I"t1c klvrtl, ()Il talvlfe Il .Iel3Ulits lt, pmdtnt tt I'f'tièt pur, Jlilw tttUMUtMttUutttt uucW rßW4riV4a ile lrcel4utltr riItWUltl'lew,
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Si ICI dérivé 6itero'tw.l résultant contient un groupe cétonique en position 3, un peut le linum4!UI'(". au besoin, a un passage supplémentaire afin de iibnufarmcr le groupe 3 c('tontl1ut} en un groupe hydroxy, selon des méthodes sitirtiii4lets de réduction. par exemple par traitement avec t'hydturf de lithium et aluminium ou le barrrhydrure de sodium, Selon une variante, le etheid 17-(l'-alcoxy)alcoylique ou ryclaalcuyltduc des 3, 1t3-ditaydrwxy androstanex peuvent tire obtenus.
d'abord en fuuant reagtr un ester 3ulcanoyla Inférieur du 3, lTi3-dthydroxy stero'/de avec le dérivé fonctionnel de la cetone aliphatique (tu cycic-atipha- tique dans les cundittuna mentionnées et-detinuii, L'ester en position 3 peut être hydre)1440 en milieu alcalin et, dans ces eonditionn, le groupe thre en position 17 est stable, donnant ainsi J'dUit'" 17-(l :'.11:01C)')- alcpyhquf ou ')'doalco)' JhJu1 dit 3.. l 'lj'''dih)'dro1l)' eterofde.
Pour la pI'I!I)8.raUUn deu 3-alcarry-1-éthrra de l'invention on
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peut autvrr une des méthodes connue dans la littérature, c'est 4 dire en ,Hh,w,th:'U'1 d'abord un dérivé 3-hydroxyl7-c<Jto A t'aide d'un halo,4nwre alcoyltque, réduisant le groupe i7*c'*<Mntq<te à groupe 17-ihydroxy avec un réducteur ut faisant réagir en fin le dérivé ''tfJ-hydroJt)' aveo la cétone cyclique ou acyclique bouti forme de dérivé tanetlannel, Los nouveaux éthers, préparé. suivant la méthode de la présente invention peuvent Ure administres pas- voie Grole ou parentérale en atisoci4ition avec un véhicule ou excipient pharmaceutique non toxique,
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liquide ou solide, selon la vuie d'administration délirée.
Pour mieux illustrer l'invention dans aise différentes
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applk.1ttons possibles, on d:lI1\1o ci¯aprds des exemples de réalisation du procède* en faitiusit l'objet, anna aucun raractere limitatif.
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EXEMPLE t . On traite 3 g de andrrutrnr-lTI1-ül-3utru dh"AIJU" dan* un mélange de 10n ont de L'hlorofurm" et 800 ml tl'uexanti par un titeli4lg". de 5 mg d'acide p-toluèno-mulfuti.lilue et 6 Irri'tl d'..cllti,1 dilihyliquv de çyçlopcntanont! (obtenu en traitant lit cyclul>rsnturrcsnr par un mélange d'éther orthoformique et d',HhlAnl)1 tîec, rtlan Iii taiettiotlti décrit * dnx Mec. 'frav, Ckr.m.'uvr-i3rtr II 136 lU30). Olt cilitutroi fa m610llKe pendant 30 minute environ et élimine enttuttf c urtyr6dtrnWnt le bàolvatèt dans le vide. Le rétiitlu paliH6 . la chroinulograjjhie sur de l'alutninc tel recrlatal1i.6 dunn un mélange thcr-thl6nol durtne l'élli'''' I 7-(l '-éthuxy)* cycicepentyliclute dta b-xrrdruatarrv-19l3ul-3-une, lr. N'. tOI-103*Ci Cw"7ü a + 25* (dlorwnjc).
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EXEMPLE
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On traite une lItuw.""u,1on. de 10 g de brr^trnJruatorrrr-19[!al!-unn dan 10 mi de dtoxrrnAc anhydre à la température ambiant ut tout en <tj)t t<tMt par tan <M<HoMgM rtr (Où lit$ dw N-tuludnu nMlfunutu du pyffdine t 1 ml d'éther rréttiyl rCrurltcpa de cycluhexunonu (obtenu en truitunt ; l'aé6tal dtntdhytiquM du cycluhexanunu par chlorure de btinzoyitt et quinoléine ueluii la méthodu décrite par WU'lund, tiurhuch, lier. 6±, 1175 1026). La fia-undruHtrrnu1?/1-0l;1unN liatime rulrtdrruaut en solution et après quelquen minutes l'acétal précipite.
Après lo repos d'une nuit on reprend le réuldu par du méthanol, filtre et r(lcrititaltsu à partir d'un mélange méthanol-chlorure de méthylène pour obtenir 9. 2 g d'un produit brut fondant à t70-t73*C qui, aprén ultérieure pur1ficatÎon.dQI,ne lléthex, 1?-(l'-mdthuxy)-uyclulrexylictuu cfu z- rrndrurtrtne-iTli-ul-8-urte, P. P. 1??-1?t1L; J7 ' 2b, t' a (dioxatà*e).
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EXEMPLE 3
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On ajoute à une solution de 100 mil de cyclopentanone, z50 ml de méthunol et 1 g d'acide p-toluene'aulfontque, peu 4 peu et SOUR agitation, 16d ml drrrrth4tarmccta de méthyle. On chauffe au reflux le
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mélange résultant pendant 45 minuter environ, puis on le refroidit et
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traite avec 'in30 mg de carbonate de potassium.
Apris filtration et rectification on recueille la fraction bouillant A 13b141'C et obtient 113 ml d'acétal ditntithylique de cyclairentanane, On traite 2 g de 5a- rcndrartane-19ü-rl-3-artcs dans 80 ml de chloroforme et 600 ml d'hexane par 6 mg d'acide p-tuluhe 8ullonhJue et 3 ml d'acétal
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diméthylique de cyclopentanone obtenu comme démit ci-dessus et opere
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comme m. na,. 1 , F.xeml)le 1, en obtenant l'éther 17-( l' "m6thoxy) .cycl0. pentylique de la 5a-andrartsna-lTlial-3-one, P. F, tTB-.178'C; a"ü " 21:5..,ttt (d!onnll'), f; X t; M P 1. f; 4 On traite une solution de 1 g de testostérone dans 10 ml de
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dioxanno anhydre* la température ambiante avec 10 mg de p-toluène
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sulfonate de pyridine et 1 ml d'éther méthyl énoiique de cydohexanone.
On l.t8t,., reposer pendant une nuit le produit cristallin précipiti,71e ni 9r ht reprend par du méthanol, /filtre et, ra;e. cristallise A partir d'un mélange methanol-chtorure de méthylène pour obtenir 1, 1 g dther 17-(1'- méthozy)-cyclohexylique de tetitontéroue, P. F. 200-207*C.
Par cristaili*atlont ultérieures clans un mélange méthanol-chlorure de méthylène Je-potnt de fuston 'élevé 4 200-211 .Ci L /1) t T8. 5' ,+, 0, 5 tctleyxanr, °-1 l1 lk P11 P t s 1a ü On chauffe un mélange de z0 ml d'acétal diméthyllque de
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cyclopcntanone et 1 g d'acide p-toluéneaulfonique dans un ballon muni 8(çolbnne Vigreax et de réfrigérant. On chalille par distillation le méthanol pendant deux heures environ et aomnet le reatdu a distillation fractionnée en obtenant UO Il d'éther méthyl t1nulique de cyelopontanone, P. E. 1,15!20'C, On traite une ouMpcnttion de 5 g de teatoaterune du nu 25 nrl d'alcool t-butylique par 50 mg de p-tntuene rulfcnrute de pyrid''1t! et 3 nil d'éther méthyl énolique obtenu comme décrit ct-dewMur.
Suivant la mode opératoire décrite duna t'exempte 4 un obtient un produit qui, a.,r1II purification daim un mélange mêtlianoi-chlorure de m6thylène,donne l'éther 17*(ll-méthMxy)c-cyc:loptMitylique de teutoatéronu, P. F, IR6-1SS-C fJ7 - # 78* (dtoxan'e.).
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EXEMPLE: 6
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On traite 250 ce d'acétal diéthylique du cyclopentanone avec . Il d'acide p-tolu!'nc sutfunique et chauffe le me lai | - dura.. un cyrrllurr muni Jl4,,,,, tttt colonne Vigreux et de réfrigérant pour éliminer 1'tthunO. Aprt'II deux heu reM on fractionne le rhridu et obtient 160 le d'éihcr tth/1 énulittue de cyciopentanons P, E, 130 135 T, Un ajoute.. une xoluttun de 3 g de tertobttrone dantt 200 ml de chlorure de méthylène et <!00 ml d'tvtl.i>r de pétrole, en prexence de 5 mg de p-totuenf rulfunnte dt' l'yrldum,6 ml de ether éthyl énoltque de cyc10pentaulUnu . On <iiwt îll 1.. mêlant pc'ndlAnt 30 minute., tU' ut rai hie t'aide de potaaue methitnulique rl .l tarrcrrc le aolvant Ou. vide.
On crlutalliae le r-brniu dann du méthanol ,'l/lllt1l''- t.3 g d'éther 1?-( l'-tilruxyj-cyclopvnlyltlm de h..tultl".'ont,..J,F.IU-164-C, /" J7rj + .. 78- ..t. 0. 5 (dtaxrn1.
D'une nsurrrhrv Mimiiaire en traitant la 1 CH...., 1ft t'rOh > avct l'acélat ditthyliqua de cyc1otlt'anune on prc4(1llre l'tcthur 1?-(l'tttuxyJ-vyclulacxysvlu
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de toutoutérone, JP, F. 137 139#C; /'"J7n ' 80..t 1 (diOxanfe).
EXEMPLE 7
On dissout 2 g de testostérone dans 600 ml d'hexane et traite la solution avec 10 ml d'acétal diméthylique d'acétone et 10 mg de p-toluène aulfonate du pyridine, Après distillation et cristallisation a. partir d'un mélange méthanol-chlorure de méthylène, on obtient l'éther 17-(1'-
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métityl-11-méthoxy)-étttylique de testostérone, P. F. 159-161 [Ó]D + 91. 5 ¯ 1 (dioxane).
D'une manière similaire on fait réagir la testostérone avec
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l'acétal diéthylique de l'acétone et obtient l'éther 17-(l'-m3thy1l'- éthoxy)-éthylique de tC8tosterone. P, F. 133-135 "C; ±" Jri 888. 6' (dioxan@e).
EXEMPLE 8
EMI11.4
On ajoute à 68, 5 $ de quinoléine et 90. 5 g d'anhydride phosphorique 82 g d'acétal dimdthylique de méthyl éthyl cétone. On chauffe graduellement le mélange sur un bain d'huile de 1l0" 1 il 180 *C et maint l un la température de distillation d la tête de la colonne à tlB90'C, On recueille le diatillat,rbtv @ le traite avec du sodium métallique pour détruire le méthanol, live a
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l'eau, rfièche sur carbonate de.potassium et rectifie. On obtient 34 g d'éther méthyl enolique de methyl-ethyl cétone. P.E. 65-.n.C.
On traite comme décrit dans l'Exemple 5, 1 g de toutontdroue dans 4 ml d'alcool t-butylique avec a ce d'éther thyl énolique et 10 mg de p-tplune eultonate de pyridine ot obtient l'éther 17(l'-méthyh^14- méthoxy)-propylique de testostérone, P. F. lU-l.46 .Ci [OIJD . # *"88'± 1 (dioxan@e).
EXEMPLE 9
On traite.tout en agitant,une suspension de 10 g de ¯1. 4
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androatadiène-170-ol-3-one dans 15 ml d'alcool butylique tertiarie avec 100 mg de p-toluene sulfonate de pyridine et 5 ml d'éther méthyl énolique de cyclehexanone. Après le repos d'une nuit on reprend le
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précipité par du méthanol et .e recril4talHae . il partir d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol pour obtenir l'éther 17-(l'-méthoxy) cyclohexylique de L1W-andruatndiène-17/3-0l-3-one, P. F. 140-142'C; àJD # + 39.I3' (dioxanej, De la même façon on obtient l'éther 17-(li*méthoxy)-cyclo* hexylique de A-a-andrartadiene-173al-3-onrt, P. F, 202-204'C; ± -7,) a + 29. 5" (dioxane) et l'éther l7-(l'-iréïhoxy)-cyclohexylique de Aa-andro têne-17/i-ol P.F. 166-168.C.
EXEMPLE 10
On traite a g de (Jans 4 ml d'alcool butylique tertiaire avec 20 mg de p-toluéne ulfonate de
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pyridina et 1 mi d'éther méthlrl ditrilique de cyclupentanones Après une nuit le précipita repris par du méthanol, filtré et recristallisé dans
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du méthanol donne l'éther 17-(l'-aeéthoxy)-cyclopentylique de 5(l"A 1. tindrotette I9(3DI-3-one, P.F. 120-131 'C; , a"7ü + 42. 5 - (diuxanne).
D'une manière similaire on obtient : l'éther 19^(l'-aréthoxy)-cyrlohexylique de SrrW,1-andrcrtènn19/i-ol-3-ane, P. F. 130-141.C CajfD # + 49 +, 1. (dioxanne).
EXEMPLE 11
On traite nous agitation une suspension de 8 mg du 3-acétate
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de Aandruwti:ne-3/3, 17/J-diol dans 50 ml de dioxanne anhydre avec 6 arrl d'éther cnéthyl énoltque de cyclopentanone et 100 mg de p-toluene sulfonate de pyridlne, Après dix minutes environ l'acétal commence à
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précipiter et après le repar d'une nuit il est repris par du méthatfol, filtré et recristallisé t partir d'un mélange chlorure de méthylène- méthanol et donne l'éther 1?-(l'-mtthaxy)-cyclapentylique du 3-acétate de t!'1-androrttne-3a, 170-dioi, P. F, 93-95'C; f<yjj - 0'.
D'une manière similaire on prépare l'éther 17*(l'-métnoxy)-cyclopentyliqu du Wprapinaate de O4-androwttne-3/i, 1?/fdlol, P. F'. la3-la5'C; . , C Jq 3 9 (dioxan$e).
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On chauffe au reflux pendant deux heure une solution de
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1 g de l'éther 1?-(l'-rntthnxy)-cyclapentylique du 3-acétate de A4- androaténe''3, i'9(i-dinl dans 30 ml de méthanol avec 0, 6 * de carbonate de sodium dans-5 ml d'eau. On concentre 4 sec la solution et purifie le résidu dans du méthanol en obtenant l'éther 17-(t'-tn)Mhoxy]t-cyc]o- pentylique de L1-andrartène-3/!, 1?/3-dtal, P, F. 15151'C; L 7o x 38
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(dioxane).
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On peut obtenir le même produit que ci-dessus d l'aide d'hydrolyse alcaline de l'éther 17-(ll-méthoxy)-cyclopentyHque du 3-proptonate '4 e3/1, 1?/idtal 3-propionste de A -andro tône-3p, 17/1-diol.
EXEMPLE La On dissout 2 g de l'éther 17-(11-méthoxy)-i.-yclopentylique de teatoatérone, obtenu comme décrit dan l'Exemple 5, dans 150 ml
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d'éther et on chauffe au reflux la solution pendant une heure avec ? g
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d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 40 ml d'éther anhydre. Après
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avoir ajouté avec précaution, de l'eau on extrait le mélange par l'éther,
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on recueille lei'extraits éthéréa et les sèche sur sulfate de sodium
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anhydre.
Par éyaporation du solvant on obtient un résidu qui. cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène -méthanol, donne l'éther
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1?-(l'eult;oxy)c:yclopentylique de A'1-andrartènc-3/3, 170-diol ayant les
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même* caractéristique* tts,,rico-chimiques du produit obtenu comme décrit dans t'E temple 11 ci-derur, D'une manière aimllatre, l'ether 17-(l'méthoxy)-cyclohexylique de Ai, 4. r,ndrortadicne-17i-ol-3ane, préparé comme décrit* l'Exemple et
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Imité avec l'hydrure de lithium et d'aluminium est transformé en éther
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17-(l'-mEthüxy)-cy4luhexyliaue de Al, 4 -andro..t.dhne-3tt. l'1/i-dlol,
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EXEMPLE 13
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On traite une suspension de 10 ai du 3 -acétate de A4-andl'O.ttan." ..
3l, 170-diol dan* 60 ml de dioxanne anhydre avec 100 me de p-toluéne sulionate de pyridtne et 6 mal d'éther métuyl enotique de cyclahaxunone.
On agite la aunpenaion pendant 10 minute environ et laie reposer une nuit le précipita obtenu. On le reprend par du méthanol et rtterititalliéde dans un mélange tnét:mnol-chlurure de méthylène en obtenant l'éther 17-(l'-méthoxy)-cycluhexyli<iue du 3-acétate -le a"-andr¯xtn-3i, 17(i- diol, P. F, 103-105 OC, , cr-,/V 0', JJ't1ue manière similaire un obtient t'ether I7-(l'-méthoxy)-cyclohexyUque du 3-prupionxta de 14-androetLne- .1J, 13rdt01, P.." 106-107#C.
On chauffe au reflux pendant deux heure* une solution de 1, 6 de l'éther ci-dussus dans 60 ml de méthanol avec une solution de 0, 6 g
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de carbonate du potassium dans 5 ml d'eau. On concentre la solution
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et purifie par ou méthanol le résidu en obtenant l'éther 17-(l '-mfthoxy)- cyclohexylique de G1't-andxoatène 31i, 17p-dio1. P. F. 189-191 'C; gaz + 42. 0'' (dioxanle).
EXEMPLE H En opérant comme indiqué dans l'exemple 6 on traite une .suspension de H g du 3-ueétate de 5Q-rrnttrortane-3a, 170-dial (obtenu par réduction t l'aide de borabye-4r de sodium du dérivé 17-céto -correspondant)
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dans 25 ml d'alcool butylique tertiaire avec 3' ml d'éther méthyl enolique de cyclopentanone et 50 mg de p-tolune sulfonate de pyridine et obtient
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l'éther 17-(l'-méthoxy)-cyclopentylique du 3-acétate de 5 -androotane- 30, 1?i-diol, P. i''. 161-162. 5*C; [a]O" ... 15- (dioxane), En hydrolysant ce produit suivant la méthode décrite dans l'Exemple 13, on obtient l'éther l7-(l'-méthoxy)-cyclopentylique de 5xandrastane- 3a, 1?j3-dtul, P.
P. 133135'C; a",,/p ... 11' (diOxant!).. EXEMPLE 15
En opérant comme indiqué dana l'Exemple 7 on traite 4 g
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du 3-acétate de 5a-androatune-3a, 170-diol dissous dana BCO ml d'hexane avec 15 ml d'acétal diméthylique d'acétone et 10 mg de p-taluène sulfonate de pyridine et obtient l'éther 17-(11-tnéthyl-11-méthoxy)-êthylique du 3-acétate de 5a-androstane-3a, 17ss-diol, P. F. 162-164"C; [Ó]D
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+ 2Q 1 0 (dioxanoe).
EXEMPLE 16 Par traitement du 3-acétate de Sa-androntanc-3p, l'lll-diol avec l'éther méthyl énoüque de cyclopentanone,comme décrit dana l'Exemple 9, on obtient l'éther 1?-(l'-aaéthoxy)yclapentyltque du 3-acétate de 5a-androatane-3i, 1?/3-dial, P. F. 162-164 C, qui par hydrolyse avec carbonate de potassium aqueux, comme décrit dans l'Exemple 12, donne l'éther l'l-(l'-méthoxy)-cyclopent)'Uq"e de &0''' endrotitane-30,17,d-dial, P, F. 1B2-163C; fo - # # 68 (dioxane).
EXEMPLE 17
On chauffe une solution de 20 g de p-toluène eulfonate d'ep- androsterone dans 130 ml d'alcool cyclopentylique au bain-marie bouillant pendant 60 heures, On dilue le mélange à l'éther, lave avec une
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solution de carbonate de sodium et sèche la couche organique. On cristallise plusieurs fois le résidu dans du méthanol, filtre, lave au
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méthanol et sèche le produit brt't un obtenant l'ether 3-cyclul)etitylique de l'androstérone. On d1uout 3 g de ce produit dant GO ml .ie tétrahydro furanne et ajoute 300 mg de borohydrure de sodium dans 6 ml d'eau.
On maintient le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante et sous agitation. Après dlluition du mélange a l'eau on obtient
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l'éther 9cyclulm=ntyliyud de 5a-androtitiàne-3a, 17ji-diol. On suspend ensuite 1 g de ctt compose dans 2 ml d'alcool butylique tertiaire et traite a la température amiante avec 10 mg de p-toluene sulfonate de pyridine
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et 1 ml d'éther methylétioilqije de cycluhexanoue en obtenant l'éther 3-cyclopentyliqne 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique de 5a-androstane-3u, 17JJ-dio.l.
D'une manière similaire on prépara l'éther 3-ti. butylique 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique d'andruutaact-3/i, 17ji-dtol et l'éther 3-isopropylique l1-p'-methOXy)-cyclohexYI(ue d'androHtune-3 , 1711-diot, ,< EXEMPLE 18
En opérant comme indiqué dans l'Exemple 4 on obtient les
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produits suivant ; U4ther 17-(l'-méthoxy)-cyclohexylique de 45(10).. oertrncr-1?jlol3-unje, I'. F. 164-1558C ,a"7j v 134* (diuxuntfc;). l'éther l7-(l'-nié'.hoxy)-cyclijiiexylique de 19-nortestoaterone, P.
J'. 155- 15B"C; [aJO. + 41' (dioxane): l'ether. 17-(l(-n ethoxy)-cyclopentylique de 5 -androt;tane-1711-ol, P.F. lia- i 18'C; ±V70 * + 10' (dtoxanc); l'éther 1?-(l ptéthaxy)-:;ycluhexylique de 2-hydroxy -méthylène-Sa- andruatanrr-1-ji ul-3-ane; l'éther 17-(l'-nK)thoxy)-<'yclohexylique du 3-propionate du A5(6)-androtlténe- 3ss, 17ss-diol,
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l'éther t7..(l'-m6thoxy)-cyclopentyliqut)'Je 10-nor-A -aiidroatène- 17-ol-3-one: l'Ether 17-(l'-m6thoxy)-cyclopentylique de 5o-androHtane-17<ï-ol (3<2c) i oxazole: l'éther 17-(I'-métlwxy)-cyclopentylique de l-méthyl-A -androstène-17/3 01-3-orie, 'Ether 1?-I1'niéthoxy)-cyclupentyliquo ' / 2,a mEthylterltcratran$;
l'éther i7-(t'-niéthoxy)-cyc]<.'pentyUque de la 2 0-mé-tllyltestoutérone, l'éther 17-(I-iiétiloxy)-cycl'ipentylique de lrr,( undrorrt:ne-llj3,,1? i-diol 3-onej l'éther 1?-(l'-r>3éthoxy).cyclapentylique de lal4undrogtne-1?-01-3, 11-.
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dione. EXEMPLE 10
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On chauffe 1 g d'Éther 17-(I'-.méthoxy)-cyclopentylique d'andro- stanolotie préparé comme décrit dans l'exemple 3 sur un bain d'huile à 190-200 t en loexenecs d'une goutte de 4 inoàO-Ine, On reprend le résidu avec du métlian6'l et filtre. l'or # 1 obtient utà produit
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avec méthanol filtre. Par cristallisation obtient produit
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(P. F, 98-1020CÎ-qui ne déprime pat< le point de fusion en mélange avec un échantillon type.d'tther 1?-cyclopenténylique d'andrcretanolune, préparé rrutvant une autre voie.
D'une manière witnilaire en utilisant comme produit de départ l'éther 17-(l' éthoxy)-cyclopentylique de tebtotitéroite, prépare comme décrit dans l'Exemple 6, on obtient l'éther 17-cyclupentnylic;ue de iestoutérone (P. F, 127-130 aC) qui ne déprime pas le point de fusion en rnclant;e avec un échantillon type.