BE632770A - - Google Patents

Info

Publication number
BE632770A
BE632770A BE632770DA BE632770A BE 632770 A BE632770 A BE 632770A BE 632770D A BE632770D A BE 632770DA BE 632770 A BE632770 A BE 632770A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
rifamyoin
desc
page number
clms page
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Publication of BE632770A publication Critical patent/BE632770A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G11/00—Antibiotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Nonvelles substances antibictiques" 
La présente invention concerne de nouvelles substances antibiotiques et leur procède de préparation. Dans le brevet belge No. 581.408, la demanderesse a décrit la préparation de la rifamycine antibiotique par fermentation d'une souche de strepto- myces mediterranei ATCC   13685.   Comme décrit dans ce brevet, la rifamycine est un mélange de substances antibiotiques très aoti- Volve 
La rifamycine B est   l'une   de ces substance  qui a la formule empirique proposée de C39H51NO14; elle est un acide di- basique (pH1 1/2 - 2,8;

   pH2 1/2 = 6,7) et une des deux fonctions 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 acides est constituée par un groupe carboxyle* 
Une des propriétés particulières de la rifamycine B 
 EMI2.1 
 est son "aotivation" en solution aqueuse, c'est-à-dire sa conver- sion en une autre substance possédant un degré encore plus élevé d'uot1v1t6 antibuotérienne. 



  Le produit d' "aot1yaiion". appelé par la demanderesse la rifamyoîne S, a la formule empirique  37H4TN 12 et, par une ré-   duction     modérée,   il peut être converti en   rifamyoine   SV 
 EMI2.2 
 . (CîHK012), qui est un nouvel antibiotique de la famille des ritamyolnes. La ritomyoine S et la rifamyoine 3V ne comportent ni l'una ni l'autre le groupe carboxyle qui, durant   l'activation)   est enleva sous la forme   d'acide   glycolique. 



   On a maintenant préparé de nouveaux dérivée de la rifa- mycine B, dans lesquels le groupe oarboxyle (dont l'enlèvement 
 EMI2.3 
 dana les rino1neü B et 8V augmente considérablement leur acti- vité antibiotique) est bloqué par   convention   en   amidon      impies,   primaires et secondaires.. 
 EMI2.4 
 



  Le procédé de préparation des amides de la rifamryaine B consiste à faire réagir cette   rifamyoine B   avec des   amines   pri- maires et secondaires ou de l'ammoniaque en présence d'agents 
 EMI2.5 
 déshydratants, taie que les oarbodi11Ùdts. Dans la plupart des cas, on a utilisé du dioyolohexyl,oarbod1imide cornue agent conden- sant et du tétrahydrofurane cornue solvant.. 



  La condensation de la   rifamyoine   B et des   mines   primai-      
 EMI2.6 
 res et secondaires dans du tétrahydrnfurane et en présence de d.ayaZa'baxyl.crrbodüm3.da se réalise à la température ambiante j ce- pendant, noue ces conditions, une période de plusieurs heures est nécessaire pour arriver à la fin de la réaction* La réaction est par conséquent de préférence réalisée au point d'ébullition du solvant en une période de temps variant entre 15   minutes   et deux 
 EMI2.7 
 heures, suivant l'aide de rituayain-s désire '. 



  Apràa concentration du solvant et par refroidissement, la dicyolohexylurée ainui obtenue (peu soluble dans le tétrabydro- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 furane) cristallise. La solution concentrée est alors diluée avec de l'eau acidifiée d'acide chlorhydrique ou sulfurique et extraite avec un solvant insoluble dans l'eau, tel que du benzène 
Le solvant est concentra à un petit volume et par l'ad- dition   d'un   solvant miscible avec le solvant utilisa pour l'ex- traction et dans lequel le .produit de réaction n'est pas soluble, par exemple un éther de pétrole, lorsqu'on utilise du benzène pour l'extraction, l'amide de   rifamycine   précipite. Les amides sont alors recristallisés   si@@@tnécesaire,   dans un solvant ap- proprié. 



   Les amides de rifamycines B sont des substances d'une couleur jaune-orange, qui peuvent   généralement   être cristallisées très facilement, Ils ont des points de fusion qui ne sont pas bien définie et Ils se décomposent avec assombrissement au-dessus d'environ   25000.   Ils sont solubles dans le méthanol, l'éthanol, le benzène,   l'acétone,   l'acétate d'éthyle, très peu solubles dans l'eau et l'éther de pétrole. Ils montrent une fonction acide qui n'est pas un   oarboxyle   avec un pH   1/2   variant entre 3 et 4 et, par conséquent, ils forment des sels neutres avec les basée organiques et inorganiques. 



   Le sel sodique des amides de rifamyoine B est moyenne- ment soluble dans l'eau à un pH   neutre.   Tous les amides prépares montrent dans l'ultraviolet et dans la zone visible du spectre, des bandes   semblables à   celles de la rifamyoine B, avec des maxi- ma à   220-225   m ,   304-305   m  et 424-430 m  danu une solution tampon   :   un pH de 7,3. Les absorptions spécifiques (E   ) sont   plus 
1 cm faibles que celles de la   rifamyoine   B en augmentant proportion- nellement avec le poids moléculaire. Ces produits montrent une activité antibiotique considérable contre les bactérie.! qui   pren-   nent le gram et contre le Mycobacterium tuberculosis. 



   Au tableau suivant, on donne les   concentrations     inhibi-   trioes minimales d'un certain nombre   d'amides   qui prennent le grau et qui ne prennent pas le gram et contre le Mycobacterium tuber- culosis. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  TA BLE AU 
 EMI4.2 
 Ml.  . au,-eus Se haamol*B- subti- Concentrations inhibitrices minimales. Y/ml. avec pneumons aera .1mmonia.que 1.5 9,2 0,18 12,5 > 200 >200 200 >200 0.009 fcBMf%lMln. 0,16 1 6,2 0,06 >200 200 200 200 0,15 iionoéthylam1na 0,06 0,5 0,025 311 >200 ut 2  200 0,15 )Lonoii3opropylamine 0,16 1 0,06 3,1 200 200 200 200 0,075  i*t*4 i  0,06 0 09 7 0 01 lt5 100 100 50 100..Diétb;r1ami.n.e 0,01 0,08 0,0075 0,75 6,2 25 25 50 0,075 .5-Hydroxypentylamine 0,2 1,2 0,18 3,1 > 200 >200 >200 200 0,1 Pyrroli()'ine Ot04-5 0,37 0,005 115 50 25 25 50 0,01 Pipéridine 0,0075 osi 0,005 0,75 25 6,2 25 25 v ,005 Moulin. 0,' 1,2 O,()4.5 li5 200 50 50 200 0,1 j..uêtbylpip6r&zîne 0,09 1,5 0,045 3,1 >200 50 50 100 - ])i.aét11Jrlazétidine 0,045 0,2 0,02 O,?5 100 50 50 100 0,075 4-:rOrmyl-4-PhéDJ'"lpipérazin8t23 2t3 0809 692 200 200 200 >200 0,057 4,4-Dibu't;rl-'.)?;

  rrazotidine 0,18 1,5 01035 6,2 >200 200 > 200 200 otoi Aniline 0,1 0,75 0,12 3.1 >200 200:> 200 7 200 0,01 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 ABï.:û 8ui . 
 EMI5.2 
 bide de Sif&syoln* Concentrations inhibitrices m.in1- H37.RT B avec 3 mâles, 'j /ml. 



  )±# aurous Stfaoo* S.haemol. B*subtilis Proteua Ecole Klebs,, Pseude pueumone aer. p-Chloroan111ne 0,25 0135 0,12 2 >200 7200 e 200 > 200 0,15 p-1h'olloaniline 0,3 0,25 0,2 1,5 -200 y 200 >200 200 0,005 p.Iodoanili.M 0,12 0,16 0,1 1,5 > 200 :0- 200 e2OO > 200 0,15 p-Nitroan4.line 0,3 034 0,1 3si y 200 200   200 >200 0,005 m-Oarbozyaniline 0,37 12,5 0,09 6,2 ? 200 ;il 200 > 200 200 ots5 1:Iydro::qlt'th:;ylamine 0,18 3 0,qat. l2l5 > 2w 200 > 200 200 Ephodrine 0,15 1,2 0,02 1,5 200 100 100 200 0,02 P}:u#thox;ramin. 0,04 0,4 0,01 0,5 200 200 200 200 0,15 4-FoEBylaminométhyl<* 4-phénylpipéridine 1 8,7 0,24 25 > 200 100 150 200 O.;04 4<-Benzyl<-4-hydroxy' pipéridien 0,08 ou,5 0,04 5 200 100 100 200 0,15 Acide 6-Aminopénioillanigue Os5 3 0,6 6,2  *20Q ï  200 > 200 > 200 0,6 3-,A.m1nox;r.proBnol 0,75 5 0937 391 2w y 200 3-200 ;

  > 200 z09 1-Oarbéthoxypipér sin  0,18 1,5 0,15 1,5 200 100 100 200 0,09 2-ialnothiasol  0,75 3sl 0,55 6,2 200 200 z200 200 0,18 .A.ziridine 0,18 1,5 0,18 1,5 200 ?- 200 200 200 0,18 Oyclopropylaain  0,18 1,5 0,25 O,75".? 200 y 200 ".?2OQ 200 0,09 2-Ominoàeptaû  0,15 0,6 1 3sl 7 200 ;m 200 ;'#200 200 0,18 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   TABLEAU .(Suite).-    
 EMI6.1 
 
<tb> . <SEP> , <SEP> . <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.2 
 



  Amide de Rifajayeino Concentrations inhibitrices miniB avec s  sales, /âl. Hj7RV' M. aureus 8.±88C. B.hae=ole Eiaubtilia lroteus i..coïi. Klebs* Pseud. pneunon. aer* ter-Butylamine Qtl5 1,2 0.3 3,1 200 200 200 200 0,09 opy18mine 0,25 1,2 0,3 31l 200 200 2ciao 200 0,18 4-Aminobeuzènesulfonamide 0,6 3 0,3 25 2CO 200 200 200 0,18 bibenzylai.ne 0,003 0,03 0,015 0,12 25 12,5 25 25 0,37 Dipropy1amine 0,006 0,06 0,006 0,25 12,5 rai2 25 12,5 0,18 1-Aminoéthanol 0,075 0,6 # O#G5 6,2 ?200 > 200 200 > 200 0,09 kéthylpropylazine 0,01 0,04 0,006 0,18 25 12,5 25 50 0,18 Ethylpropylamite 0,0075 0,05 0,005 0,37 25 6,2 25 50 0,09 N-3lértTyloyalahlamine06 0,025 0,009 0,18 12,5 6,2 25 25 0,09 I?3..L3.g1$.si.ne fl#ca5 0,05 0,003 0,18 12,5 6,2 12,5 50 0,37 jéthyl-but;

  rlaa1ne 0,003 0,05 0,0025 3Î 12*.5 62 25 z50/ 0,37' N-Etb7laniline 0,003 0,04 0,006 0,37 6,2 6.2 25 25 0,18 .f-iiéthyl-benzylaaia  0,005 0,07 0,006 0,37 12,5 12,5 12,5 50 0,37 Di-Iaobutylamine 312 0#Q12- 0,006 0,045 6.2 6.2 25 25 0,3 Di-Pentyludne 0,002 0,02 0,025 0,09 6,2 12,5 12,5 25 0,3 JSthyl-butylamin  0,0015 0,02 0,006 0 t 04,5 6.2 6,2 12,5 50 0,18 Kéthy1-propyla:aine 0,002 0,02 0,006 0,09 6,2 6,2 12,5 50 0,18 ILétb,yl-.éthyl int 0,009 ose? 0,009 0,75 12,5 1.2f 5 25 50 0,37 k'th,yl-ter-bu148ine 0,0025 0,02 0,004 0,18 6,2 6,2 25 50 fil:

  3? 2,5-DibydraxyKétfayl- 0.07 1$3 0,025 31l >100 >100 100 100 0,18 pyrrolidin  

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 1 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 0 1 M 
 EMI7.4 
 bzz 2 p t, ON r4 tN 44 ooo o w r w ca w o w 0 w p o w p w me A\\ yt1 O N O c d N N tc t't bd M p< 3' 7 t7 0 tf1 O iD 1D 'i t1) ruz1 51 #40 us if\ ¯¯ ¯¯ Stas' 000''"% 40 $ " IIW * 8 43 Ravisa  p tt1 fJ o'or7oooo M u1 8 S 8 ± S 3 $ S. 



  0 Ci C? O O C7 Ô G? Cr 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> 
 
 EMI7.6 
 ai '0 0 e tr% I  o ho p C7 p O O 0 o > .k\ UN U% UN KV #±> 00 00 33 p c7 c'3 O C? à 00 0 C; 0 0 04 e 0 f 0 0 >k îHî 0 a 10.0 " r-i 1:4 4> e.0 44 r-6 43 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Un intérêt   particulier   doit être donné au   diétbylamide   de   rifamycine B   (désigné ci-après par   M-14)   qui    'avare     extrême*-   ment intéressant pour   empSoher   la mort de souris infectées   expé-   rimentalement par du Staphylococus pyogenesvar. aureus.

   La sbu- stance a été administrée une fois par jour pendant trois jours consécutifs après infection avec des doses de l'organisme patho- gêne correspondant   à   20 et 200 fois la LD50  La dose sous-outs- née efficace de M-14 pour empêcher la mort était de   2,6   et de 3,6 mg par kg respectivement, et la dose par voie buccale était respectivement de   22,5   et 30,5 mg par   kg.   La LD50 du M-14 chez les souris était de 429 mg/kg par voit   intraveineuse.   



   Le   M-14   est administré de la meilleure manière aux â- tres humains sous la forme d'ampoules contenant 100-250 mg de substance active. A titre   d'exemple,   on a préparé des ampoules pour injections intramusculaires en partant de 250 mg de M-14, de 25 mg d'acide   ascorbique,   de 3 mg de métabisulfite de   potae-     sium,   d'une quantité suffisante de NaHCO3 pour donner un pH de 6, de 300 mg de polyvinylpyrrolidone K 17   et   d'une quantité suffisan- te d'eau   distillée   pour arriver à 3 ml.

   D'autres exemples encore de compositions intéressantes sont les suivante t ampoules de 250 mg 
 EMI8.1 
 
<tb> M-14 <SEP> (sel <SEP> sodique) <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Acide <SEP> ascorbique <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Disodiul <SEP> EDTA <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> lidooaïne <SEP> H01 <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> Bisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> NaHCO <SEP> 3' <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> 
<tb> 
<tb> donner <SEP> un <SEP> pH <SEP> de <SEP> 6
<tb> 
<tb> Méthiolate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,06 <SEP> ci 
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau. <SEP> distillée, <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> 
<tb> pour <SEP> donner <SEP> 3 <SEP> ml
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 ADlp0\11.. d 1 O 
 EMI9.2 
 
<tb> M-14 <SEP> (sel <SEP> modique) <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> 
<tb> soide <SEP> ascorbique <SEP> .

   <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI9.3 
 ditodium EDTA 1 ne bisulfite de sodium 3 mg méthiolste de sodium 0,06 m NaHC03' quantité suffisante 
 EMI9.4 
 
<tb> pour <SEP> donner <SEP> un <SEP> pH <SEP> de
<tb> 6,8
<tb> 
<tb> eau <SEP> distillée, <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> pour <SEP> donner <SEP> 3 <SEP> ml.
<tb> 
 



   Le M-14 peut également être   administra   par la bouche soue la forme de tablettes, préparées suivant des   processus   bien connue et contenant 50-500 mg de substance   active.   



   En tout cas, la toxicité   très     bancs   du M-14 permet une   administration   en toute   sécurité   à des êtres humaine en des doses journalières par voie   buccale   de plusieurs   grammes,     sans   effet nuisible quelconque. Par voie parentérale, on peut atteindre des doses de 1 gramme par jour et plus en toute sécurité, pendant   10   jours et   marne   pendant des périodes plus longues. les exemples non limitatifs suivante   illustrent   l'in-   ventions   
Exemple 1 
 EMI9.5 
 Amide de rifamyoine but On met en suspension 10 grammes de rifctayoine B dans 500 tnl de tetrahydrofureme anhydre.

   Ensuite, on ajoute 2,73 gram- mes de dicyolohoxylcarbodïimidet puis 35 ml de tétrahydrofurane   préalablement   saturé de NH3. Le mélange   est     soumis   à reflux pendant 20 minutée, puis refroidi   jusqu'à,   environ 10 C et laissé au repos pendant 10 à 15 minutes. On observe la séparation de masse cristallines   d'une   couleur jaune citron. Le solide est filtré et 
 EMI9.6 
 lavé avec une certaine quantité de tétrahydrofurane. Le produit ainsi obtenu est recriatallise dans iie l'acétate d'éthyle. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



    Analysa   
 EMI10.1 
 calcule*- pour  39H52N20'3 : s a s 6'! i #34 3 H 1 6,92 N ! 1 3,70 trouvé t tu t 61,88 J H i 7*36 j r N t 3,92 }xol:tpl. 2 14olloJthylarni<1e de l'if01nor ' On met en euspenalon 2 grammes de rifatayoine B dans 100 ml de tétrahydrofurano anhydre., Ensuite, on ajoute 0,550 gramme do d101o1ohoxyloarbOd1imid., puis, après refroidissement à 5 0, une solution d'6tllamin. dans du ttral,ydrai'uxans, La solution est soumise à reflux   pansant   30 minutes, ensuite elle est concentrée à 1/5 de son volume initial et laissée au repos pendant   3 à 4   heures à 40 C La   dioyolohexylurée     cristalline   se sépare et est enlevée par filtration.

   Le filtrat est versé dans 
 EMI10.2 
 de l'eau acidifiée de H01 à une température de '1000. puis ex- trait avec du benzène et la solution au benzène est concentrée jusqu'à environ la moitié de son volume. On ajoute 20 à 30% d'hexane normal ot le mélange   est à   nouveau   concentra     jusqu*4   ce qu'une   cristallisation   pratiquement totale se produise. Par crie 
 EMI10.3 
 ta.,i,sation dans du benzène et de l'hexane normal, on obtient 1,4 granuae de monoéthylamlde de rifamyoine B. 



  Analyse calculé pour  41HS6N2013 : s Ct62972 3 H : < 7,20 ; In : t 3,57 trouvé t 0162,38 , H 7,33 3 ' i 3,73 Exemple 3 Pi-p6rîdîde de riamyo1n. 



  On met en suspension 5 grammes de ritarqc111e B dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre, Ensuite, on ajoute 1,375 gramme de dioyoloh.exylcarbod11IÙde, puis 0,7 al de piperidide. 



  La solution est soumise à reflux pendant deux heures puis ooncen- trée de sorte que de la dicl01ohxylurée se sépare comme décrit à l'exemple 2. Le filtrat est   verse   dans environ 10 fois son vo- lume d'hexane normal, ce qui permet d'obtenir un précipité d'un 
 EMI10.4 
 produit brut qui eat recueilli et reoriatal118é dans du cycle- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 hexane, 
 EMI11.2 
 nIlJ.x.q! calcule'! pour  44H60N2013 : ï U ! 64,06 ; H : t 7,33 N ; < 3,40 trouvé a tJ63,Oj ; H : 7,62 ; N : 3,68 
 EMI11.3 
 Exemple 
 EMI11.4 
 ?.:rrrolid,id& de r1f'aojne :B On met en suspension 10 grammes de rifamycine B dans 250 ml de tétrahydroturane anhydre. Ensuite, on ajoute 1,1 111. de pyrrolidil" puis 2,75 g de dioyolohoxyloarbodiiwide. Le¯- lange est soumis à reflux sous agitation pendant 1,5 heure.

   La dicyclohexylurde est enlevée comme décrit aux exemples 2 et 3* Le filtrat eat ensuite vered dans de l'eau acidifiée d'acide olîlorhydrique, 'la solution est extraite de façon répétée .Tee daL tétraohlorure de carbone, la phase organique est concentré* à un petit volume et on ajoute 3 à 4 volumes de c7clohuaDe. la précipité *et roorîstallïad dans du oyclohexane. 
 EMI11.5 
 



  Analyse 
 EMI11.6 
 calculé, pour  43H58N20'3 x 0 e 63.68 , H 1 7,21 ;It t 3 45 trouvé * 0 e 63e63 4 H < 7,40 ! 1 * 3,03 temple .5 Mllîde ,de rifamoine B On met on suspension 5 grasses de rifaaycia* 3 4-=- 250 ml de tétrahydrofuraue. avec 0,625 al. 4 'Ull11a.. rr..td:l...-at distillée et 1,375 greaut de dicy<'ah<xyl<aarb<oAiimi4<< lm 14- lange cet soumis à reflux pendant 1,,5 heure soixe '&,g1 'tat1OZ. lîe produit est obtenu coma* décrit à l'exestple 3 et- r )viatalH.fe dans du COJ. 4 Ana 8",& Calcule pour 045R56"êl3 1 0 t 64#89 E 6..18 ;

   . \1 )"J' trouve * 63,79 | H 68 . . 3,JM yettjpl* 6 Les ..-1d.. de 1'1tuqolne 3 avec 1....miIM. aaivaa1tea 1 ont été préparé  suivant le proche décrit dans les .x.mpl"l1 1 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 prudents 1 
 EMI12.2 
 Amine lO.,...mule "e'!tPir191Ht Konoéthylamine 4t?542p 1 Monoisopropylamine C4zH58'2013 Dimthylamina 4156213 Diéthylamîne  43S60N2013 5-hydroBypeiitylaMine  44H62N2014 Morpholine 3H5N'o1 1-Mëthylpipérazine  44H61N3013 Diméthylazét1dine q.°H6tN213 4-f ormyl-4-pbénylpipérazlne ,O,1H65N2014 4,4-dibatyl-pyrazolidine c '13014 p-.vh7.oxoaniline  45H55N201301 p-bromoaniline a45 1155N20 13 Er p-iodoaniline 4555213 p-nitroaniline , 4555N315 m-carboxyaniline  46H56N2015 Hyàroxyéthylaiaine  41H56N2014 Ephédr1ne °96.N14 Phénétoxyamine Q47H60N2015 4-f dine or myl amino hyl- 4¯phény lp 1  52H67N)   14 °-.benzy,

  -4-hydxoxypiprid.ne  51H66N2014 Acide 6-ainopéniolllaniqe C47H61N)016S 3-aminoxygropanàl .1 g 6NZü 9 5 1..CcrbthoxypipcSrazin  46H6)N3015 Aziridine ,°zNSN1,3 Cyolopropylamine C42H,6N2013 2-aminoheptane ' q.666N21. ter-butylamine , a43H63N2 013 Propylamine C,NSN 13 Dibenzylamine 5364'13 Dipropylamine 4554NZ13 1 anad.noéthanol C 41H 5 r! 2  14 / 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 Amine Formula suirisut-te 4-aminob.nzène8ltonamia.  45H57NJ01,B Méthylpropylamine  4 602 13 Etbylpropylamint  44Hô2N2013 N-méthyl-oyolohexl1a#.1nt 0 4 Hô41'f 2  13 Diallylamine  45H60N2013 Kdthyl- utylamin.

    44H6zN2013 N...éthylan11i1 a47 H6ox2o 13 N-méthylbenzylamine  4fH6OIf2 13 Di-i80butyl.ine  47H68N2013 Ethyl-butylamine C45H64H2 13 Kéthyl-propylam1ne 043H6oN2013 éthyl 13 Xéthylmin. 045 H58N2 013 J46tt.yl-ter-bu tylar.o.1nt a 44H66N 2  13 j < 2  5¯<XihydroxyBiéthylpyrrolldon  c45 H6e2olj N1-oYC10eXY1-N1-oyaloheXYlaminO- méthyl-N -méthylpropylènediamine  56H84N4013' 2-#ithylamajîiéthanol  45H58N2014 . 



  296-dia6thylpipérîdine  46H64N2013 N1-matb.laminoéthyl-N1tN2,N2wtr1étb11- éthylènediamine 5076413 4-m6thylaminoptwnol c46H58"2014 2-étliylaminoéth4mol C43H6OR2 U 4-méthylpipéridine C4,H62N2013 2-méthylpipéridine C45H6zN2013 N 1 t N 1 t N2-triéthylènedialRine c 47H 69 lfJ 013 dibutylamine C47H68N2013 2-aminothiazole 042H53"3013' d1-n-amlamine C49H6iN20'3 2  îMioarbéthoxypyrrolidâas C 49H66N2017 
 EMI13.2 
 REVENDICATIONS 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. EMI13.3 1. Un procédé de préparation d'amides de r1:tamyoine B, qui comprend la réaction de. yifaayoine B avec un. oomposé choiai parmi lUnmoniftu*, la amines primaires et seoondaire., en pré- <Desc/Clms Page number 14> sence d'un agent déshydratant flâne un solvant* EMI14.1 <2. Un procède de préparation diamides de rifamyoine B, qui comprend la réaction de ri:f.'am,yoint., 13 avec un excès par rap- port à une quantité équivalente d'un componé choisi parmi l'ammo- niaque, les amines primaires et les eminae 8eoondairts, en pr4sen oe de dioyolohexyloarbodiimide dans du tétrahydrofurane 3. Un procédé suivant la revendication 2, dans lequel la rifamyoine B est mise en réaction avec de l'ammoniaque.
    4. Un procédé suivant la revendication 2, dans lequel EMI14.2 la rifamyoine B est mise en réaction avec do la diethylamine.
    5. Un procède suivant la revendication 2, dans lequel la rifamyoine B est mise en réaction avec de l'éthylamine.
    6. Un amide de ritamyo1n. B choisi dans la classe com- prenant les amides de rïfemyoine 3 aveo de 1'snmoniaqua, des ami- nes primaires et des amines secondaires. EMI14.3 7. L'amide de ryfamyoine B.
    8. Le diéthylamide de rifamyoine B. EMI14.4
    9. L'éthylamide de rifamyoine B. 10. Le p1pér1dide de r1famyoine B.
    11. Le pyrrolidide de rifamyoine B.
    12. L'anilide de rifamycine B,
BE632770D BE632770A (fr)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE632770A true BE632770A (fr)

Family

ID=200626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE632770D BE632770A (fr)

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE632770A (fr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0562956B1 (fr) Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0153277B1 (fr) Dérivés de pleuromutiline, leur procédé de préparation et leur application
EP0507672B1 (fr) Dérivés de N-cyclohexyl benzamides, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique
LU82386A1 (fr) Amides d&#39;acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides
CA2552565C (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69229339T2 (de) Kristallines tiagabinehydrochlorid-monohydrat, seine herstellung und verwendung
Fodor et al. Use of acyl migration in separating diastereoisomeric amino alcohols
EP0005689B1 (fr) Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
FR2742149A1 (fr) Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
FR2885364A1 (fr) Derives d&#39;alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2460287A1 (fr) 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique
DE2263715B2 (de) Verfahren zur herstellung von ethambutol
FR2625678A1 (fr) Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
EP0376850B1 (fr) Dérivés du benzène, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0673933A1 (fr) Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2534915A1 (fr) Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
BE632770A (fr)
EP0280603A1 (fr) Enantiomères de configuration absolue S de dérivés amide de l&#39;amino-3 quinuclidine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CH629821A5 (fr) Derives semi-synthetiques de l&#39;oleandomycine et leur procede de preparation.
DE60026161T2 (de) Amidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als medikamente
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
FR2566410A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2507180A1 (fr) Nouvelles phenylalkylamines, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2529550A1 (fr) Derives d&#39;acide apovincaminique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives
LU82384A1 (fr) Cristallisation du sel sesqui-sodique d&#39;un diacide d&#39;oxa-b-lactame antibiotique