BE634644A - - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
Qualification proposée : BREVET D'INVENTION.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
le 11 juillet 1962 soue le n* 26 675/62. 

  
La présente invention est relative à des dérivée 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
structure des nouveaux dérivés décrits dans la suite du présent mémoire est présentée de manière analogue.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
décrit de nouveaux dérivés de la céphalosporine C possédant la formule générale suivante:

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
leurs sels, les dérivés possédant les avantagea qui sont décrits dans cette demande.

  
 <EMI ID=9.1>  le groupe azido soit converti en un groupe amino, plusieurs des nouvelles aminés résultantes possédant une activité antibactérienne.

  
Par conséquent, la présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale: 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
nées) et leurs sale.

  
Il est évident que les composée de formule générale III existent normalement sous forme d'ions amphotères,

  
Les composés selon la présente invention possèdent,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
groupe acyle est présent sur le groupe aminé en position 7. Les composés selon la présente invention possédant une activité antibactérienne, présentent, en général, l'important avantage

  
 <EMI ID=13.1> 

  
d'organismes résistant à la pénicilline, ceci est un facteur extrêmement important. Les composés selon la présente invention possédant une activité antibactérienne sont particulièrement actifs vis-à-vis d'organismes gram-positifs et possèdent des

  
 <EMI ID=14.1> 

  
la demande de brevet belge susmentionnée.

  
Les composés selon la présente invention dans lesquels la position 7 est occupée par un groupe amino non substitué sont intéressants comme intermédiaires plutôt que comme

  
 <EMI ID=15.1>  

  
En dehors de quelques propriétés antibiotiques qu'ils pourraient posséder, les composée selon la présente invention sont intéressants, en tant que classe, comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivée de céphalosporine,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
général, on peut utiliser d'autres dérivés acylés spécifiques représentatifs, tels que les dérivés alcanoyle, alcénoyle, alcanoyle substitué, par exemple, aralcanoyle, aryloxyalcanoyle,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
térocyclique, de la céphalosporine, tels que définis dans le présent mémoire. Ces dérivés acylée peuvent être définis comme

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
clique et n est un nombre entier allant de 1 à 4. Comme exemples de ce groupe, on peut citer les radicaux phénylacétyle, nitrophényl-acétyle et phényl propionyle.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
2 à 7. Le groupe alcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, et si on le désire, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les'radicaux hexanoyle, heptanoyle, octanoyle et

  
 <EMI ID=21.1> 

  
* de 2 à 7. Le groupe alcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et, si on le désire, il peut ôtre interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux acrylyle, crotonyle et allylthioacétyle.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
rents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. 

  
Un exemple d'un tel groupe est constitué par le radical phénoxy acétyle.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
benzoyle est substitué, les substituants peuvent être des radicaux alcoyle ou alcoxy et les substituants peuvent se trouver

  
 <EMI ID=24.1> 

  
pondant définis dans la formule générale II, Par conséquent, la présente invention a également pour objet un procédé de

  
composés de

  
 <EMI ID=25.1> 

  
réduit un composé de formule générale II.

  
La réduction est avantageusement effectuée par hydrogénation catalytique de l'azide, en utilisant un métal précieux comme catalyseur, Ainsi, bien que le palladium puisse être utilisé comme catalyseur, on obtient de bien meilleurs résultats avec le platine. La réduction est avantageusement effectuée en présence d'un acide fort, de préférence, de l'acide perchlorique, étant donné que ceci permet à la réduction de se dérouler doucement, tout en donnant un rendement relativement  <EMI ID=26.1> 

  
de l'azide lorsque celle-ci est dissoute dans un solvant organique inerte, les alcools étant, en général, appropriés & cette fin, Bien que l'hydrogénation puisse être effectuée dans les

  
 <EMI ID=27.1> 

  
effectuer cotte hydrogénation sous pression légèrement élevée, pur exemple, 3 à 10 atmosphères*

  
Il faut noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser

  
 <EMI ID=28.1> 

  
trée ou, de préférence, en séchant par congélation une solution plus diluée.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
manière à donner les dérivés de céphalosporine de la formule générale suivante:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
Pour former les composée de formule générale IV, il est préférable d'utiliser un composé de formule générale III

  
 <EMI ID=32.1> 

  
groupes acyle identiques, auquel cas, on peut utiliser le composé 7-amino de formule générale III.

  
Le groupe R4 peut être le reste d'un acide mono-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
plusieurs groupes carboxyle, lorsqu'il dérive d'un acide polycarboxylique. La formation des composés de formule IV peut, par

  
 <EMI ID=34.1>  a) réaction du composé de formule générale III avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide par exemple, en solution aqueuse organique, b) réaction du composé de formule générale III avec un anhydride mixte d'un acide correspondant au groupe acyle désiré et d'un h

  
 <EMI ID=35.1> 

  
l'anhydride mixte peut, de préférence, être effectuée en solution dans un solvant inerte, anhydre, en présence d'un agent liant les acides , par exemple, une amine tertiaire. De préférence, le solvant inerte est également miscible à l'eau.

  
 <EMI ID=36.1>  spus forme d'un sel sodique avec un acide libre correspondant au groupe acyle désiré et un carbodiimide de formule générale :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
sentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou ar?.lcoyle, de préférence, dans un solvant inerte, par exemple,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
lange réactionnel.

  
Comme acides ou dérivés fonctionnels de ceux-ci qui

  
 <EMI ID=40.1>  l'acide nicotinique; les acides alcoyl ou aryl carboniques, par exemple, l'acide éthyl carbonique{les acides phosphoreux

  
 <EMI ID=41.1> 

  
à la formule générale suivante!

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
aryle ou aralyphatique. 

  
On peut également obtenir des composés de formule générale VI par réaction avec un halogénure de carbamyle N-substitué correspondant.

  
La présente invention sera illustrée ci-dessous par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, on

  
a effectué les essais suivants et on a suivi le mode opératoire donné ci-dossous,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
pu phosphate disodique hydrogéné anhydre (7,05 g) dans du l'eau (2,5 litres ; 0,02 M est ajusté jusqu'à un pH de

  
 <EMI ID=45.1>  

  
 <EMI ID=46.1> 

  
la solution ci-dessus et séchés.

  
Des chromatogrammes sur papier ont été effectuée sur du papier tamponné au phosphate dans (A) un mélange butan-1-ol-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
l'acétate de sodium dans un mélange acétate d'éthyle-acétate de sodium (acétate d'éthyle saturé d'acétate de sodium tampon à

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Les résultats de l'électrophorèse sont exprimée sous forme de la distance parcourue par le dérivé par rapport A la distance parcouruo par l'acide 7-phénylacétylcéphaloaporanique

  
 <EMI ID=49.1> 

  
indique une migration vers la cathode, c'est-à-dire que la molécule est chargée positivement.

  
Les membres de la famille de l'acide phénylacétyl céphalosporanique peuvent être vus sous forme de taches sombres lorsque le papier est placé devant une source de lumière ultra-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
et' de l'azide sodique (0,7 g) dans de l'eau (25 ml) sont  <EMI ID=51.1> 

  
Ce solide est purifié par extraction à contre-courant, en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/0,2 M acétate de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
le produit requis sont combinées et évaporées de manière. donner un solide (1,33 g). Le traitement par du 2-éthyl-hexa-

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
gouttes)dans de l'éthanol (20 ml) est hydrogénée sous une  pression de 5 atmosphères, à l'aide du catalyseur d'Adam (150 mg) pendant 6 heures. On ajoute de l'eau (25 ml) et la solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à obtenir un tiers , de son volume original. Le catalyseur est séparé et la solution

  
 <EMI ID=56.1> 

  
changeuce d'ions Dowex -1 (forme acétate). La colonne est éluée par de l'eau et l'éluant (100 ml) est concentré jusqu'à un petit volume. Cotte solution concentrée est séchée par congélation

  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

TABLEAU 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
évaporée et la solution est ajustée à pH 3,2 à l'aide d'acide chlorhydrique. Cette solution est extraite à l'aidée benzène

  
 <EMI ID=63.1> 

  
extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (4 x 20 ml). La solution à l'acétate d'éthylo séchée est évaporée et la mousse brune

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
(b) Une solution de l'amine (400 mg) de l'exemple 1 (b) dans <EMI ID=67.1> 

  
température ambiante pendant 3 heures, On ajoute ensuite de

  
l'eau (200 ml) et la solution aqueuse est acidifiée et extraite

  
à l'aide d'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle séchée est évaporée, de manière à donner un solide huileux

  
(464 mg) qui est lixivié par de l'acétone, (5 ml), de manière

  
à donner un solide incolore qui n'est pas actif au point de 

  
vue biologique. On n'a pas obtenu de cristaux par évaporation lente de la solution acétonique à la température ambiante. La chromatographie sur papier montre que la solution acétonique contient de manière prépondérante de l'aminé phénylacétylée.

  
 <EMI ID=68.1>  à une solution d'acide phénylacétique (150 mg) et de triéthylamine (0,15 ml) dans de l'acétone (10 ml) et le mélange est

  
 <EMI ID=69.1> 

  
on ajoute une solution de l'amine (400 mg) de l'exemple 1 (b)

  
et de triéthylamine (0,15 ml) dans de l'eau (10 ml) et du dioxane (20 ml) et l'on poursuit l'agitation pendant 15 minutes sup-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ture ambiante. On ajoute de l'eau (100 ml), la solution est acidifiée et extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle séchée est évaporée de manière à donner une huile brune (220 mg) qui ne cristallise pas lorsque sa solution dans de l'acétone (5 ml) est évaporée lentement à la température ambiante. La chromatographie sur papior indique que la solution acétonique contient, de manière prédominante, l'aminé phénylacétylée.

Exemple 10

  
 <EMI ID=71.1> 

  
Une solution constituée par l'amine (500 mg) de l'exemple 1 (b) de l'eau (20 ml) do l'acétone (20 ml) et une solution normale de NaHCO; (10 ml), est traitée goutte à

  
 <EMI ID=72.1> 

  
miner l'acétone, puis il est acidifié et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). L'extrait séché est évaporé pour donner une mousse brune qui est dissoute dans de l'acétone
(3 ml). L'évaporation lente pendant environ 12 heures de cette

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
ajoutée lentement à une solution refroidie (0-5*C), agitée de 1" aminé (364 mg) de l'exemple 1 (b) et de bicarbonate de sodium  <EMI ID=76.1> 

  
minutes à froid et pendant 1 heure à la température ambiante. L'acétone eat évaporée et la solution aqueuse acidifiée est

  
 <EMI ID=77.1> 

  
à l'acétate d'éthyle séchée donne une gomme orange qui cristal. lise dans du méthanol (3 ml) de manière à donner un solide en

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
ensuite séparée. Cette solution est lavée par de l'eau (3 x
20 ml) séchée et évaporée de manière A donner une gomme brune, Le résidu est cristallisa dans un mélange d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=81.1> 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
heures et on ajoute ensuite de l'eau ( 50 ml). La solution est évaporée sous vide et le solide brun résiduel est extrait continuellement par de l'acétone pendant 3 heures, L'évaporation

  
 <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
En suivant les modes opératoires des exemples 9 (a)

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  
que. Le composé possède les propriétés suivantes 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
phie sur papier et par l'électrophorèse dont les résultats sont donnés dans le tableau III qui soit, en môme temps que les ré-

  
 <EMI ID=92.1> 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  
l'aminé est terminée. La solution est agitée pendant 5 heures

  
 <EMI ID=95.1> 

  
thiocyanates   <EMI ID=96.1> 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
par de l'éther. La solution résiduelle est acidifiée et extraite

  
 <EMI ID=99.1> 

  
vis-à-vis de &#65533;. aureua,.

  
Les résultats biologiques obtenus sont montrés dans le tableau suivant; 

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  

 <EMI ID=101.1> 
 

  

 <EMI ID=102.1> 
 

REVENDICATIONS. 

  
 <EMI ID=103.1> 

  

 <EMI ID=104.1> 


  
 <EMI ID=105.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=106.1>

   générale;

   <EMI ID=107.1>

   <EMI ID=108.1>

   que la réduction est effectuée par hydrogénation catalytique

   en utilisant un métal précieux comme catalyseur, <EMI ID=109.1>

   <EMI ID=110.1>

   <EMI ID=111.1>

   les exemples, * .-

   21.- Composés de formule générale <EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>

   sporanique.

   23,.. Procédé pour la production de composée selon la

   <EMI ID=114.1>

   tamment dans les exemples.