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Publication number: BE636828A
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Description


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   La présente invention est relative à des   compositions   pharmaceutiques possédant une activité cholérétique remarqua- ble. 



   On   sait   que la   théophylline     possède,    'en plus   de ses propriétés antispasmodiques et vasodilatarices bien connues, une certaine activité cholérétique. Cette dernière activité est cependant bien insuffisante pour justifier   1   administra-   tion de théophylline pour ses seules vertus cholérétiques. 



   Or, on a découvert à présent, non   sans   surprise, que certaine dérivés de la théophylline et de composés   anale*-     gués   possèdent une   activité   cholérétique remarquable, qui dépasse très largement celle de la   théophylline.

   Certains   de   des     dérivés   présentent   marne   une   activité     cholérétique   supérieu- re à celle   d'agents     cholérétiques   connus* 
Les composés doués de propriétés cholérétiques.

   auxquels la présente invention se rapporte   répondent   à la for- mule générale  
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 dans laquelle R1 et R2, qui   peuvent   être identiques ou diffé- rente, désignent des radicaux alcoyle   intérieurs,   tels que des radicaux méthyle, X   désigne   un radical de fomule (CH2)n dans      

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 lequel n est un nombre entier inférieur à 4'R eIV, e4 dési<- gnent des radicaux alcoyle inférieurs, aryle, alcbylarylet, hydroxyalooyio, hydroxyalcoylaryle ou forment avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérooyclique éventuellement substitue, R3 pouvant également désigner un atome d'hydrogène* auquel cas IL désigne un radical alcoyle, aryle ou a.aoy.ary5.e.

   
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 Parmi ces composés qui sont utilisés sous forme de 
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 leurs sels d'addition avec des acides pharmaoologiquement acceptables, tels que chlorhydrates,* sulfates, tartrates et 
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 analogues, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs les suivants: 
 EMI2.5 
 7-(P-diéthylamïnodthyl)-S-benzyl-thdophylline ?-( -diméthylamino isopropyl ) -8-beryl-thé aphy7.line 7-(Y-dlméthylaminopropyl)-8-benzyl-théophylline 7-méthylawino-éthyl ) -8-benzylthéophylline 7-( éthylamino-éthyl)-8-ben2ylthéophyll.ne '""-"#" 7-(n-propylamino-é thyl)-8-benzyltliéôphylline Y ; ; 7-(allylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline ,' 7-(diallylaminû-éthyl)-8-benzylthéophylline .,#/;;'; 7-(butylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline ' ,','" ".#, ?-.isobutylamino-ëthyl)-8-benzylthéaphßlline 'd"A7fx,refipYM . 



  7-(benzylamino-éthyl)-8-benzylthéophylline "";îf "wd  " 'T-( phénylé thylarina é thyl ) -8-benzyl.thé ophyll.nër. ' ¯: ,¯ 7-(cyclohexyla;ninoéthyl)-8-benzy.théophylline''.'f o r.i t,üYé 
 EMI2.6 
 7-(pipéridinoéthyl)-8-benzylthéophylline 
 EMI2.7 
 7-(N-méthyl-pipérazinyl éthy3.)-8-banxylthéopX7...n N-{ p-hydroxyéthyl-pipérazinyl-éthyl ) -8-benzylthéophyi4 line ' 
 EMI2.8 
 7-(morpholino-éthyl)-8-benzylthéophylline 
 EMI2.9 
 7-(pyrrolidlno-éthyl)-8-benzylthéophylline 
 EMI2.10 
 7-aminooéthyl-8-benzylthéophylline 

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 '? r' r ?-(iaapro,pylamin.-6thylj-8benzyxthaahylda,e a 1¯±' H- ( diéthylaainopropyl )  aniao éthyly-8-eaey 1 , théophylline l ' T *" .

   , j f 1, ( 1 1 7-(îî-mdthyl-Iî-'butyl-aiaino(5tlyrX)-8-benayl1ïJiéoplïyllIne 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 7-(II-a méthyl-p-phéayléthylamlnodthyl)-8-l3eiiaylthéo-  
 EMI3.4 
 phylline 
 EMI3.5 
 7 (1 ' -furf urvlsunlno éthyl ) -8-Tjenzylthéoptjïiine 7-(hexaméthylèneiminoéthyl)-8-benzyl théophylline' " "' ) (! 
 EMI3.6 
 7-(hexylaminoéthyl)-8-benzylthéophylline. 
 EMI3.7 
 



  7-(isoamylaminoéthyl)-8-T3enzylthéophylllne ' 7-( isoamylaminopropyl)-8-benzyl théophylli]le ....., 7-(hexylaminopropyl)-8-benzylthéophylllne ' J, / 7-(cyclohexylaminopropyl)-8-benzyltho,pht.llrié'"' "  7-(pipévidinopropyl)-8-benzylthëophyllih6 ' ';." '"'' 7-(hexaméthylèneiminopropyl)-8-benzylthéophylline' " ' 1 t < 7-(isoamylaminobutyl)-8-benzyl théophylline '-'' '"## 7-(hexylaminobutyl)-8-bentyltliéophylline" J il) r.Jlrlt1.i1 fi ?-(cyolohexylarinobutyl)-8-benzylthophyll.ine " <., - *. 



  * w., ,<t.. 



  7-(pipéridinobutyl)-8-benzylthéophylllne # ' .# l'if' 7-( hexamthylnoiminabutyl ) -8-benzylthéopiyl.a.,le , , 7-(N-p-hydroxyéthylamino-6thyl)-8-benzylthéophlline 7-(lT-iaé"tîiyl-lT-P-hydroxyéthylamino-ét]hyl)-8-benzyi- 
 EMI3.8 
 théophylline 
 EMI3.9 
 7-(2.'-thyl. :;-3-hydraxyCthylarino-.éthyl)-8-banxy.- 
 EMI3.10 
 théophylline 
 EMI3.11 
 7-(N-bls-p-hydroxy<îtliylamino-é1îl3yl )  -8-benayl*théo-f 
 EMI3.12 
 phylline 
 EMI3.13 
 7-(lî-p-hydroxypropylamino-éthyl)-8-benzyl--théophyl- 
 EMI3.14 
 line 
 EMI3.15 
 ?-(2;

  -a-diradthyl--hydroxy thylami2o-é tl'.) -8wbenxy. 
 EMI3.16 
 théophylline 

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 7-(Nméthyl-N-c-méthyl--.phényl-'-hydroxyéthyIamino'!'' 6thyl->6-bonzylthéophyllîne ,.,,,# 7-(N'-éthyl-N-p ' -hydroxyéthyl"Y-'aminopropyl)-'8-ben2!yl- thdopliyllïno , 7-(N-'<thyl-N-p'-'hydroxyéthyl'.aminobutyl.)-8"benzyl-* thÓop4yllina 7-(K-éth.yl-N-p ' -hydroxyéthyl-p-méthyl'-Y-aminopropyl)" &-beMyltheophylline. 



  Los co:;poa60 de formule 1 sont connue et peuvent se préparer de la manière décrite dans les brevets belges ne 602 888 et 603 114 et dans le brevet des Etato"Unie d'Amérique n  2 887 486. 



   La présente invention concerne des compositions 
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 pharmaceutiques à utiliser comme taédioMnents oholéretiquee ' contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de for- 
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 aule 10 do préférence Doue forme de sel d'addition wveo un acide pharmacologiquement acceptable. 



     L'activité   cholérétique des   Composée   de   formule   I a été mise en évidence par des   essais   effectués sur le rat par un procédé permettant de recueillir   directement   la bile hépatique à l'exclusion de toute autre sécrétion d'origine pancréatique. 



   Ce procédé, qui est analogue au procédé de   Debray et   al, J. Physiol. 54; 459-499 (1962), est le suivant! 
L'animal, maintenu jusque là à un régime   comprenant   une provernie   - commerciale   et de l'eau ad libitum, est anesthésié par injec- 
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 tion întrapdritondale d'uréthane à la dose de 1,2 g/kg sous forme d'une solution à 30% dans de l'eau distillée. Il est alors attaché par les pattes, en deoubitus dorsal, sur un petit hamac surélevé de 5 à 6 cm par rapport au plan d'une 

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 table.

   Par une ouverture   médiane   pratiquée dans la région épigastrique de la paroi abdominale, on découvre le   duodénum   en écartant   légèrement   le lobe   hépatique   qui   le. recouvre    On extériorise l'anse duodénale de façon à reconnaître le cholédoque, par   transparence,   dans le feuillet   Dysentérique    le cholédoque étant repéré, on le   dégage   prudemment'   dans   sa portion juxtahépatique sur une longueur de   2 à 5   mm      et on y pratique un   portuis   dans lequel on introduit une très fine canule en verre   prolongée   par un fin tube en polyéthylène. 



  La canule étant assujetie par une ligature, on replace les organes en position normale ot on referme la paroi abdominale au moyen d'une agrafe. A partir de ce moment, l'animal   est   maintenu dans une enceinte ou règne une température de 30". le cathéter en polyéthylèneest abouché à un récipient orifice très étroit (pour éviter l'évaporation)   préalablement   tare et situé à un niveau plus bas que l'animal afin de ne créer aucune contrepression hydrostatique susceptible de gêner le libre écoulement de la bile. 



   Lorsque la bile affleure à   l'extrémité   libre du ca- théter, le produit à examiner cet   administre   par voie   veineuse   dans une veine saphène et on déclenche un   chronométrât     Aussi-   tôt après, l'animal reçoit par voie sous-outanée une   injection .   de 7 ml d'eau physiologique afin de lui assurer une hydratation convenable. 



   Le flacon collecteur de bile   est     peso   de demi-heure en   demi-heure   pendant 4   heures.   la demanderesse a   effectue   des essais selon le procé- dé   décrit   ci-dessus avec divers composes de formule I, ainsi qu'avec les composés connus, tels que la théophylline et un composé   cholérétique   bien connu, à savoir l'Ó-(hydroxy- 

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 Jj/./;1:,J)'!!t"111i11"j l-oyolohexyl)butyrate de sodium.

   Parmi les compos,é,I',,, +0,1''' , mule I qui ont fait l'objet desdits essais on'peut citer la'' ':i ,1 {. f ,'(, ;I '1} 7-(-diétheu.naéthyl)-8-ber.xyl-théophyll.ne (composée), la, , 7-(pyrrolid:bioéthyl)-8-benzyl-tAéopîiylline ,(composé I(, 1;1:), ' la r ) l'" 7-ïï -éthyl-H-3-hy droxyéthylamino-éthyï ) -8-benzyl-tîiéophylline'' . , "I,J (composa III),za'.imorphalinoéthyl.)¯8-benzß'lthéohyx..fte (ÓÓmpo- eé IV) et la 7-(1r-b,s-¯hydroxyéth.l.aina-éthyl)=3-nzyl- théophylline oonposé Y). x  y Dans les essais en question, on a opéré av,ea aaaaque composa à tester sur 20 rats mâles d'un poids d'environ,450,g. 



  La moitié des rats a reçu une dose de 20 m8/ du composa a tester en solution dans du sérum physiologique, tandis* que '"'-d  
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 l'autre moitié des rats a reçu une quantité correspondante 'de 
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 <j if sérum physiologique seul. '##*"" bzz #',##' Le tableau I suivant rend compte des.résultats abt,e. , nus. Les nombres indiqués dans ce tableau ,:::ep,rése1\tap,.i;, ;t,a., l, ","1 moyenne des poids totaux (en mg) de eeaxétion"b.l.0:3,'e"ebüéi. lis au terne des 4 heures d'Assal  "# ('1;", " #.'.# .#) # '.!'r:* .,.'.'<,-'f.f....,. ,,, SÀBMAV .1 , A t - ,.,,#.' 4f/I# Jji. 
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  Composes testes ' Solde de E,.S03."'t'i(UJ bilQ1fi4 d"-.'J", Témoins t, , 271,0 \,' "''''[ ['. " "J ""'" "1 'lh)U'>i'H.1 "i u.'91F,'32'rx:..wdFdr f'r , .it. $r,. 



  Théophylline - 8900 'f '>',.., 't,h <1' '# a-(hydroxy-l-cyolohexyl)- *-*'t.*-"r- *, .<t.,,.,.,., butyrate de sodium 3610 tl '" '( 1 î r' 1 li '-'#- N Composa I 388 ' 1'+1" , .' ;.1', 'I tTi ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ,. Ir..rrl <r1!" Composé f II ?69''' <! . f J WVJIIpaNV f{' <1r'.h ." : UJiii f ....A4 f.,l1 Composé III 74', -. ,;1,""11 .. "*#,#'¯! )JIf. 1... t f Compose IV 587?"' !,,,'# Comgo'6 ';J< '", .j'"'<' Composé V 3145 ' 0.J i²l r If 1 q.,.1<;" JI r   stv . ',<... t1J,.'J... 



  J.-ljlHlI'y .r -L.jl-. fl 

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 EMI7.1 
 (e tableau montre que les composta utilisée dans les , , -'' ft' 11;tr r"H compositions pharmaceutiques suivant l'invention, gz P,4ntîou- lier la 7-(morpholinoéthyl)¯8-benzyl-théophylllné7 possédant 
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 une activité cholérétique remarquable, cette activité étant 
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 étonnamment plus élevée que celle de la h6ophyllin. et pax%. fois supérieure à celle d'un agent cholérétique çouxâïit'za- (hydroxy-l-cyclohexyl)butyrate de eodlumj?. -'##-< 1/**:

   -i " ## Les compositions pharmaceutiques c;o.r6',quee sui- vant l'invention peuvent se présenter sous forme de' ''prépara- ' - '1t},..,(..:t"' "Jj4r 
 EMI7.4 
 tions solides ou liquides à administrer par la voio buccale, 
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 '' ' "fJ;.t1J :HJH" ;tJ²J, sous forme de suppositoires ou sous forme de préparations l 
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 quides à administrer par la vole parentérale (intramusculaire' 
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 ou intraveineuse) * ',, "1 " ' *" "' ' q,. , 1"'.J;IJ J >tir 
 EMI7.8 
 Les exemples suivants donnée à titre illustratif et 
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 ' '< ,'r, i"t 1'II h.. ; U, 
 EMI7.10 
 non limitatif décrivent quelques compositions pharmaceutiques 
 EMI7.11 
 f ;;.If'1H.jff'4l'1 "fj ' ,, ...'; suivant l'invention: ," iih ..,,,1 d. 



  BmLB 1.., 1""/.11!',:::"'''' "[,;,1 ,,., , 
 EMI7.12 
 comprimés contenant .JOC) .m*...dti.ngrgdift)3)tr flpftif- "l,Iii' ,,4 m chlorhydrate de ?-(raorphollnoéthy3)-8'- #iH<-> - 'l' benzylthdophylline 300 mg ri - excipient q.e. 
 EMI7.13 
 



  Ces conpriMus peuvent contenir des excipients cou- rants, tels que tald, stdarate de macné* a ium,,, amidon, 'Baooharb- se, lactose, gélatine, de même que des c'ol'otaiite'p&érfssèmjîlë "' tartrazïne jaune Suneety amaranthe, drythrooîne, indAtin. 
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 noir brillant, agents aromatisants et agents de conservation commun  
 EMI7.15 
 Au lieu de comprimée on peut embrîquqe é'IU"1f. dos dragées en utilisant dos agents de dragdification ou d'enrobage communs, tels que saccharose, gomme arabiqué, aandiraquè, . 
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 eto. 
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 4 -' . 1 1:

   i'.} 

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 EXEMPLE 2 
 EMI8.1 
 zu-)2.uooitoires contenant 400 d' in;:ré4ient Ji!.Oti! , ,.,.,'j., chlorhydrate de 7-(N-dtlayl-2T-.p-hyaroxyéthylaraind-. ' "*"' '** *?'i' <fi thyl ) -8- b enzyl the 0 phyIlil1e ''"'400'mg''' '#,- i" 4ovi t., #,..,, ,t,Ji( ,(,j, Nasse pour suppositoire " ' ' " #" s< '"   EXEMPLE  3. 
 EMI8.2 
 aU.1JnB10n OX' < chlorhydrate de 7'-(p-'cLis't:h.yla!nin.o6'<:hyl)" ç ,f' 1. t r 4, r;u.r .. . 



  8banzy.-thaphyl.lir.o '1 40 100 Jlg".. solution du sorbitol ' ",", 2() 'l"') . , , f ,.t eau distilla ""," " :"0' ...",'tP1 aromate , r..¯.r \' f.! pt,t'>cO, \ t"\4Jb", O,roma. v '1"'"l{ "" f IJ;,;",   'Au   lieu   d'être   contenu dans une suspension orale, l'ingrédient   actif   peut être contenu   dane,un   des 
 EMI8.3 
 gouttes. , #, lK , BXEMPLE¯4 'V'" .'# - #"  '4f, 
 EMI8.4 
 
<tb> Solution <SEP> injectable <SEP> contenant <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> d'ingrédient <SEP> actif <SEP> * <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.5 
 chlorhydrate de 7-(morpholinothyl)-8" 1 1 1, , benzyl-theophylline x . 3Q0 mg '< adrum physiologique - .... Il 5 ml JiI. 



  1)' ,( ". f!...,...1 
Les doses des ingrédients actifs des' compositions cholérétiques suivant l'invention peuvent varier dans des limites étendues. Ces doses peuvent   atteindre 2   à 2,5   grammes   par jour et sont, de préférence, réparties en plusieurs prises échelonnées, selon l'effet cholérétique désiré. 



   Il   est   évident que l'invention n'est pas limitée . aux détails   décrits   plus haut et que de nombreuses   modifica#   tions peuvent être apportées à ces détails, sans sortir du cadre de l'invention tel qu'il est défini dans les revendica-   tions   suivantes:

Claims

REVENDICATIONS.

1. -Compositions pharmaceutiques cholérétiques, carac. térisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un compose de formule; EMI9.1 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identique.

ou diffé- rente, désignent des radicaux alcoyle inférieurs, tels que des radicaux méthyle, X désigne un radical de formule (CH2)n dans lequel n est un nombre entier inférieur à 4, R3 et R4 désignent des radicaux alcoyle inférieurs, aryle, alooylaryle, hydroxyalcoyle, hydroalcoylaryle ou forment avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique éventuellement subs- titué, R3 pouvant également désigner un atome d'hydrogène, auquel cas R4 désigne un radical alcoyle, aryle ou alcoylaryle, éventuellement sous forme d'insel d'addition avec un acide pharma- cologiquement acceptable.

2.- Compositions pharmaceutiques cholérétiques, suivant la revendidation 1, caractérisées en ce qu'elle* con- tiennent comme ingrédient actif de la 7-(morpholinoéthyl)-8- benzyl-théophylline, éventuellement sous forme d'un sel d'addi- tion avec un acide pharmacoligiquement acceptable.

3.- Compositions pharmaceutiques chelérétiques sui- vant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contien- nent comme ingrédient actif de la 7-(ss-diéthylaminoéthyl)-8 benzyl-théophylline, éventuellement sous forme d'un sel d'ad- dition avec un aoide pharmacologiquement acceptable. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1

4"' Compositions pharmuoeutiques suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, f 0 U't:\otlf:t'ie'ès en Si qu'elles se présentent sous forme solide ou liquida convenant pour l'administration par la voie buccale 5.- Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de suppositoires.

6.- Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisées en se qu'elles se présentent sous forme de solutions injectables par voie EMI10.2 parentérales nnrtrrr.r - 9" ea.¯!.f...er?