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Aides d. l'.01de d1pbénoX1-ao.'1q.. dérivé chlore procédé de préparation et application*,,
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ta présente invention concerne 1< o<M'ow4< répondant à la formule suivantel
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dans laquelle ai et B2 représentent ensemble ou eipardaenti l'ato.. d'hydrogène, un radical allyle, un radical allQ'l-h4t4ro- cyclique, un radical hydroxyalkyle , un rad1C)a1 aryles Ri et P-2 pouvant participer à un hétérooyole avec l'atome d'axote auquel ils eont liée, cet b8téraarole pouvant comporter des eub- etituante aryle ou alkyle; A et B représentent éventuellement une ou deux aubatitutlons constituée* de préférence par des
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atomes d'halogène et notamment par le chlore.
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L'invention vine en premier lieu les composée 'fiai. ci-dessus et qui sont nouveaux et notamment ceux qui sont chlorée eur les noyaux phényles,
L'invention concerne également les application@ des componée définie ci-dessus, principalement dans le domaine thérapeutique et les compositions contenant ces composée assc- ciés à des supporte pharmaoeutiquement acceptables non toxique*.
La présente invention a d'autre part pour objet un procédé d préparation des componée définis ci-dessus*
Selon un premier mode de réalisation de ce procède, on fait réagir sur le chlorure de diphénoxyacétyle une disaine primaire tertiaire en proportions équimoléculaires ou une quantité bimoléoulaire d'une amine primaire.
Le chlorure de diphénoxyaaétyle est de préférence mie en solution dans un solvant tel que le chloroforme ou l'acétate d'éthyle. La réaction est le plue souvent conduite à froid. On peut avantageusement employer un excès d'aminé.
Selon un deuxième mode de réalisation, on fait réagir sur un diphénoxyaoétate d'alkyle inférieur (d'éthyle de préfé- rence) en solution dans l'éthanol un excès d'amine.
Ce mode de réalisation peut avoir lieu, soit à froid, soit en chauffant à reflux.
On a donné ci -après, à titre d'illustration, des exemples nullement limitatifs de mise en oeuvre du procé- dé de préparation des componée de l'invention.
Le chlorure de diphénoxyacétyle a été préalablement préparé de la façon suivantes
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Dans un ballon à trots cola de 100 ow#3# but doua réfrigérant ascendant, d'un ugitatour central et d'W18 poule à brome, on a placé '0 g de chlorure de th1on,l.. On a ajouté par petites fractions 15,6 g d'acide d1pb4noX1&O'tlqu8 et on a chauffé le mélange pendant 3 heurew a reflux. L'excée de chlorure de thionyle cet distillé et le rieldu est dissous
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dane le chloroforme.
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0n& utilisé ensuite cette solution pour préparer le@ oompolée de l'invention selon le prêter %*de de réalisation ci-deaeue.
EXEMPT 1 (D1phdnoX1)ao4t11-1 (chloro-4'ph'QJ1)4 pipérarine
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A la solution précédente do chlorure 4**914* diphéno- xyaodtîquo# refroidit due un 841&np tlw .otlt M ajouté 4t'I Yllr i1' et en agitant i 1H10 solution oblorg. formlque de z 9 de (ohloro-4'ph'<cyl) 1 pipirli. la fin de l'addition ,oa a aainttnu i,ayitatiot pendant mm houx* te la4tout la t*cp4r%tu" rriai, 10 Ce la précipité formé est t or4, d4sisous dime le ai ni mm 4'Mt tiotillit et la solution est traité* far nc< solution batut4o d'O C039a;o I*a i4* libéré ait recueilli sur m filtït estor4# Iav4 à Illemu froide et reorloulli4 <MM< 19&oétate 4*<lh/lt la rtcdtatnt on produit pure contenant wot 14 14 doeau de crittallitation est da 40%.
Lt produit préatfltt boom la fora* 4*ai±ttillta blanchete iaso3u3ris d<MM l'eau et solubles dans le tétrahydro- farMM êt 1*alcool thmuade bon point de ta tien, ddurxlr.4 au bloc de ï4ptler com* tout ce= décela et-après# *et de 12''C. ;
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EXEMPLE 2
A la solution précédente de chlorure d'acide
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diphénoxyaaétique, obtenue à partir de 0,05 mole d'aoïdee refroidie à C1C, on a additionné goutte à goutte z g (0,1 mold de diéthylamine, en solution dans le chloroforme.
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On a laissé la température revenir à 1,Q puis on a essoré le précipite formé. Celui-ci est lavé à l'eau qui
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élimine le chlorhydrate de diéthylamine, puis il est recrie- tallisé dans la butanone.
Le rendement en produit pur est de 75%, calculé
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à partir de l'acide diph6nacyaatique.
Le point du fusion de ce produit est 104 C.
Son analyse donne.
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Calculé 0%# 68,13 Het 7,25 N !6< 4,42 Trouvée Cet 68,09 Het 7#23 N %s 4,6'
L'étude analytique a montré en fait qu'il s'agissait non pas de la diphénoxydiéthylaoétamide hydratée à une Molécule d'eau, mais du sel de formule
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Pour mettre en oeuvre le second mode de réalisation
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du procédé@ on a d'abord préparé le diph'nOX1M4tate d'éthyle# on a procédé de la façon suivantes Dans un ballon de 50 car, muni d'an réfrigérant à reflux, on a placé .ucoeaa1"...nt 12,2 g d#acidt d1ph4DOq.
*c<tique, 2,3 g d'éthanol et 592 g de di<Kthp9);ypycpMe. Le u4l" est chauffé pendant 4 heure... ébullition. Aprês rotroidie montg il en% dilué avec de l'alcool éthylîqv* DI\1.tra-1 lité par agitation avec COC&.
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Apr'. filtra\ion, la solution <daooUqM t <t'< utilisée# au* itoloMnt de l'wttwr, pour la pr4panUOD des aorporir de 1 '1m,nUoD.
PIB 3 tDiphiorQdtlaaidosrholer
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solution pr<c<d<BK est additionnée lentement de 15 !1 d'atiaopropylsatpholiart. 10 941&n réactionnel est abandonné pendant 12 heurt* à la température ordinaire paie laissé pendant 48 heures au %4&tgdruteur à 12*0 Lea cristaux formée sont essorés et rearirta3.li.sbr dans un mélange de 60 partie* de *4thanol et de 40 parties d'eau.
Le rendement en produit pur est de 8 de la théorie calculé sur 1acide diphéaox,jraodt! que. le produit et présente tous la forme de cristaux blancs, peu solubles dans l'eau et l'éther de pétrole, solubles dans 1* alcool, le chloroforme et Ilao4tonop moine solubles dans l'éther et le bonséne, Son point de fusion est 62#0# MUPLE 4 t,phbro,fr)btwride
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Ce oomposi est obtenu selon le processus décrit à 114 mple 3 avec un rendement de 80%, en utilisant comme solvant de reor1.tal11.t1on une solution *queue* d'rfthanol
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à 60%, Son point dr fusion est 109*Ce BXBMPM! 9 8 (Diph<no9[y)a<thylM<tMdd
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Ce Composé est obtenu selon le pro...1U8 décrit à l'exemple 38 aveo un rendement de S9%t en utilisent une solution aqueuse d'éthedal à 60% aamene solvant de recristal- lieation.
Son point de fusion est ZOt3o0, EXEMPLE 6 8 (Diphé'noxy) d1m4th1lao'taa1dl
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Ce composé cet obtenu selon le prooe.1U8 44cr1 l'exemple 3< avec un rendement de 40% en utilisant ooauw solvant de recrietallieation une solution aqueuse de méthanol 50. 0 Son point de fusion est 86*0* XXEMPM 7 a (D1ph4noxr)X-N' di (b';..bldroxrd1)ao4;..14..
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La solution alcoolique contenant lfetter provenant de 17,2 g d'acide (0,1 mole) est additionnée de 1 g de die-
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thanolamine (0,2 mole) et chauffée pendant 2 heures à l'ébulli.
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tion sous reflux. Aprés refroidi.l.ment, les cristaux sont tencron et purifiée par reor1etalli8at1on dans une solution
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aqueuse d'éthanol à 3OJ6.
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YA rendement en projet ,pur est de 50%. Ça produit ra prênente noue la forme de cristoux blanc@@ întolubles dans l'eau et l'alcool froide, colubleu dans ces molvute à oheud.
1 Son point de tu810n est 79-60'C.
EXIEUPLE e 8 , (D1ph'noxy)ao'tylam1do4thy180rpholiDl
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Ce composé est obtenu selon le processus dforit à l'exemple 79 avec un rendement de 50%, en utillemt 00" solvant de recristallinatîon une solution aqueu.. d'aoltone à 50%. Son point de fusion est 74'0.
EXEWPU: 9 t .11 (Diphénoxy) (bfta-hydroxy'thyl)aol'aa1d'
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Ce compoué est obtenu selon le pro" Mu 4,4*rît à 110 nple 7, avec un r ndi a 8t de 77%9 en utilisant oooum solvant de recristallication tux solution aqueu 4*<th nol à 3oye. Son point de fusion est 64-65*0.
SXEKPX3 10 taCdiphnoxaodtipiprucinr
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Ce coçoa4 est obtenu selon 1* pre@<K!t<H)w '101'1"
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1110 aple 7, aY8C un rtnit#nX de 51. ta uttl4a t 00..' 4 solvant 4e. ncnaWl1...1.10D l'1.o'tut.uol.
4 , Son ;oint 1* tu.a1Q.Q est 155 - 1564ce
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Ce produit n'entre pas littéralement dans le cadre
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de la todoDn4. ci-de.eu. mais on peut le OOD81d'rer en fait comme le dimbre d'un oomp08eS où. 11,a"2 * OH30 EXEMPLE 11
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(Diphénoxy)phényl-aoétamide
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34p4 g d'acide d1phénoX7-aoét1que août chautté... &reflux pendant 2 heures avec 56 g d'aniline (0,6 ta oie)
Le mélange réactionnel est refroidi et lavé avec de l'acide chlorhydrique à 10%, puis avec de l'eau distil. lée. L'insoluble cet repris par le chloroforme qui, par
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évaporation, laisse une masse pâteuse.
Oe11e-01 est dissoute' dans l'éthanol et reprécipitée par un excès d'eau.
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Les crfstaux formée sont essorée et purifiée par cristallisation dans l'éthanol & 50%.
On obtient 24 g du produit, soit un rendement de
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75%< Le produit ne présente noue la forme de cristaux blanc , peu eolublee dans l'eau, solubles dans l'éthanol et le méthanol, le chloroforme et le benzène chaude.
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Son point de fusion est 1.14C.
L'analyse du produit a donné.
Calcule 1 c . 75,20 H% m 5,36 H . zut3 trouvé C% - 75,21 H% . 5,46 = 4,58 les exemples suivants sont relatif$ aux dérivés chlorée, Pour leur préparation, on a en )1"'t1d..", lieup dans le premier mode de réalisation du procédé de l'1nnnUoD. synthétisé les chlorure* d'acides.
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On a ainsi préparé le chlorure d'acide bis (chlore- 4*ph<noxy))M<tiqu< de la façon suivant*# 4 25 023 de chlorure de thlocile ocatenue dans un ballon de 50 or*, on * ajouté ltnttwnt par fraction lue. c...1YI. 8 t d#anide bis (ohloro-4-phdnoxy)aodtiq"t On adapte au ballon un r4tri 4r t à reflux oami d'un tube de garde au chlorure de oalolua tt obauttt le mélange pendant 5 heurea . ébullition* Puit on élimine lloxoba de chlorure de thionyle par distillation à la pression ordinaire et le .-4.14u est dil'oua dans un solvant orpn1qut approprié* Cette solution peut être Utilisée 1884dia"..n\ pour le* préparation# u1t'r1Iul"8'.
EXEUPLK 12 BiI(chloro-4-phlnox,)a6thylao'ta81d,
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Le chlorure d'acide obtenu à partir de z d'acide bis tohloro-4-phenoxy)acétique *et ait en solution dans le bonsbne et maintenu à 060j on verse goutte à goutte tout en agitant m4can1qu...nt, une solution dur 4 < de nono .'th71 mine dans 5 om3 de bonsènes
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l'agitation est maintenu@ encore pendant une
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heure après la fin de la réaction, puis le mélange r4tri&drant eat enlevé et on laite* la température revenir à 20'Ot Le bongéne @,et ensuite évaporé tous vide# le résidu est lavé à l'eau froide puis il est reoristallisé dans le méthoxy éthanol dilué z 50%, On obteint le composé avec un rendement de 55%* Le produit et présente nous la forme d'aiguilles
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blanche.,
Insolubles dune l'eau@ le chloroforme et l'éther
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de pétrole, solubles dans Ilâthorg peu soluble# à froid dans l'aloool et 1*904toneg mais solubles à ohaa4 dans 01. derniers
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solvants.
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Son point de fusion tat 12600 JMBMPLS 13 a Dis (chloro-4 phinox,r)aoitam1dl
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Ce composé cet obtenu selon le prooeesus décrit à l'exemple 12, avec un rendement de 60, en utilisant 00- solvant de recristallitation une solution d'éthuol à 40%* à produit et présente noue la forme d'une poudre cristalline blanche insoluble dans l'eau, soluble dan# l'éther et l'aloool et très soluble dans le chloroforme et l'maitoue. Son point de fusion est 10000.
EXEMPLE 14 t Bile (ohloro-4-phenoxy) d1méihylac4iaa1de 1
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Ce oompoeé est obtenu Ion le prOOt'8U. d4ori' . l'exemple 12, aveo un rendement de 57 On Utilisant crame solvant de reor1.tnl11.at1on une eolution aqueu.. de 84tbaaol à 5;6 Le produit '1 prdsonte sono la forme de OI'1.taux en aiguillée, blancs, insolubles dans 10*tàuv soluble@ dane l'éthanol, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dane
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l'éther de pétrole.
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Son point de fusion est 89 0.
1
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On a également, pour les dérivée chlorée, nia en
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' oeuvre le second 80de de réalisation du procédé de 1 'invention! #on a ainsi d'abord préparé le b1a(ohlcro-4-ph'nOIJ) soitato \ d'éthyle on a opéré de la façon sultanat Dans un ballon de 50 ou aun1 d'un réfrigérant à Jj reflux et contenant 15,6 g (0,05 801.) 4'.o1d. \l1.(ohlol"O-
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4-phénoxy)aoétiquo sont ajoutée wuoorrritrraNrnt )#45 d'éthanol
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et 5,7 g de diméthoxy 2-2 propane.
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Après avoir maintenu le mélange pendant 4 heures à ébullition au bain-mari., on élîtine l'excès d'alcool par évaporation tous vide et on reprend 1* résidu par le 0hiorotor.
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ces
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lu solution ohlorofonnique est lavée à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodlun puis à l'eau distillée, Après 16ch penditnt une nuit sur du sulfate de lod1\111 anhydre. le chloroforme est évaporé et le résidu, constitué par un liquide jaune huileux# *et utilisé sana pwn-
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fication supplémentaire pour les réactions d'acidification*
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I3 15 t Bir(chlora.4-phéaoxra &04,,1&8140 ProP118orpbol1D8
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5 g de bie(chloro-4.phénozy) boétate d'#t3xa pont chauffé Pendant 2 heurta à reflux *se 2 g 4'MdB$ ropyl xphal3cr.
Aprés deux à trois jours de oootaot à -5*0 X* b itlliiAgt est reprit par l'<t.eid< crlorariqw. 10%, le câlorare
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4 blwtlara-4Dhërarr3 *c4tyla ldo-prop7l rrxpttall sépule oans foras d'nas bulle imolablt. très l:atauH, <1 à 1"*Xcèo de big(cbloro-4-Fhinox7) cét*t d'4th/U,
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On le triture dans de l'eau alcalinisée au carbonate de
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sodium, puis on le dissout dans le ohladforae,
Cette solution, après séchage sur sulfate de sodium anhydre, cet saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, puis le solvant est évaporé nous vide,
Il laisse un résidu solide, blanc jaunâtre de chlorhydra-
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te de biaLohioro-4-phénoacy) acétylamido-propyl morpholine.
On le purifie par cristallisation dans le dioxane ou 1'acétate d'éthyle.
Le rendement de la préparation est de 52%,
Le produit se présente nous la forme de cristaux blancs,
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solubles due l'eau et le chloroforme, iura.ubeaas Ilithero
Son point de fusion est 159*0.
EXEMPLE 16 1
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BisCchloro-4*phénoxy)phénylaoétamide
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25.6 g d'acide bie(chloro-4-phénoxy)acé*tique sont dissous dans 22 g1 d'aniline pure au cours d'une ébullition de 3 heures à refux.
Après refroidissement, l'excès d'aniline est éliminé de
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la solution par un lavage prolongé à l'acide ehlorfaydrique dilué à 10 puis à l'eau pure. Le résidu est dise=* due l'alcool <thyl!Lque oh&udt P&ii>kdition d'un excès d'eau, la solution se prend en une muet d'aiguilles blanches qu'on essor* et purifie
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dans une solution aqueuse d'éthanol à 50*.
Io rendeaant est de 73.
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14 produit pr4 nte wou< la fora* ". &1aw.l1.. blpch4t., iMOlUbIttt dans 1*04ue POU solubles dua 16 bOU86" solubles dans l'alcool 4thyliques 1$4ther et le 011101'01'0"", ,plus solubles à chaud da l'éthanol, Son point de fusion ont 121#0* On a préparé égalomnt dot Mdd ,t'ac1d.. bis (dichloro 2-4 phênoxy)aoêt1qu.. en suivant le premier mode de réalisition du procédé. On d'abord préparé lt chlorw*e d'acide bis (dichloro 2-4 ph<noxy) K)<tiqM en opérant de la façon .u1yant'J On opère de la mim aan1'rt que pour le chlorure de bl (chloro-4-ph<no){y) acétyle, par obamttap pendant 3 btU1"l81. à ébullition de 12 d'acide correspondant et de 25 011' de chlorm-9 de thlonylt. le résidu d'élimination du cMor<ty< de 'U\10t'J11..., dissous dans le ohlorotorM ou Ilacdtatt d'4thyle et utilisé &u..1t8t.
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EXEMPLE 17
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B1.(dlchloro 2-4 pMno:ty)ditt<thylM<tMdd<
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Un ballon' trois Mit de 100 0*), omni d'un agitateur ointralp d'un réfrigérant asoendut et duo POule à broyé ont refroidi à 000 dans de la glace pilé , On y verso lot solution ohlorotoreiqU8 du ohlorujw de bia(dichloro 2-4 ph'noX)') ao'\111 obtenue à partir de . , 9,5 in (0,025 Mole) d'acide correspondant, puis goutte à ttoMttt et en agitant, une solution de 2#5 g (OEOS mole + 10) de dimèthyl mine dans le chloroforme
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L'agitation est maintenu* pendant environ une heurt après la tin de la réaction, puis on enlève le Mélange réfrigé- rant et après 2 à 3 heures de repos à 20 C, la solution est évaporée nous vide jusqu'à siccité.
Le résidu *et lavé à l'eau, puis à l'éther et enfin essoré.
L'amide est recristallisé dans l'alcool absolu* Le rendement est de 60%.
Le produit se présente nous la forme de cristaux blancs plus ou moine opaques, très peu solubles à froid dans l'acétons et l'alcool éthylique, insolubles dans l'eau, l'éther et l'éther de pétrole, très solubles dans le chloroforme et l'alcool éthy- lique bouillant.
Son point de fusion eet 153 C.
EXEMPLE 18 :
Bis (dichloro 2-4 phénoxy) acétamide
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Ce componé est obtenu en suivant le processus décrit à l'exemple 17, avec un rendement de 62%, en utilisant l'alcool absolu comme solvant de cristallisation Il se présenta noue la forme d'aiguillée blanches, insolubles dans l'eau et l'al- cool éthylique froid, peu solubles dans l'éther, le chloroforme et l'acétone,
très solubles à chaud dans l'alcool*
Le point de fusion du composé est 145 C, EXEMPLE 19
Bis (dichloro 2-4 phénoxy) méthylacétamide.
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<Desc/Clms Page number 15>
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Os composé cet obtenu en suivant le p!'09*<nm< décrit à l'exemple 17, avec un rendement de 4t; en utilisant l'alcool absolu comme solvant dt rtor1.,al11.at1on. Il m prdsonte nous la forme de cristaux blancs# insolubles à froid
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dans l'eau, l'alcool et l'acétone peu solubles due l'éther
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et le ohloroforae, solubles dans l'éthanol et l'aoltOQ8
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bouillante.
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Le point de fusion du composé est 185'9< EXEMPLE 20 s Bis (dichloro 2-4 phénoxy) aolt11am1doprop,rl morpholinet
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EMI15.7
4,3 g d'amino-propyl..orpholine en solution oh! or for- 'a1que sont ajoutât lentement dans le chlorure d'aaide préparé à partir de 11,5 g d'acide bis (dichloro 2.4 phdnox7) sodttques dissous dans le chloroforme et refroidi à C*C. Après diapors- tion du solvant, le résidu, repris par une solution 411u', de carbonate disodiqueu est extrait à l'4ther.
L'naporation de l'éther p4tnNt 4'1801er l'aa1,. qu'on recri.111.e dans l'éther de pétrole Le rendeoent est de 30%, la produit et présente sous 1* foras de <t?i<t !m blanos, tr..oluble. dans le ctlorotor8t, l'ao4toDl, "\bar et loal- cool, Insolubles dans l'eau, solubles en 8111.. aoiftldo Son point de fusion est 61-62'Ct
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IXEMPLI 21 1 ' '<.' ' ' B1e (diohioro 2-4 phdnozy) ph4D11ao4tlrUd. Il
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On chauffe pendant 4 heures à reflux 0,5 g d'acide phénoxy) bis (dichloro 2-4/ acétique et la quantité d'aniline stricte. ment nécessaire pour obtenir sa dissolution au cours de ; l'ébullition.
Après refroidissement, le mélange réactionnel se prend en une masse cristalline blanche qu'on essorequ'on lave soigneusement à l'acide ohlorhydrique dilué à 10%, puis
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à l'eau pure et on recristallise finalement dans l'alcool éthylique absolu.
Le rendement est de 70%.
La produit se présente soue la forme de cristaux blancs à l'aspect cotonneux, insolubles dans l'eau, très peu solubles dans l'éther, peu solubles à froid dans l'alcool éthylique, solubles dans le chloroforme et le benzine, très solubles dans l'alcool et le benzène bouillant..
Son point de fusion est 157 C.
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On a étudié par ailleurs les propriétés pharmacodyna- miques des dérivée de l'invention.
En permier lieu, on a déterminé leur toxicité en adminis- trant le* divers produits en suspension dans de la. gomes arabi-
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que, par voie 1ntrap4r:1 tonéale. 0'11 a détermine ainsi les doses lé thaïe s 50; on les a fait figurer dans le tableau ci -après
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compo 4 b 50 en .
EMI17.2
<tb>
2 <SEP> 0,65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,18
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 1,4
<tb>
EMI17.3
5 Ô6 ' ,
EMI17.4
<tb> 6 <SEP> 0,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 1,05
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> 1,55
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,20
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0,80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> 0,80
<tb>
EMI17.5
12 1 5 .
. - 13 0,44 -V-vV1 14 z # ' , ; 16 >2 -/!*?-# 17 0 -,, 18 3 14 ;y: 19 2 bzz
EMI17.6
<tb> 20 <SEP> 0,30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 <SEP> > <SEP> 2
<tb>
EMI17.7
on peut oonetater, en txaalnant ot tableau, que la présence d'un ou de deux atomes dr ehlorw sur la solooule des composée de l'invention peut conduire à des modifications différente selon les ou. c'ont ainai que pour la d3,phentrr acetylmido- propyl-morpholineu la chloration diminue la texioité alors que pour le dîphénoxy-uodtamideg elle semble l'augmenter pour le dérivé mono-chloré.
Four le (di-phenoxy)aethylMet<mddet elle ne la modifie sensiblement pas et pour le (41-phdnoxy)di- thyl- aoétamide, elle la diminue pour le dérivé mono-chloré# sans la modifier pour le dérivé di-chloré,
L'effet antispasmodique des dérivés a été étudié sur le duodénum isolé du rate Les produite étaient utilisée en suspension (ce qui fournit évidemment des résultats plus
EMI17.8
variablea qu'avec un dérivé aoluble), L'effet était octaparé celui de la papavérine vis-à-vis dois effets 4contraotu- rente obtenue par rapport au spasme provoqué par l'adjonction
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de chlorure de baryum dans le liquide ou* baignait l'inteetio isolé.
On lait que la papavérine est le type des spasmoli- tiques musculotropes, On a donc également comparé la plupart du tempe l'action du produit comparativement à oelle de l'atropine vis-à-vis du spasme provoqua par de l'acétyl-choline, étant donné que l'atropine est le type dee antispasmodique. parasympatholytiques et done à action neuctrupe.
Ces comparaison* permettent donc de oonetater si les dérivée ont une action antispasmodique et et celle-ci est surtout mueoulotrope ou neurotrope. le tableau euivant donne le résumé des résultat* obtenue dane cet conditionson y fait figurer les rapports ,de l'action des deux spasmolytiques témoins à celle des composée de l'invention qui est bien entendu plus faible.
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<tb> componé <SEP> Action <SEP> comparée <SEP> à <SEP> Action <SEP> comparée <SEP> à <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> celle <SEP> de <SEP> la <SEP> celle <SEP> de <SEP> l'a-
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<tb>
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<tb> papavérine <SEP> tropine
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<tb>
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<tb> 2 <SEP> 258
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<tb> 3 <SEP> 9 <SEP> 840
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<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 5 <SEP> 1727
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> 24 <SEP> 1333
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> 24 <SEP> 1333
<tb>
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<tb> 7 <SEP> 70 <SEP> 9500
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<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> 1000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 28 <SEP> 5700
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 26 <SEP> 2395
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> 550 <SEP> 80000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> >251 <SEP> 6250
<tb>
<tb>
<tb> 13 <SEP> 15 <SEP> 2272
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 14 <SEP> >207 <SEP> ' <SEP> >59259
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> 6,
3 <SEP> 500
<tb>
<tb>
<tb> 16 <SEP> >503
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 17 <SEP> 195 <SEP> 48400
<tb>
<tb>
<tb> 18 <SEP> >207 <SEP> 15000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 19 <SEP> >286 <SEP> >12000
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> 21 <SEP> 2160
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 <SEP> >503
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
On constate que les composa de l'invention possèdent
EMI19.1
une action antispasmodique wanculotrope prépondérant* par rapport à l'action neurotrope.
Cette action ausoulotropt bien qu'inférieure à celle de la papavérine est néanmoins très marquée pour le (di-phénoxy)aoétamide et son dérive mono-chloré
EMI19.2
bie (ohloro-4 ph6noxy)aontamide et la (di-ph4noq)ao4t11aa1ao'. propyl-morpholine et son dérivé monoohlor4, la toit* (ohloro-4- phénoxy)aoétylamido-propyl-morpholine.
EMI19.3
En outre, l'étude d'une action va80dilatatr108 coronarienne éventuelle a été faite sur l'artère coronaire
EMI19.4
de coeurs de lapin, perfusée selon la méthode de Ungerdortf, L'effet obtenu a été comparé à celui de la papavérinel dans le tableau suivant, on a donné le rapport de l'action de la papavérine à celle des dérivée essayés*
EMI19.5
Composé Action YU8o11.'a'r1ot Xo 4e l"x,=p, comparée à celle dit la paJ,av41"1n.
iii ¯'lUI! Îïîil1
EMI19.6
<tb> 2 <SEP> . <SEP> 200 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> 38
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 25
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<tb>
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<tb> 8 <SEP> 95
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<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 73
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> 0
<tb>
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Les produite les plue actifs sont donc ceux correspondant aux exemples 3, 5 et 7.
On a noté que les dérivée étudiée avaient un effet calmant chez les souris et, souvent àdoses suffisantes, leur faisaient perdre le réflexe de retournements On a donc recherché une action éventuelle de potentialisa- tion du sommeil barbiturique. Les essais ont été réalisée sur des groupes de six écurie!la comparaison s'est faite entre les effets provoquée, d'une part par 80 mg/kg "d'Hexobarbital" seul et, d'autre part par la même dose, du bartiturique précité absorbé une demi-heure avant l'administration de différentes doses des dérivée étudiée.
On a donné dans le tableau ci-après les doses des divers composée de l'invention qui augmentent la durée du sommeil barbiturique dans des proportions variables,
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EMI21.1
Composé lfO de l'exemple 5 15 20 15 20 4 13 18 4 13 18 13 18 5 12 19 12 19 7 7
EMI21.2
<tb> Dose <SEP> en <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> mg/kg
<tb> Augment.ou
<tb> diminut.(-)
<SEP> 210 <SEP> 342 <SEP> 312 <SEP> 250 <SEP> 485 <SEP> 265 <SEP> 91 <SEP> 150 <SEP> 130 <SEP> 238 <SEP> 121 <SEP> 130 <SEP> 245 <SEP> 262 <SEP> 225 <SEP> 173 <SEP> 95 <SEP> 371 <SEP> 275 <SEP> 91 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> du <SEP> sommeil
<tb>
EMI21.3
je 1 1 1 1 I I I I I I 1 I I 1 1 I I I I I 1 1 I suite
EMI21.4
14 17 -6 14 17 14 17 11 -'1 11 11 16 21 11 16 21 10 10 1C 50 100 200 50 50 50 100 100 100 200 200 200 50 50 lCtC ^00 2t? 2t? 400 40C 25 50 100 95 205 2CO 96 -2C -31 279 -54 -il 220 -27 27 z2 14 - -33 --2;
-3 56 z 20 70 100 150
<Desc/Clms Page number 22>
On peut rappeler que dans les conditions où les essais ci-dessus ont été faite, la chlorpromasine par voie orale à une dose de 5 mg/kg augmente le sommeil barbiturique de 125 à 150 % sur les différente lofe témoins d'animaux essayés!par voie intrapéritonéale, le pourcentage d'aug- mentation du sommeil barbiturique est de : - 67% pour une doue de 1,25 mg/kg - 250% pour une doee de 2,50 mg/kg - 256% pour une dose de 5 mg/kg.
On a procédé à d'autres études pharmaco-dynamiques à l'aide des composée de l'invention.-,
Ainsi, on a pu mettre en évidence que la (di-phénoxy- aoétylamidopropyl-morpholine , injectée par voie intrapéritoné- ale, possède une certaine action tranquillisante.
Pour mettre en évidence cette action, on a utilisé le test du "Rotarod" selon lequel on place dessouris sur une tige tournante et on détermine le pourcentage d'animaux qui, au bout de 30 mn par exemple sont tombée.
On a étudié différentes doses de oe composé et de ses composée chlorée, mono-chlorés (exemple 15) ou dichloré (exemple 20).
On a donné dans le tableau ci-dessous, pour différentes' doses de ces 3 composée, le pourcentage d'animaux tombés au bout du temps déterminé. On a également donné dans ce tableau les résultats obtenue pour le (di-phénoxy) méthyl-aoétamide et ses dérivée mono et d'ichlorés (exemples 12 et 19).
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EMI23.1
Composée Dose en mg/ka Pourcentage des NO as l'exemple louri1 tomb"1 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯%¯¯¯¯¯¯ 3 50 , 100 15 100 90
EMI23.2
<tb> 20 <SEP> 50 <SEP> 16
<tb> 100 <SEP> 93
<tb>
<tb> 5 <SEP> 50 <SEP> pas <SEP> d'action
<tb>
EMI23.3
200 pu 488O\1on
EMI23.4
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 16
<tb> 200 <SEP> 33
<tb>
<tb> 19 <SEP> 200 <SEP> 16
<tb>
EMI23.5
Dune ces essaie, pour lee courte testées avec les composés 3, 15 et 20, eur un lot téaoin, la oblorpro88c1ne, à la dose de 2 a./ke par voit 10uI..outanH, faisait tomber 66% des animaux.
Sur les soues utilise pour les composé$ des exemples 5, 12 et 19, sur un lot timing une dose de 2 mg/kg
EMI23.6
de chlorpromazine, administrée par y01..oua-ou\aD4., faisait tomber 16% des animaux après 30 en.
On a étudié en outre l'action des composée de l'in-
EMI23.7
ventîon sur la l1ot111 té des souris. Pour cela, on Iva compté* 15 en après l'administration orale ou éventuellement
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lntra-péritonéale, des dérivée étudiée et on a noté la diminution de cette sotilité pour différente composés.
On a donné dans le tableau suivant de* résultats * obtenus pour divers composés.
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> composé-Ne <SEP> de <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 4 <SEP> 13 <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 19
<tb>
EMI24.2
l'exemple Doa. en 50 50 50 25 M 25 50 M 50 50 50 50 #gjkg (vole oral*) (voïe 1ntrapr1ton4al.)
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<tb> Diminution
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> moti. <SEP> 56 <SEP> 38 <SEP> 76 <SEP> 74 <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> 65 <SEP> 72 <SEP> 60 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 59
<tb>
<tb> lité <SEP> en%
<tb>
En outre, on a étudié le produit de l'exemple 8,
EMI24.4
z savoir la (diphénoxy)acétylamidoéthylmorpholine, ns-lJ.-v11 du ralentissement du transit gastro-inteetinal.
A la dose de 62,5 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris, il ralentit l'évacuation d'un repas coloré , dans l'intestin, de 25%.
A la dose de 125 mg/kg, il provoque un ralentissement de 51%.
A la dose de 250 mg/kg, il provoque un ralentissement de 68%.
On a préparé différentes composition$ pharmaceutiques à l'aide des composés de l'invention et notamment celles
EMI24.5
données ci-dessous à titre d' exemples w(à3phénox)méthxlaaétamide s 0,10 à 0,20 6. combine . à un excipient en quantité suffisante pour oo casepriaé, un cachet ou une capsule, -bia(chloro-4-phénoxy)métnr1acêtaaide 1 0,25 g lactose t 0,05 g excipient en quantité suffisante pour un comprimé, un cachet ou une capsule.
EMI24.6
..(d1pbéno:oq)ac'tylaa1doéUQ-lao$oline 1 0,30 extrait pancréatique i 0.'0 & ,," . ' ..1,..
.x1p1'l\t en qWU11..i,. ,. surnaute y&a? ma oo prUui Ott une capsule gl"Urd.8H..' <; ,> ' # # *