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J)r1'f&' dt 1- .O"pblJ\\hf..;2p:=."r"."j'
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.:/ # ta r4."'t. Intention 001\0'''''' te ' MlUMNnt I dt Mau:)! <<v$ wi-a fKgprvavMrr ?7.'.l'lcU"t, , des prooedes pour l'es pptty et U ' toinvmtton a pour objet 40 #49u"qgx otxffl,#*4* WoNwqaL*
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i ï eu A et Ai représentent des atones d'hydrogène ou des atomes d'halo g!'ne par exemple de chlore ou de brome, dea groupes alkoxy inférieurs tels que mthocy, et tthoxyp des groupes aUtsle inférieurs tels que méthyleo des groupes alxylthio Inférieurs tels que thlomethyle et Utio4thyle, ou des groupes trifluorom'tiyle,, R et Ri qu.spnt idem- tiques ou différents représentent des atones d'Kydrouefj|||e8 radi- eaux alkyle inférieurs (à savoir de 8 atones de parbtn oaoinaa tels que methyeg thyle propyie, isopropyle et butyle.
des groupes aH6<nyle inférieurs tels qu$Allyl4, des groupes altynyle inférieurs tels que propargyle, des groupes aralkyle tels que phfoylakyle lnrd. rieurs, notamment benayle, phnthyle, ynylp'pâr 'lîhfflftylisô propyle et pechlorobanzylep ainsi que les groupas hHt'thyle, trityle et naphtyltolthyle,, ou des groupes phry.ai,k nyle inférieur* tel que cinnaayle, et CN représente un groupe tel uw 3-pipidyle, 4-pipridyle, 3-pyfrolidyle 3*ho opip/rdyli et ,t*homopip 5ridyle. rrY 'rßg wï Elle a égal"ent pour objet de nouvelles 5,6-dihydromor- phantfaridines bntilues de formule
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or. A, Ai et a pnt los ttaatistr tl, leur sont domèso plu< haut, ltg ..,..1...,. un atome 4'h1drot"n., un groupe 111C,1. In",1"", (offoi 1.'i,. 4..
Ia4lili de d1l" ou notno) tel que i!thyl<t <yl<< ,.,,1., ±10,,,,,,.1..t 5, .t,, un group* it1x top, quipo 81r1,1., lm 1lx ph4nyl0à, t troupe t tr' ïiA
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inférieur, notamment baaws:y3am phdt1t4th,l'j ph M11,l"OP-13.*",, t*4n,lt1O isaproyle et p-onlorobenzyle ou un groupe PbJnYÜfn#).nt1"1tUf tel que cinnyla,r Y représente une U.tlton 'eh1Iftt'0\i '12ft groupe \1' * a ., alieylene inférieur droit ou rM\1r1, par exeMple de z. à 4 atoll.. de d\"'",,,,,,,,,.'Ih+ Carbone, notMentMthylne, 4thyUnte propylée* ±4±jMïpro±)'ie.ntf oarbone, notftlM\tent m,cth11n., 4thyUn.. gpp3r', pfo,pfct,r et Am représente un groupe azoté tel qu'un rôtp'i:in.rn, ,"r,l,^t1 001.1.'11" 2,3 ou 4-PYridYleo 2,3 ou 4pli:
3dyd,"uhirdrl,cr ,,>r.Í ,'\ z,3. ou 4-homopip?ridyle ou ünurlid3,lyxa portant "'nn' ur 1'.\4' d eh0.y,dtp d'azote K un subrtitunnttel qu'un group a7,la 'nt'tt.1.u., Mti\!l'Uettt mi4thy;e; etliyle et propyle, un group h<nyl<t un gra< &1"&1,(.,1. en-mne ph-*nylalVJ.0 lnfarieur., noc:rant b<nzy3L<t r,t pbithylt alft- , , a4,*rà, si que dl-ph0oylmAthlle, trltyla et nahtylsdyrr.h ,oupr <1<. nye intérieur OO'zl."dt allyle ou un groupe J)hdnylallC&U11A w.n"r,u eow' me olnnft.r'!1yle, et Am représente le rvrpe -1.(:' ïo....':':y représente cinnMyle, représente f!Mupe , l'..
Mpaente un groupe alkylne Inférieur droit ou fortifié, Ott 1% ut eftfc identiques ou différent r'l1rl.,rntent notn,""ent et$ ta* l dehydmob-- ne, des groupes alkyle inférieur h1A U. mdtttrl\.i"f8.) ppyl' 18-jpropyi et. butyle, de groupe* Al}(/n:l1. 1nrrhùr. t¯l <1UO 811y1.. des groupes rr7.e et en particulier phnyle, y 4,¯,,,1. 'i..
h)upe< phnyle fUblt,1t,u/, sur le noyau Je$ troupes aralkyle zut 'en partteuà lier daa oroupos phenyleilcyle inUrS tU"" notlL,;o,."tnt' M'.,1., phtlny11110 4thyle et ph/n-.lisopropyll ainsi eue d! flh.'n,.1.n&'th)l.' trltyle et nnphtyïm thyi.a, des groupes cyelamlkyle eten particulier des troupe* cyoloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone, nQt.nt'cè14pentYl. et cyclohejcyle, des groupes oycloR1Kyl-.1yl. infri'eu #a a oyolo- hexylm4thyle et oyclaprntylthyla et des groupes oh l rept-4n*no to un groupe tel que morpholino, nyrrolldtno, plpiridiiio, ï|? %4* ttrah1dro!ulnolino, X"2', trtryaroixbuirialitr un groupe 4.(alkyle infrieuf pipSrazino tel que '..IlL th)'lp1P<t.:nQ, un groU4 pe 4ipMan:lWy.e 1ntt<r1eur' p1prC!lno tel ou* 4-btn'1yl:pt pJrfll'!ftl) et imrtteylFh;nthyl9 piprxino et un g1\OUp..;:4rhYdxY.l/(11.
1nrrleur)plpr"zlno tel que 4.hydroxyylplpr.!..
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Les compote de tortt1ul. 1 et 2 suivant 1 'tihv*ïtïont Et R, 1\11 Ê et lî4 ne dont }pas des atomes d'h1dro;:ônê et dtt les groupes em1no cycliques teprI,1entt<' par Am portent des substituante sur i'atome d#ez6te sont pttp&râs en faisant réagir un sel de mtal alcalin en position 11 d'une 5,6.dihydromol'phantht!d1J'1é 5-aubstituée avec une oycloM1noo6t()ne ou avec un amlnoAldâhydt ou encore avec une t\!d.noctone pour f orner une 11. (hydl'a(ycyolo0J111no.....eubst1 tué)..., ,6- dihydrofflorphanthridine ï5-ôubstituëe ou une 11. (a< .h,.d:tOalky1!.!111no'" ,,6.dh1dromorphthr1d1. 5-oubstituee qui donne par déshydratation une 11oYC1oamino-N.lUbtltu)-èni7-,,6-dih,.domorphaftthrid1ne 5-sûbetituee ou une 11..(at ky11dne.a:l11no) -,,6..01hydrolllOrphM'thrldin.
'.8Ubt1tu.. Ce procédé put être représenté de la façon suivante
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OÙ M représente un atome (le ra<*tal alcalin tel que le Ait RA ni$ R2p m et <f"[)f ont les significations qui leur sent donne*# plus hnut,mPl1s Am ne représente pas un groupe -.1Ilno Prixaîre ou se"n. daire.
Lee sels de métaux alcalins en rosi tien 11 d 5|6*-dibydro- #opphfnthridine 5-isubstitueet utilisas dans le po4&,,. L'invention sont }'.)rJ'Jar (8 en faisant réagir le 5<6"-dlhydiroraoï>phAntîiî*l4itti 5-sub- titube avec un composé alkyle de ta1 alcalin à groupe &1rl' infé- rieur ou avec un composé aryle de I11t(tal alcalin, cotas* 14 butyllithi- U* ou le phlnyl11th1um, avantageusement en oxobt d''1ron'10(. La faction se !''\tt facilement en mettant les :tl\ot1r. on contytt dans un milieu de réaction liquide anhydre inerte eona.* le ptntanep l'hexa' ne, 1' 'ther éthylique, le xylène; le toluène* la t'Htsline, le cumbne et le ttrah1drorurAnne, ainsi que dans des mélanges ool4pàtlbles de ots solvants.
La réaction peut être executet à la température ordi. nette OU des températures élevées suivant 1- t,48cttivlite du compo- sé de matal alcalin utilisé, ta réaction est sensiblement achetée en heures. prêo la réaction, le produit peut tire iero±$j si on le délire, nais il ne l'est d'habitude pep, ?tant dt>=/ Qu'il peut Être utilisa tel qu'il se présente dans le mdltngt de réaction.
Des sels de meteux Alcaline en position 11 do Ç6*dihydro MQrphanthr1d1n,& 5,*subatituees obtenu. comme décrit sont le* sels de lithium en position .11 de la 5-mJth11-,,6.dlh1dramorpbÀttrld1nét de la 2.chloro-'.méth1-5,6.dlhydromorph8nthrÍdlft.i de la 5-èthyl.
5#6-dihydrômorphanthridine# de la 5.1soprcpyl.,,6.dthYdrPhftnth1-
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dîne, de la 2-trlrluoromthyl.5.mthyl.,6-d1hrdro*Orrh8ntbrld1n., de la 5.on:yl.,,6-d1hydromorphnnthr1d1ne, de la 3*jiMnét| y!-Ç,6 dthydromorrhanthrld1nt, de la 5-allyl-5 é*dihydro arfthinirAdint et de la 5""o1Marnrl.,6.d1hfdromorI.h.nt.fir1t!ln..
Des cycloaainoû''ton98 H ..subat1 tytle, pouvant s'utiliser dans le proc4dè sont des ptptidones des pyrrol1done.. des omQP1p/r1. dones tf-subL't1 tu.. telles que la N'thyl*3*pipd.d<?net la 1f-lth)'l..
.-p1p(r1done, la N.th11-3.pyrro11don., la ft.,1-,.pyo11done..
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la W-benzyl.,.pip/'{on.. la N-ben,yl-4-p1prldon., la X-ben.yl-1- pyrrolldonn, la Nphntyl?1pyx:olic'ona, la Itainnrryx.3piprrtdaft la N-allyl--p1prloneJ la N-!B,tthyl-3.h(Molplr1don. et la H.bcn:,)'1. 4-ho.-4opipéridone, Les 2-plp/ridonoisp les pyrrolidones et les .ho plprldonos H-r.ubl1tu!u fui sont des l ctna 8 ou Midatt cyolicu 8 ne conviennent pas pour le procedd.
Des inoalthyde8 convenant pour le proeèdd sont le d1m. thylt'ln1nol'lctnld\'hYlh" le pyrrol 1 dl noao(& told hy,4, tg le K*a 'thyl 4- pi p{ra::1f1oprop1onnldrhyde, le N-o-chlorobentyl-N-mAthylaminolutyrnl.,6 déhyoeg le H"p.M'toxybenlyl-N...pyrlylamlnoaot8ld'h1d., le bzz (N,,N-di nllyl amino) -hep tald hyde,, le (Hgrapa,y,i.tiaw octaldéhyde, le morrho11noncttnlrllhyde, l'1SO!nddïrtijf.df" le di phtnylrJt tnop1'Op!()nd(lh)'(e, le diben:ylrrr3nttlutyrnld'hyc'er le - (tf-ph{nyl-N ../th)'la;dno' -ynlc!raldfh1de le ,.ri1nlhi de, le ,-p1ptr1d::lac,(tdd/h),\ttt, le 3-p1p/rh1ylRcC<Uld/h)'de, le 1..
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pipe-ridylaetttitldeliydem le ?-pyrrolidylaoi5t*l±îtîlH|Ésfliit ;'"dtldy:
cetoldehydep le 1-homopipt*rid,-,Iecetnld/hydep le 3*(3-pipridyl) propionnlclf'hyele,, le 4-(3*pyrrûlidyl)-butyraldhyde, !# î?l*'pyiidyip'J4ô* plonAldhy0e, le 4¯pyrldylae Ur&d4hyde et 14 4*,pyptdylelg$hyd#.
Des !t,'l,la00atolt'l;ot convenant pour le ptyoÇàt eont 1< 3"i'r dylmthy nutiyl,cctone, la 3na;t3vpyrid,na, la 1-propionylpyri?lnei la 4-pyri<tylproi-iyî/thylc<''ton0f le Hmlthyi-^..pip"r!cy.-tdfthylthy ctone, la 1-bsnryl act}11irlte, lnM'.cÏ'aMyl".l-p!'iohyi* piperidine, la !-thyl-3-ra;'tyïPyrrolidina, la tfiîyl'pyfiyl j .-ctt,-ne, If 3-nctylhonoplp'rldine,lft dimfe thy-l 0 ton ô# In ditt:ylr;ino:n'thylphrtylrton, lp diphryl..tltâ!hrylCtoneir la c'lcyc3oh xylf>r.înoprorylf'tiiylc 'tone> In plp<?H<ïihop1' ï>ylb*n±ylc/- tone, la pyrralidino'thylm üylef tonc, la *.N-thy1pIp<fnthyl benzylectone, lt --ulnuelàa¯:f 51a'thy.e'tor.a et la H.%yl-bcnyl Mtinopfntylm- ttiyle.'tone, La réaction entre la a;
>C!.e,roC't,n N-cubftitu ou llhmï.W noold/hyde ou l'aminocetone et le sel de métal alcalin m .position lit, d'une 5,6-dihydro'nQrphnnthrldlne subtitu3'rr est t'tt3 facile" ment en asttont en contact les xeCxi'n, avantageusement en curntx
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qu1mole1re8, dans un milieu de réaction liquide nertoi approprié kl,'tµ, Y '"x4[Stn.çy et à Ó1nt d'ébullition élevé comme le dioxanne, le toittenê 1. 9<yln< l'éther th111que, la tétrallne, le cymène et le ttrahydrofurasfle^f}i
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Le mélange de réaction provenant de la formation du sel de métal al-
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calln en position 11 de la 5s6-dihydrim(irphanthrtdine 5-anbstltufa peut servir de réactif et de milieu solvant Kaauel peut être ajouta le réactif béton1ue appropria.
LA réaction se fait à la température ôridinaire mais on peut utiliser des tenrp(retUrel5'lKorement plus ' c3,e!es, Il suffit en général d'environ 3 à ?0 heures pOUr achever
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sensiblement la rctlon, Après la réaction, le produit peut être
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1801t. en filtrant le mélange de réaction, en en ô1tilAt le solvant)
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et en 'parant par distillation fractionnée sous vide la base à haut
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point dge2bullîtion, Des composas obtenus en faisant rair paT* ce pmoed4 les oye.aaminaaltonas K-substitu''e8 sont! le -nthyl-1 (t.tbtilylil-hydroxy-I-pipcridyx) S,EdihydrOmarphast UiHdlne, la '.benty111-(N-thyl-4.h1droxy--p1ptrjdyl)-5.6-dlhydromorphftn-
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thridine,
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la wa.yl .,-(N-bosizyl.-hydroxy-3-pyrrolid;
.)-ab-dihydri,morphnn.
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thridine,
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la aitantimyl-,1-(1. 11y1..3-hydroxy3 hornopiprinyl. .6dlhydro- morphDntrld1ne et lit wthyl..ll..(jwrdfthylj hydtoxy-3-p3.pridyl 5r6-cihydrorrorphrln- thr1 di ne.
De nouvelles 11.(alpha-hydrocyalkyi,-amino,6ihycromor. phnthri0inea ..tUb8t1tutee 1ntormdlAlreB obtenues par la réaction
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décrite sont!
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la .m'thy111-(1.-hydroxy-di,mcthylazinothyl.6.dihydro:norirhRn.. thridine, la banyl-.1(Ihydraaty.i-afthy.-2-pipfridinothyl,6-dihydro- morphanthr1dlne, la 29..dimthacywellyx11-(. hydraxy-1-banYl-,-pyrrcli.diinopraplj 5 6-dihyd rcrnorphnthridine
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la 5 clnn i yl li (l*hy<lrûxy*î-i liyX*3*h >ptpdridinepr jKfl)( 5|é* dlh1dromorphnthrlln., la P-chloro-5.thyl-ll-(l'.hydf(xy-3.di.btylM!inopropy'thy<!ï'o-'' 2I1OrpbftnthrlcUne, la 5-ProP71-11-(1.hydroXY-2-d1/tb71lnotUI11)-,,6.d1h1d'rhan- t.hr11n..
la ?-trifXuoro thyl 5-''thyi-11.2ri*hydroxy-?*(fr.<*tttyi-pitr/ridyl) èthyi7.5e6 dihydro!torphanthridlne eut la 3-!)!<<thyl-ll-fhydroxy'.(!f-'<thyl-2pyryolidyl)hyj,7aihy<!î' Jaorphan thr1dlnlt.
Ces compo%As et d'autrom vivant l'Snvent1on ptUYlfit ttre trf8rQrM'S en esters pnr des proce-dëo classique*. Sont .tC1cul'r.- ment 1.-ortfnts les composas dans lesquels le troupe 10,10 *si un reste d'un acide carboelli(lue aliphettque Inférieur tel qu'un reste 'Ct11., propionyle et butyryle. tes 11-( .h)'droxyalkYl.ulno).,6.d1hld'OI'IOtrhlpthtd1n..
.b8t1 tu/o. et les 11.( 0(,"h1droX1cyclo.1Ûno).,,6.1il1\)'4tf1hM" thridines ,.rubt1tu'.. peuvent Itre tMneforaa& On tottrt 'fpon*
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dant aux formule
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i oû Ré reprsmke un groupe <dkyl$ Inférieur tt on p$M3<!' M4thrl. éthyle$ iropropyle et butyl< et A, Alt lqo RIt %0 Y et t es .1r:ni ri clttton. qui leur ont do=4#0 plus haut. 0## tifetrf pavent t'obtenir rA011ftr..nt en faisant réagir un t'tridr OU Un hr3ut d'acid. carboxylique Aliphatique inférieur avec les â,i,4fi'
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alkylamino) ou li.( ecwhydroxyc.minc) i6dihydpttIthridinaa 5 tubstitu**es dans les condittonthnbituelles C!'8.tTriflcatiol'l.
Le* @ esters sc@tiques, propioni ues et butyriques des composai précités peuvent s'obtenir de cette façon,
Les composés à groupes hydroxyle libres ou leurs; esters portant un substituant séparable sur un des atomes d'azote ou le
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deux peuvent être 1 \\U!118 à des conditions .flP-roJ'lr18', pÎr exemple de.! conditions de scission réductrice ou d'hydrolyse, pour éliminer ces groupes,Le groupe trityle s'hydrolyse en solution acide /tendue
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par exemple dens l'acide aceti,.ue à 0;
, De cette façon, la 5*w<<thyl- .l(Ntrl,ty.-hydraxr..,pfpcr3dyl,5,â-dihyârono.trrntitri.dira peut être transformé en 5..ml(th)'1-11-(4-hydroXY-4-piprld11).,,6..dih1dro. morphanthridine.
D'autres composes obtenue de cette façon sont la 5-méthyl-
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,3, (3-hydraxy-3-pipcridyi.)-S,E-dihy!ra.orphra.hridiue,, la 5-<thym .1-(3-hy,'.raxy-3-pyrroüdyï)-,â-di,hycraxrrhr:thrid,in, 1 ll-(3 hydraxy-whamopiptri.d; i),6-dihydramorphanthridirter et la .1-i mth11-4-hydroXY.4-plp/r1dyl).,6-d1h,(,romorphAnthr1d1n., ainsi que leurs esters ftcty11u'8 prop1on,11ue..
Pour la déshydratation des H->(<-hydro9eyeyelo*s iRo)->5,6 dihydromorphtmthrid'noo ou des 9.1-(rhydxoxelk.aio'j,ârdihrdro orphanthrld1n.s, ainsi que des COMIO,I, portant des IUbat1tuant. sur l'atome d'azote en position 5 et/ou sur 19titme d'azote -du groupe aminoC)'c11. ue, il est avantageux que le croup. h)'drox, If trouve ecm btnd dans un dérive 10110xy1(.
cornue l'acétate ou dans un autre drit 10yloxyl1 d'un acide monQoftrboxyl1u, aliphatique inférieur notamment le propionate ou le butyrate, Des halogénures et des anhydrides d'ac@ de permettent de former ces esters par des procèdes classiques, La
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déshydratation du dérivé 8oyl est execut4o en le pyrolysont z une température '<lev<'e p r .xompl.200 â 500*C# pour libérer l'acide all- phatique.
Le résidu peut être alors distilla sous pression réduite
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pour donner In ll-/ToyclOfl ino)-èniî7-îJ,6-dihydroBorphftflthrldine ou la 11.(alkyl1d'n'.aM1no,.,,6-d1hdromorrhRnthr1dln.,
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Lie oompo.', produit. dw Mttw façon ictit <BM'$ aut'.. la .ys.i,.ttthyl-..piprsdyt9.,dorss, la .phnst,yll..
M-.lthyl-3-piprid'lir;,6.alxdsahetsthrtditr/ la -allyl31(-(-oinntmyl-piprsdylni'r6iâiâflhx l,thridise/ la 3r-athyl-1ltthyl31-pyrrolidylbte3,b-dilydphnthridinr, la 5. 4zylxl,w x. xhyl.3.pyrnlsdysbn).,6dttydxfhfrsrie, la .oinnftm,1-11.(I-.l1yl..p1prld)'1'n".,,6.d'hfdroaorfhAnthrldtnt, la 1,(scl,hy,*l,piptr,dylna.,4dihydriatphrn'ridfna, la 5-mthyl ll (3-ptp''ridylî>n ) *,6-dlhy !rôaôP}tîia thri41nt, la why1*1., (*Pyrroisdylbnr,bàthydrabunriinr, la *phért?yiirhomoriprsdyat ri*f/6dihe:irehtidiar, la 11-(4-p1plrld)'1n,,6.d1hydromorrbftnthr1dtn..
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la tthy111.Cp-àim't,hylr.itn'thy,idrneri6dihdrsart,herithtldin' la ..bvnxyllllrncthyl?pipridinathy3idn!lhydtorrihar tht1d1n. , la '.Chloro.'.m/thYl.11.('.dtmth)'lLlnoproPrl1d.,.,,'-dSbydro- morphMthr1dlne, la nllyx31¯i, bsnx1 pYrs'Aicin0nxopylldttstühy'ro,rph thridino.
In -ehloro--mthylll-2-thyl..-dlmthr,ninopirpr,dn) ,6 dlhydrorrhnnthr1d1n., la g..Mf'-thyl-.'31.(tia<<thy3!ikonxyltrsai.najprapylad "wf,6dihrdro.. morphnnthrldine, la 5-wthyl-li* t3*N thyi.minoprpylidttt sd-t!ihytçarphntt.rl,. din., lu *mrtàyllx-G3¯Cltthyltl.brrxylina)"xtthtlproplrllQt 5r¯dihdrcsror hMthr1dln., la aeyl.31(3-H-atUy3ino.2..atthylpropylidhi),6dihycro- morrhN\thr1d1ne, la thyl-1.1,3 (4thylpip'rexinaprapylidn,l dihirdrataat ph8nthridln., la 5oinnsy7.-11.C1rllYl-3homaplpridinapropylidnr,6 dihydra orhanthr1d1ne,
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la 5-thyl''ll''(3'dib<tn!tylomiMpï'&pylid<)-3&*dihyd<foec ' hanthyidino la ,.proPf.1.(2.4ithflam1no4th,li4'n.).,,6-d1hYdromor(anthr141n., la '.mth,1.11.(2/thfl.'.di./th;lamiftOp'O,11d'e,.,,6d1h,dro. morphenthridin., la '.Mthfl.11.('.41m'th,lam1nobut,lide,.,,6.d1h,aroma}.hftnthr1.
41ftt, U 5-<*thyl-ll- (H-thyl-3-pipPidyl)*<<thylidlï-jfj3 4ihydpomoï'- phanthridine et la '.sth,1.11....4th11.t.p,rroidYl)..th,li4,6.dihYdromor. hftnthr1d1n't On a ddeouvort par 8111tUf. que les 3''dydo&epphMt thrîdînes répondant aux formule l'et 2
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04 A, Ali Rt Pli ft2' Y et Am ont 1...1gn1t1cat1Oft. qui leur sont doe4on plus hAUt, peuvent être préparé! en faisant r4agîr une 5,6-dlhydro-ll-raorphanthridone 5-oubatltu.e avec un oyelcamino-mêtel 1;
-oub,etîtud ou un de ses halognures ou bien avec un am1noalkyl.- a 5tal disubstitue ou un de ses hlognute8 pour forae? un* 11-(hydre- xycycloamino 1f-!ublJt1 tU)-5 ,6-d1hrdromor!Jhtmthr1dla. 5-tn1b!lU tuti. ou une 11.hydroxy-ll.(1noalkyl.d1substltud'5,6-dlh,domorphftnthr1. dine 5"subs titube qui donnent par déshydratation une ll-L\cyoloam1no- N-eubst1tué).bn.!7-,,6-d1hydromorphMtbr1d1ne 5-substltuee ou une Il- (aminoalkylidène di subs ti tué), .6d!b,cI MJItOrphnn thrldlae ,-sub! t1 tu.
Ce procédé peut être représentent M façon 1U1'ff!nt.
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ou Z représente un atome de lithium ou le groupe X-M- oh X rerrchen- te un atome d'halogène réactif et M un atome de aétal réactif telque le Magnésium et As Alo B Rlp R2r Y et Ad ont les nen1tieations qui leur sont données plue haut, étant entendu que Aav ne représente pas
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un groupe aminé primaire ou secondaire et R ne représente pas un atome d'hydrogène.
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Des ,bdi.hydra1.-xarphtuxthr,donea 5-tmbetttuits pouvant s'utiliser dans le procède sont notaments la rathyl.5rb..dihydraâ1-torpht.kr3dore la wahlozb. rthyl 6..dihydro..l,orharr;thr,daûo, la 2-chloro-5-ethyl-5,#6-dihydro-11-morphanthriciont, la 2trli'luoron: thyl.axthyl-5r6..dihydro.lX-rpheth.ctvne la 9-chlol'O -5..t<thyl-' ,6-dlhydro-ll..mor;hm-. thridon., , 41 la 3-me,yl 5-benzyl-5p6-dihydro-11--,lorphrtnthrtdçonoe la 5ally..5,t-àihyc'.ro.i.i-aorphr.rthridone, la ..Qlnnftmyl-5,6..dlhydro-ll-morphftnthrldone et la phntyi,f.:ihydro11-morphnthridona, La -mthy3. 5bdihydra-lI-morphnnthridcne est signalée dans Liebigs Annalen d'r Chérie ,53, 89 (1955) et d'autres composés 5-substitues de ce genre peuvent être prpara eoMae décrit dans
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cette publication.
La préparation de ce composa par un autre procède
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est illustrée également par les exemples ci-après. Il va de sol que d'autres composas analogues peuvent être préparé par 10 môme procè- de, comme décrit plus en détail ci-après, Des aminoalkyle-m/.taux dlrubst1tu1 ou leurs halogénures
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pouvant servir dans le procédé sont notamment
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le chlorure de dlm&t.hyllnoprop)'1111agna1W1S, le bromure de dlth)'18.l'!\1nobuty1mtl.ta1UJ1\, le dlbenzylm1noproP1l11th1um, le chlorure de dlftllyllnolJoproP1l#agnaiua, le chlorure de N-/th)'1-N.ben1.yl!1noproPY8en11um. le chlorure de d1.phth)'11nopror1lma;
né.1Qa. le chlorure de d1.clnn)'1lnopropyl#.lum,
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le chlorure de P1rro11dlnobUtylaagntCllum, le chlorure de homoplprld1noproP11macnt.lum et le chlorure de p1prld1nomlth)'lms1W1, Les halogérurcl d'amino.lk,l...tau âttuktttttiit pour le premier stade sont dea réactifs de Crignard prlplrl. pal' le. proeadx classiques tels que ceux décrits dans le brevet aari,ax,in 9,!D3 et le brevet allemand 1, lOg,16ô Des cyclotunino-N'txux N-subst1 tut.C.
ou leurs halogénures pouvant s'utiliser dans ce procède" sont not=,tent des Go#po.dl pipé* ridyls, pyrrolldylls et homopiperidyl4a ti-mbotitu4o tels que le chlorure de N-mthyl-3-pip'ridylaamsiu ! le N-&iyl-4.*pipridyllithiuin le chlorure de N-ml.thyl-3-pyrro11dylmaenf..lu., le Nthyl3-PYrralidyl.i.tawa, le chlorure de N.benzyl-.plp(.rldylm8gns1um, le chlorure de N-bnn%yl-'-p!prldylmftKn811 le chlorure de h'stanxai,-3pyzro,idylriûns3t3. le chlorure se N...phnthyl-3..p)'rrol1dy2JaagndslW1, le chlorure de ioinnrmyx3pip'ridyhsaa,ncs,uat le chlorure do N-11yl.4.plptr1dylmf,n.lUM, le chlorure de N-ra'thyl-3-hoapip;
ridy.mtpnciuxb
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le chlorure de N-bcntyl.4.homonlplrldylm"gn81Y8. à réaction entre 1halagnure de cloam1nolta1 tt-jtubsti- tué ou l'halogénure de a'ninoal'tyle-atal dlfUb8tltu et la 596. d1hydro-ll-morphftnthrldone .!Ubt1tu. est executle IYantIC8U8.nt en manneemt les r'< ctlf< dans le conditions habituellement utill- o4et pour faire rugir un réactif de (lritnnrd et un* oêtont pour for- mer un alcool tertiaire. Les réactif sont *st tg*uxaant !II(ll'1rlg. dans un ther anhydre tel que lfeeer Ittfl1qU., le ttrhydrcfurauu3 ou un mélange d'ther ethylique et de benzine, le lan8' des réac-
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tifs peut être chauffa tel quel au reflux pour favoriser la réaction.
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Après la réaction, de l'eau est ajoutée au a''l nge de réaction pour hydrolyser le ca;poa6 d'addition de Qrienftrd et tomot l'alcool
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tertiaire recherché, Le produit obtenu peut Stre Isolé alors duèian- go par exemple en évaporant le solvant. Le produit peut être récris.
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faille alors, si on le désire, dans un milieu approprié comme le benzène.
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Les mArnes conditions conviennent lorsqu'on utilise pour la réaction un cycloamino-11thium N-substitué ou un amino alkyllithiura disubstitu, Des exemples de 11-hydroxy-ll-(eyoloamino I-aubtitué-6- dihydromorphanthridines 5-subatituees pouvant t'obtenir de cette ma-
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nière sont*
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la 11-hydroxy-Il(Nmthyl-PiDri.dyl)-mthy3..5.,nydromorphari
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thridine,
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la 11hydrocy-1.1(Nthyx-3pipcridyl)-lanzyx.-5,â-d,hydramorphrn
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thridine,
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la llhydroacy-lx(tibenxy.3..gyrrolidyl)..5..ally...,,..dihydrcmorphar-
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thridine,
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la llhydroxy-11(i9ellyl3hanwopipxridy)--cnarnyl6 d3hydromor.
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phanthridine, et
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la 11hydraxy-1,(Mdthyl....pipridyl)thyl56-dihydromoxphan..
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thridine,
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Des ll-hydroxy-ll-(aminoalkyl disubet1tu)-s,6-dth1dromor- phflnthridines 5-subttitue0s obtenues comme décrit sont. entre autres! la 11hydroxy11-f-dtmthyla.uinopropyl)actxyl.,ad.ihydromor
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phanthridine,
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la 2chlora-il-hydraxy-11-(gdimCthylerninopropyl.).thxl,6
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dihydromorphanthridine.,
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la llhydraxy11(2-âithylrmi.nagrapyxxdthyltb-d#.hrdrcenorphen-
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thridine,
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la 2chloro-I1-hydroxy-17.-(-dinl6thylrunino-2.-althyapropyl}wthrï 5,6-d1hydnorhanthr1d1n8, la l.-hydraxy-12-(diallylainoprogyl).-allyl-rbdihyàroarphrn
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thridine,
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la 11.b1drQxr.l1.('-41b1118tnoproP11)''.<<nJ11.,6.1h1d,.
phanthridine, la ll-hydfdxy<.U..('!pip <ridinopfopyl)*5hyl'-tjLhy<!f<oï'ph n-' thritiin , la ll''hydFoj<y*ll*-pyï'rolidinothyl)-'!!-thyl-5,6<'dihydfi.!'phM"
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thridine,
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la ll-hyiroxy-ll-(3-dtcyclohoxyl nii opropyl)#5-b4nïfX 5J(6' dlhydPO ori'hl\t\ thrl 1 ne, 5-!<t.hyl-'t-hydroxy.ll.'3-(!t<'thyl<<btR<ylMifto)propy'!,6" dihydr>TiorrhanthHUUnt* la '!-a'<thyl.ll-hydroxy-ll-'3'''<'<thyl<.!tMyl<MHM)'.N.yl. propy,7...,,.6-cUh1droaor:h,,ntJ1r1dlnt et la Ç-mtl yl-ll h/tîrux/-ll-/3 (jf a<<;thylpIprafiìîo)-pt1opyii7"5 6-dlhy- droroorph'uithrldlne, Lf9. <!o<poa'< où R est de lthydrogbne sont obtenu. en 4li- minant les groupes appropria coaM$ décrit pro<*4 w nt, Les 11-(h,.droX1-c1Cloh11no !!-Mb3ti)-5èthydr<?;
aop- phanthrldlne. ..m.ab!tt1tu les et les Il.hrdroxy..l1,,,(,,1Jlnoalkyl) Hitub 1It1 tu-'.6-d1h1drosor"hM thrldln.1 5-ttubstitutes peuvent 'trt traits par diiers agents de déshydratation pour former le* Il.L\o1o1olno ?T- ub5titU(*5->>nj7-5t6-dihydro' orph8 thridint8 .rublt1tu.a et les 11-(a.'dnoftl!t1Udne cU 8ub!t1tud) "5,6...dlh1t'OSOrphlftt.brld1.n" l5-wb... tituées, Ces agents de déshydratation pouvant ,put1I!.I' sont nota-n- ne le elilopure d'ac4tylet le chlorure 4* thlon,1t, l'Anh1dridl ac.<t! qu., le blsulrat. de potaistuoi et Itattdo thlorhydrlu. concon- tri.
Des solvant eonvwmt loriqu'on utilise 1* oltiorurt dsacetyle ou un agent de d 'thydrttaUon Analogue ont .Le ohlvotorme et 10 chlorure do néthylbneo te chftttfftft au ,.nu dU melons@ favori t la réaction* La d/,hydratat1on est d'habitud é ftilbl 4 r>t *. v tn 1 heure, L'.,aporftt1o:j du solvant et l'1ftolelttt par 4iti pro*Adt%els clalft1ut8 donnent un solide d'une bonne JNrft4.
Cette dlh,dtltftt1on donne le produit rttl'tf'Oh4 ""0 un rendront beaucoup plu? 4Uiê et plat eU<m&t qui It faction dt
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pyrolyse qui sot n<<c<maiï'e lorsque le groupe hydroxy et trouve sur le carbone alpha par rapport \ l'atone de carbone il de la corilhan. thridint, En se conformant aux procedeis deuritiop on pput obtenir les 11-l1 0)'0108:'\1no N...b!tt1 tué) "'ni/-'5 t6..dih1dIIM>'i,hllnthr1dlne. 5-sub 81;.1 tu(.oe et les Il-(xminoalkylldhne ti1rn.sb.tt1 tuê)'.6-dth1drù:uorrhan.. thridines 5..sub!!!t1 tulos cit4on prie4d"mont,, On a dèoouvert égaleuent tut lois 5|6-41hyâfO li- orphan- thridonts 5- u\>stltu'<a8 peuvent Stre prepetr"es ..*0 de bons rende. ment* en faisant rentir une 6|il(5R) aorphRnthridis tîiont ove* un gent de c/.llatlon pour former un 6,11(SH)--oanthrld1ned1one.
11-cétali en lainant rair ce c=posé tous fernt d'un sol de métal alcalin avec un agent d'''lk11t1on approprié pour obtenir un 6,11- -morphanthridinedione-11-cètal 5-nubstltu, en réduisant le groupe 6-céto de te composé pour arriver à un t6-dlb,1N..ll-:ftorphanthr1do. ne-11-c'tal 5-substitue, et en hydrolysant ce c4t 1 pour donner une ,,6-dihydro-ll-morphAnthrldone -substitu'o, Ce ptQod4 peut tire
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illustré de la façon suivantes
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où A, A1 et R ont les significations qui leur sent données plue haut,
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'tant entendu que R n'est pas un stowe dhydr0&na et-K représente deux groupas al'<oxy inférieure identiques tels que JtbôX1 ou fthoxy,
ou un groupe alKylènedioxy inférieur tel que éthylènedioxy ou propyl- ènedioxy formant ainsi un cétal.
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Des 6*ll(5H)-tnor?hanthridinediones pouvant servir de C \1'I1J)o- s4a de départ pour ce procd Boni décrites dans les brevets am4rl- cairn ne .97'.354, français ne 1.216.613, 811.nn4 8373f et anglaii n 701,789.
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La trwiaformation de la 6 ll(5H)* drpniinthridinedione en 11" etal .peut être effectuée ral1eent en M41angetpt la 6,11C,H)-mor- phentIT1dlnt(Uone et un alcool inférieur ou un glyool Inférieur en présence d'un catalyseur acide appropria comme l'acide p-tolune- sulfoniaue, l'acide sulfurique, l'noide phosphorique et l'acide
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chlorhydrique. La edtalisation peut être exaut5 &,une température oonprise entre la température ordinaire et P00*<3< On profère g4nera. 1 ornant travailler à la température de reflux.
Un excès de l'alcool ot du glycol peut servir de milieu de réaction mais d'autres liquides comme le benzine, le toluène ou le xylène conviennent également Après l'achevèrent de la totalisation, le m lange de réaction peut être refroidi, neutrailisé et le produit rechercha Isole, par des pro.. cédés classiques.
Des optais obtenus comme décritci-dessus sont notamment:
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le b'll(5H)morphrnthridined.anol,i,tt:ylnewatn,, le 2''chloro-6,ll(5H)-?oot'phnnthrtdine<11one'.ll''thylne-'ptal, le b,ll(H1morphrnthri,dineriione il-propyïdnd-atr.t le b1.5ü)rrtorphunthrid3netione11-dimttyxate et le b'11(i)marphnnthridinodtonalldithylctx.
L'addition d'un substituant en position $ sur le* 6,11('$fI)- morphnnthrldlned1one-ll-06tal. peut se faire facilement à l'aide d'ur agent d'ansylation appropria tel qu'un h log 5nurt d,..1k11e infdrleur notnm-nent le chlorure de mthyle, 1PIodure de rtethylee le bromure d'thyle, un halognure de phnylalkyle inférieur comme le chlorure de benzyle et le chlorure de phnthyle ou un h41olUr. a'al.kny3.r
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Intérieur comme le bromure daJ 111e. Au lieu des halo,'1\úrt. on peut dgnitiént'ut4liser des to*ttS correspondant , C'1I.tJ.....41.'r! le rto$Ylate de m/.thyle, etc. Le 6,11(SH)-orphnnthrld1nedlon.-ll.o'tll ,,est avantageusement utilisé us la forme de son sel de',%4t*l alcalin.'
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; par t;IC..plo de son sel de 11 th 1u'1S , de sodium ou de potàxiium.
Coi i îselo softt'prfpftr8 en fatsant re8gir un 6,H(5B)-a'0!htMthKe*ll.
1 k o'l avec (a' un <*tal alcalin en présence de toluène #> dt X)'ln., j (b) u . composé aryl4 de fa4t*,l alcalin oosme le phényllithtep, (e) un 'alcool* te inférieur da so#\|ni ou de pot...I...o. 1..thl.ta.
19 'thy;nto ou le but yltt.tt, , (4) un ;t,(tal alcalin en pr4s*'nc* 4,mao- 1 niao, it) l'aaldure de l1thli'1S ou de pota<tiu'0t ou (f) un hydrure #!de lithtu.il, de sodium ou 4 potassium.
Le. réaction est ext/e 8ymt8ttUee:tltnt en mettant en con- iuet le 6,11(H)..orphprl1ned10n..ll-ctftl, l'axent d'alkylation {et un agent de condensation dans un milieu de faction liquide inerte comme le toluène, le Xylên* et le benzine, La réaction ett facofixee par 1* chauffage du stlange, par exemple à la t p4r tire de reflux, Apreo en réaction, de l'eau peut Itre ajoutée au -44lante pour dêoo.-4* ,poser joexcho éventuel d'a'ent de condenintionp et la organi- que sépar4o et le produit 18014 par les proodd4o habituels.
%,es pfcuite obtenu* 00''''' c1.d.8' sont notonmc4îts le $thylll-<orph!thridinedione-ll.thylnet le 21oro*5 m/thyl-6ill-aor;hanthrldinedione-ll* ?thyle t eét l, le ,-th11,ll.or hanthrldtned1on.-ll-Athylne.c'tlli le .trlt11-6,11.morphAnthrldln.rl1on..ll-proP11n..otnl, le 5.bJYl-6.11..orphanthridlnerllont.l1./th,lhn..ot.l, le .pnth11.11.dl.thoXY-6,11orphftnthr1ln. et i le 5.e111111..d1A'0X1-6,11..orth8nthrldlne. te groupe céto occupant la position 6 des 6,11..-o1'1tanthrl- dinedione-ll-c$tals-5-substitu4à peut être réduit par réaction avec !de l'hydrure de lithiumalttcini= rians un milieu de aotioa appropria [tel sue le ttrahydrofuranne, 1 'ther dixtilylliue ou l'lth"r dibuty- lique. La température de reflux est extrêmement avarttlC.ùl. pour ra.
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voriser la réaction, Celle-ci est pratiquement acheva en quelques heures.
Le produit peut être isolé en ajoutant de l'eau au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de lithimaluminium inchangé, en séparant la couche organique, en la tâchant et en l'évaporant à siccité. *. )
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Des 56d.hydro-,1narhrn.dana1-ate cthtltua qu'on peut obtenir comme décrit sont entre autres$* le -mlthyl-56-dihydrall-marphanthri,dane1.t,p*aa.atals le 2..Chlorb-5.-mcthyl5,6-dihyJro-11-morphrnthridanaXltt".na etal, Vl1/';
, le 5-éthylS,S.dïhydra-11-raarthanthridone..xlpropy.âl, le 5-br3nxyl-S,Erlihydro-11-norphanthridane-i*1diaxty.-atl et le 5-allyl-5j,6'-dihyf!ro-ll-'!'orphanthï'idone-ll.thl-'
L'hydrolyse de ces cétals à l'aide d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, dans un milieu dé réaction liquide appropria
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comme l'eau ou des mélanges d'eaujtet d'un Mlvat'rani<iue comme 104thanol., le méthanol,# l'isopropanol et le dloxanne,# entre environ 0 et 1DOae donne les composta 11-cétanàques reeherettt<8# ;
Les composes de formule 2 dans lesquels Aa représente le grourie lf?3 et dans lesquels R. et/ou B, sont d 9! "; hntyle peuvent être transformés en composés correspondants dans lesquels R3
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ou R4 représentent un atome d'hydrogène par dhseti,a 1 l'aide d'un ester chlorefornique ou ahlnrothiat'ar.i*ue pour femer un car* bnmjqte intern'diaire dont on hydrolyse ensuite 3 e ,gu, ¯yloy.
Ce procédé appliqué à certains des composas de l'invention pent être représenté de la façon suivante!
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où A0 Ai< ye Pla R2 et e3 ont le signification 4et leur iont donnât plue haut, et-mt entendu que R ne reprisent Pas un groupt bthyylt t! P3 ne roprq(rt-nte pas un atome hyarornax et ge est un #roupo *IkOX3 Inférieur 00=0 t,ksr ou ethoxyp un groupe t+.'i,xl;3 nftur co.<uae thio4thyleou thiopropylop OU un tsugtr nhsoxy out thiophenyle, Les groupe banzylt que R rerratento éventuf peuvent ètre éliminée eemlement de cette façon.
On trouvera <<<m le J..Orc, Chea. ?.t 40S'T (1961), d'autres cricatiai.si du procede, par'at les chlorufomistea pouvant servir dans le prelier stade du prueedé ftgurent le chlororormiate de ntthylo,, la chlore- foniate d#4thyle le ehlorofoniatt de plin,,lep le 7horo!oawnia te de methylop le thiochloroformînte dlethyle et le thiâharvi'azni
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te de phényle.
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La réaction de débenzylation est exécutée facilement en mettant les réactifs en contact dans un solvant inerte approprié entre la température oridinaire et environ 200 C Le benzène consti- tue un milieu de réaction particulièrement intéressant et avec celui' ci une température de faction d'environ 80 C convient.
De préféren- ce, le mélange de réaction est chauffa au reflux pendant environ 5 à 20 heures pour achever la réaction, Le carbonate intermédiaire est isolé du mélange de réaction par des procès classi@ues,
Des carbamates intermédiaires formas de cette .façon sont entre autres:
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la 5-athyl-ll- g"'N-thyl-t-(éthylth.aaarbanl)srni'..2-mdthyl propylidne -5,6-dlhydrjmorphpnthridine, la .mth yl-1.N- mthy,-N-aarbthaxysmino)propylidze-56-dihydrornarphanthridins et la 5-)!iethyl-ll-./-/'!t-thyl-N-'(S-!)KUtylthiooarbonyl)'.amina7- prttpylidne ,6dihydramnrhanthridine.
Le groupu carboxy peut âtre scindé par hydrolyse acide ou alcaline ot de préférence à l'aide d'une base comme l'hydroxyde de baryum, de calcium, de lithium, de sodium ou de potassium ou d'un
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acide o:nl!1e l'acide acétique, bromhydrique, chlorhydri-lue ou p-to- luènesulfonique 'hydrolyse est accélérée en chauffant le mélange d'hydrolyse, par exemple à la température de reflux.. Apres l'hydro- lyse, le mélange de répetion peut être neutralisa et le produit extrait,
Des composas obtenus par l'hydrolyse du groupe' earboxy sont
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notamment! la cat;
thyl-11(3!P-ratthylsminopropyl.dne)y..dthydro morphanthrld1no et la atnyi-11-(3-H-m't!ylanino-2mhylpropyli. dène)-,,6-dlhydroorphnthrldine.
Les composas suivant l'invention forment des sels d'additior d'acide hydrosolubles avec des acides inorganiques et organiques tels
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que les acides, chlorhyd r1\lue, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,, mthane,.4ulroninue,. thRne(11sulronlque, acétique, n3trie, innlêtrue, suocin11ue, tartrique, bonzoîque, phtalique et cyclohexyl,xulfamique.
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Les empotés forcent rtilement des tels d'aolJA1wa qu.t.,. nalres à groupes alkyle inférieurs par exemple evee le ,ch1orur. de atethylop le bromure d*lthyle ou le 8u1r. dlthyllqu" Les composés suivant l'invention et .pc1alt"'tnt ôoitx ré- pondant aux formules 1 et Pp autres que les sels 810&11n. 1nttna(dl- aires ont un* activa ntlchol1n.r1u, et fmalg4oilueb 11- pouvant donc servir dans des études ph'1"MIca1a!1que. et ce"* agents d'*<sti< pr11.1n'1r'8 p ur établir les activité dbautre# ett, outre,# ces c )1fI'O.(8 ont des etrots Mt1.P81rtue', èt1dur"i r. et tranc}utlll8 nt et sont des ft.nt <wtlp8yehti" ti J1t'tlu., PI1chotm1ue. et r4gultttturs Ohumeur.
Ce sont des fltM de 1* 8Uftoul!turo stri4o qui réduisent $0,>ale-.ont l<r<9ti, Pouf les applications prctt4es chez l'aniMal on yaeourr aux ...i'4U eux .Ils d'édition d'acides, a1. aux Mit 4'.onlua <!U<Hiï'<$ <t on recherche une Action ftntlchollnor1qu.. L'ut1111ltlon ektp 1,'tnlrtï, y cpr18 1$ho.=* aux fins .fnm,(r'<...st Indi4uie, Les epowe peu-' Ytnt servir usai djxxents de neutr118.tlon et JoU' purifier la p4- nieilline avec laquelle il$ forcent des sels, tes ocmpo$40 peuvent %tre adistnistr4a tels ¯.1. aux tn1 maux h l'état de bases ou de sels d'addition d'.1d" non tous phariaceut!:u8lunt acceptables! zade pour la iitt) doadmintatrop tion un ou plusieurs des composas sont co':1bbuh t?<4 un .4t11CNle ph'rNActtueent appropria et prisent*** en dose. nii?<t, tesd, .1n1,ttlon peut se foire par voit orale ou par8ntrl..
On peut utiliser des véhicules phar2lccut1quI. liquides ou solides. te .lh1eull li-uide p "t*iv4 est l'eau, ,1.. mJtmc...ro.
8at1santes peuvent être Incorporées aux solution | #1 09 le diz Des véhicules phftraaoeut1u,. co-ma 1 amidon, le tuera et le talc peuvent $tre utilisa pour foraer des poudrer Col1...01 peuvent servir telles quelles, ou étro compr1m.. ou .on41ttonn.. dans des capsules de gélatine* Des lubrifiants approprias '01*8 10 s t Parité de mtqM4oi=e des liants 0'.>*w la gélatine et des 8ttn\. de délagrt&,ftt1on ecvwxe le carbonate de tU.. en COlbù\:&!tt.m av,#* lucide cttrlque peuvent sertir pour torx4r des 'omprl...
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Une ou plus! aura doses unitaire , telles lut, de$ emprim48 et des capsules contrant une quantité dterm1nte 'PPp1"i. d*un ou de plusieurs des composa peuvent être 8dmin1..t.t.$'. ,i,nter'ftll., r4gulieite, Ces dose. unitaires peuvent contenir 1 A eoo Ut ou davan. tage d'un composé actif suivant l'invention, La qÙAns.t"ttb'tal. de composa actif md,4niotrte depend en fin de compta de l'animal et de la maladie dont il est atteint.
Toutefois tnv1rcm 1 &.3ÛO al ndministr4o quatre fois par jour pour ett ind!"9. tint dose quotidienne totale de 4 à IPOO NK constituent un* 801od' appr*pti4të 'Le composé le plus lntre8.ant comr4a ant14tprt'.eurJ ttnn- q'!:Ulllftnt, Itj(ent mntipsychotilue, p8C)hotont'ue $'t r,l",.,u1t de 1. musculature striée est la 5-'athyl-'ll'-.(3"dithyanoyUdn<')'' 56Mdlh1dromophnthrldine sous forme de la btoe'14bre ou d'un el
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d'addition d'acide.
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On comprime typinua peut avoir la composltIMI,
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i..'t a . 4- , 5Ha<*thyl-ll (3 ilradthyl&minopropylldfcne)* ! " $Jl6-dlhydrot'\ort'hMthrldine I0-..* . lactose * 136*5. , amidon de Mata "M .-0.\* amidon de Mata (bous forme d tempoi. à 10)' '" "" "3iTtr 1..,> n, stéarate de magnésium 13 '
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On utilise une matrice concave d'un diantre de 7,94'-' pouf près ser la composition en OOTltpriT4'<,. '" .
s v Len exemple. suivants illustrant la présente invention, '\ x.
JSXSMLE....l rV "!.1.¯lri.'!vl. '. â''r .'" .ALG:,:5. '3 > *.*, Une solution agitée de 6/:.,4 . (0,31* mol ) dar ,t3r6 â1h1drOm?rphftnthrid1ne dans 3?o cm' de t'irot"rre, recouverte d'une couche d'azote, est refroidie dans de 1'.' '&laol, 'tt traitée par une Solution de '06 cm' (o 353 wole) drune"o.i:o 'tyl* lithium du ooraaree dans s0 CJ13 d'th't, ln 2 '.i.,Nt..;"LI Mlution brun ronbë est agitée a la température ord,tey p al hmt9 t
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puis additionnée en 1 heure à la température odrlaie d,*une soluo tion de 35 9 9 (0,3ia mole) de X. vie thyl-4-plpêeià=* .d 1ÎJ m* j d'ther, Après encore 8 heures d'agitation, la solution Vit addi* tionnée de 200 en d'eau. Lfi couche organime est %4pxîee,. lue une fois avec 100 emi d'eau et sech4o sur du eu3'at'è ôkletum.
Après élimination du solvant, le résidu est distille ''uï' dbiâie th fraction de tête 4,g g de.5.ntthyl-5,6*dihydrQaôr vtt,i,dlSe ei le produit rechercha, 24#5 go (24% ou 7 sur la base r Xei%4thyl- 5i6-dihydromnr,htiridine non retrouvée), polntd#4bu$lttîon ?0<3* 2200C (0,15 mm), Anal.! Calo. pour C21p2bH2As fi, 8#611 Trouvé 1t $$lie La rodistillation de la base donne une fraation bouillant à 210-2200C (nous 0,6 NM) qui peut être recristallitde 4mo loseée tonitrile. Le produit oi.tenu après plusieurs rerr,ieta,aiâ fond 21 26 2 , 152-153*0. "'¯" Anal.
Calo. pour C21t2bK2p, Nx 8#69 Trouvé If, 0045* ...2
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<hyl-ll.(N-!athyl-.ao4toxy-.ainidyll<. .6-divdrororaht*' rid{ ne :"# ;, ,r A une solution de ?7 g (0,0&37 ao3Le) de 5 itèl&jrô.*Ai* ôf* msthyl-hydroxy-.pip%ridyi)5,bdihydroarphanthri'tar; 500 CM d'anhydride acétique, on ajoute 19 g diacide t<unwoni'!U<t.AP avoir innintenu le -a<l<mge à 100G pendant 5 h uf 8|Jôn qir,a PMI* distillation l'excès d'anhydride acétique.
On ajout-w î 3'hydmxycc de sodium dilu4 et on extrnit le aiallère foncée par du benne, ori la 1've & l'eau et on le sbch9 sur du sulfate de ,tià, élimination du benzine, on obtient 18 g d'ac<<Kte tmif identifia pnr son spectre infrarouge cul présente une bande d*tb OTï5tion earatî téristique du groupe cnrbonylo à 5,8 ru et une bande dt 1fi*>ratîott. caract''ri8U"ue du groupement carbone-oxygène à 8.03 m
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1PV"'CVDT.17 '1 'xva"i,y--..
\'t\'\( '1\î \,4...
",\t} ,,thyl-11 N-m'th,...- ¯ i,.... ,.y , . djh)'±3r2..morllhnntr.rd "-# ; *; # Les 18 g de l'ester brut obtenu dans l'exemple '2 sont prof 1r81 en les chauffant au bain d'huile à 21dOC pendant' 8*,"?$ heure, .x, ! ,,i.. p(.1odeau cours de laquelle il se dégage de lO&C1d.'ftcé1ue. La distillation du résidu donne une fraction, 8, 1 g, point d'ébullition
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.gl'a'b0 G'' (sous os05 mm). Sxs Anal.; Cale, pour 21H24"28 No 9,?0 10'" .
Trouvé N, 8 98, , , ,9 < F.XE!t1PLU. ' ' '' ..
6-il
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Un mélange de l,r6 g (0,2 mole) de 6,yiNphenthrid3ne d1on., de 1250 cm3 d'thylne glycol et de 0,9 g d'acide p-toluene sufonique est agit? et chauffé au reflux. On recueille ensuite, goutte par goutte, en environ 3 heures* environ 250 om' de distil- lat.
Le mêlange est alors refroidi, l'acide est neutralise par l'ad- dition d'une quantité équivalente d'éthylate de sodium alcoolique et le mélange de réaction est versé sous agitation dans 5 litres
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d'eau, 1,9 solide est recueilli par filtrationp rincé a l'eau, sèche à l'air et recristallisé dans 360 cm3 d'acétate d'thyle pour don-
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nor 24 g du 06ttle point de fusion 223-P4"C. Anal.! Cale, pour C16"13NO,t C#71)90; R4e; Î,2'.
Trouva Cy""3 8,4g3 t,p* zxnielt ,f!.
!'irii¯rl-MOrbllt ithV ' 1 A une solution de 18,7, g (0,07 mole) de 6,ll)oTpnan'- thridinedione-11- thyl&ne ctal dans 350 cm3 de toluène et loo cm3 de dioxanne on ajoute une suspension de 2,72 g (0,07 mole) d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène. Apres 3 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange et on y ajoute en 0,5 heure une so-
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lution de 28,4 g (0,2 moleà d'iodure de mthYlé'd8'ocmdé-tQlf ne, Le mélange est ensuite agité pendant 12 heurs à la températurs.
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". '\''.t.\t ; "'u 5 y . ,}\".1<,It,'\"'J."..; ..t ,'' ambiante puis pendant 24 heures à prr*ï,f'i , ''"'''''' ---). - '1/0
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ffi5 m. d'eau au .1an'. ês. réaction refroidi, on 84paro 1* phase "4-r - ':/'*# . fi organique et on 1" concentre oprit seghsge sur du ûftMte dt po- taaaiuat.
On obtient l4b3 i de produit, point de fusion ,,18C. ttn échantillon purifié par sublimation fond à lg3*lâîf C Une solution de 20 g (0,07 mol.) de 5 a*thy3r-4,3U(5tt) 8Co1"f;hanthrld1ner11onfJ..1l..(thylhne cetal dans 250 ce3 'de tf.t..flab,t!.. rursnnt (T.H,?'.) est ajouta, rcutte à goutte, Une u?ptnslon agitât de 2p7 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 150 tsar do '!',!!,?, Après 5#5 heures de chauffait au reflug.le *41ante t.rt1dL est d4compo%A en l'additionnant, goutte à gouttes de 25 cm' <$'t% 2a phase organique est sipardeo 8ch'. sur du carbonate d,' pQt8"1u. filtrat et évaporee à sec pour laisser sous lt forme 4'. bv. très visqueuse ?3,3 t de -!a!th,1-11"'!'Jor!ban1.hrldon..U.f1tf1' e<ta3..
L'huile est die sou tu dans 195 cm) deethanol erveux à 85te la solution cet 'drllt1onn', de 35 =3 de nci (tt 38.1) et *h*uffde pendant 7 heures au bain de vapeur, refroidie et verse dans 1 1 tre dbeau, te solide est recueilli par filtration et J'oor1.lll..1 dans le m,thnno,4 pour donner 8, s de produit fondant loa.,.110..
. Un échantillon purifia par sublbut1on fond 1. 115*0, EmsJEJZ.
.. ,.hlo(NOT.nh.Mthyidinedione-lI,.
Une suspension de 222 9 (0,136 mole) de ?-oM.cro6,'! aorphnthridinedione dans'2340 en3 d#4thylène glycol est ohxutr4o z Itofe et fonae alors une solution limpide. On poursuit le chauf- rare et en recueille 1,1 litre de distillât. lt raélleose do action est refroidi à 60*C et additionné d'une solution d'\b11.t. le 10. diun obtenue à partir de Op56 g dl sodium et de 50 ? 4 éth*lioi# On verso la solution b.s1u. dans 5 litres d'eau qU'Qn #gtr*4t alors par du dlchlorom(.thane. On solide pr'alp1te du dt4>hormxth*YW et est recueilli et ,.,r1atall.t dans le p-d1ox.'pour rfônr.
r 10 g de composa de départ. ta solution dans le d1Ohlorosl.tban...
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lalrée à l'eau, odehde, évaporée à sec sous vide et recristnli#4* dans le p-dioxanne pour donner loi g de produit, oi#t de fusion 26A-P69004, La concentration des Il-.ueurs-méres suivie d#h##x3x tallisation donne un supplément de 37 g de produit qui est réuni à la prêtre récolte pour donner un rendement de 138 g(53,27). point de fusion 262-273 C.
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Anal,: enle, pour C1bN12C1tCs es 63t.6jt 110 4êols Clll't8f | N,4,64. Trouvé 63,73} 3,941 Cl, J.1,? IP, , 49. Trou 6?3 3 EXEP.8.
2"hlo.r Qr5rV&,VWl7& t .!# l'POTPf Pth rj fj|n.qd t,gpff*l|. thylpe ,,, *l ; # ; J Une putpension de 187 <! (0,48 mole) d'Amidure d, $odiaM dant looom3 de toluène anhydre est ajoutée à une solution e 137p$ : (0,497 mole) de 9-ahlora.b,Zl(5F3j-noriha.xsthxc!.nicte,thylâ. ne ctal dans 1700 cm de toluène anhydre et ,500 aJ.
de p*4ioxanne et le mélange est chauffa au reflux pendnnt 5 euria Solution eat refroidie a la température oridinaire et additionné, goutte goutte, de 142 g (1,0 mole) d'iodure de m@thyle (tant 200 car de toluène anhydre, La solution est ensuite apite à la température or- dinaire jusqu'au lendemain, chauffée au refluât pendant 7 bout$$ et refroidie à la température ordinaire, On ajoute, goutte à goute.
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90 OM3 d'eau ot on aeite la solution pendant 0,3 heure à la temp4. rature ordinaire, On sépare la phase organique, on la lave à leau, on la sèche, on l'amène à siccité sous vide; pour donner un mélange
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de oétal inchangé et de ctal m,thyl-1. Le protî4d(< est rep,t 4 sur une base de 60% pour donner un solide qui est recrita'1.1* dans l'alcool dthylizue (1118,4 9 ou 82%)* point de fusion 173-476'C.
Anal, Cale. pour C 17E14 CiNo C, 64,66; 9# 4*4?t N, 4,43; Cl, 11,24.
Trouvé C, 64,56; B, 4,51@ N, 4,47; Cl, 11,29. @
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B32-!.RL&J3 .2...cbJoro-J,.m.;, t!'I²1.-..k,d ht1()-1) .l' h Une solution de 47<3 9 (0,15 mole) dé 3 hlatt 5 Ée'ttyl*6jll' torphanthrid,indiora7thylnr cétal dans 2 CIl' ...: 'tdt'otu. panne est ajoutée, Routtt poutto, à une <M<M) 4teit4to ai ?5 | d'hydrure de 11 th1u.t'flalUJ,,1n!um tant 160 0 de rot mélange est rit 6 et chmuffi au reflux pédant 24> boire# ** t.rréid1, et le complexe d'addition est dèeo".pos4 par 'dd1t1ftl <!:tt. tOut..
\..... de 31 cm d'eau. le$ sels lr,orran1qu" sont $4p4t4o pkf 'tutl3f et le filtrat eux eonoentrx pour donner 42 C 4'un'f.tdÙ i,'atc, Ce résidu (40 il) est reorhUt1l1. dans 50d 0%1 cP"ptOp.o1 chaud pour donner ?6,? C (61$5e-) d'un produit cristallin, point Û* tu.ion 127-130*eo Le point de fusion peut ftr. portj à l'lJ''2.e ,. de<
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rari8tftlil xationn rép4t?eo dane x t'3"lle Anal,s Cale. pour CI.UI. cixo 2 Co 6#1*.*'Yl Xi r I4r CI# ,1,'ï.
Us ,66ï CI# 11,55. g cftift¯rfrlL .n".5.->V,.yx*riif 6i"i<\ylr?.i>j1l.,*wffi.,ytrtigfil!JSflii|j|ji. on dissout 5,i (0,185 Mole) de ? hlaiv*9i6f4!liy4h)K 2l* lCirrlnitlt'ldOtt,t,,i...tllyi,rlf1 rt?1l dans imw MlutM 'd4,6$0'twI d#*1'4 cool et âer 40 cr;3 d'eau, Fn xefso.dionE, cn ajout* gouttes 41 =3 d'Mi.'< chlorhydrite eoncentr4p pu9i wi e4pïe* It de 45 CM3 dgenu,, Le m'Ipnee de inaction est chigutté onguît au eotluxl pendant P,5 heures, refroidi à la teeperat-ute ordinnirt, i't E ' 1 litre d'hydroxyde de soditln IN et d'au* avoe jêlUII& un volume de 3 UroSt Le oolice obtenu est recu*llll pst ftlttntloni o4ché pmrtiellettent et reerfetallgne dans lalcool pogr elmtr ,0 (80%) de produit, point de fucicn 1?1 12.1 5#Ci Anal.< cale.pour ii110 Cp 69#Il S, ii?0| # ei44* Trouvé C 699ï x"'''3"y M?
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t-l-ydro-11-.dimtlaminorop .' ..1 ,
fej.dih.V<;fpf(iQ.r.phen thridine. chloth On fait passer de l'acide 4hJ#*lgpft?l<ziie thydrélw pB 1 dène une solution de 6$ C (0,0?03 1ISbl." de '..m.éth11';;.t.1dro"'11.
(*'ditRytMinopr&pyl)-5t6''lhydï'omo]?phKnyidine danif 3$ST m3 d
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Chloroforme* Une huile orangé se sépare. Ce mélange est additionné
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d'une solution dt 5,5 g (0,07 mole) de chlorure d'ac'11. dame 50 cm' do Oh1orotorm. et le raelange de réaction est agit4 eV chauffé au bain de vapeur pendit 1 heure* in solution est mtet .1oC1t' et le résidu est repris dans de l'eau, rendu alcalin à 1#tLdt d"hydroxy do de potassium et extrait à l'ther, La solutî6n tty*46 est séch4o due du carbonate de potassium, filtrée et B:ntH1' atotité pour don* ner 5 ? g de base brute, Cette base brute est transformée 4n !Cycl0.
'h*1.uiteroPJ.t. en la dissolvant dans 50 tue? dlee4anol et 100 dp4ther puis en ajoutant une solution de 8,05 g d-sacide qCJ1Ohex.y1. tUlt1ue dans 50 CM3 d'alcool et 50 c#' dpzth*ro Une nouvelle ad. di tlon de 150 OM3 dO.1ther provoque la cristallisation eu tel, 11,4 S, point de fusion 138"l39*C, Anal.' Cale, pour C 20 il P6 N208 ci 77,'7, H,S,, J, lîo); Trouvé 770299 E 084,6t N# ,9,20.
&!.*1 !-..# # 1 Ut .am.fol id - -dihy'\ron)0 hn ri ine. j A un réactif de Qrignard pi4par4 à partir de 1" e $,07 atomè.gr8Jdme' de /lulgnl:'s1Ut.1 et de 8,5 (0,07 Mole) de l<'eMLopo.3. èU,mthyiam1nopropJ1ne dans 100 cm de . ttrlÛ11d:roturtimC', on ajoute a ia température ordinaire une solution de 9,0 g (opo3e Mole) de '-oh1o o..thYl.,,,6.dlhfdto.ll.morphanthr1done dans 100 013 de ttrahydro. turenne. La solution est agitée pendant 24 heures à la température ambiante, aprha quoi le complexe est à4,àmpobé par 'l't4dltion de 13 est? d'une solution saturée de chlorure dOamonilg4-t -Le* Itlt1n4r..7 ganiques sont séparas par fU trt\t10t.". ,ttltat 8tsàèli<*: tt WeftlfV à 8S.oc1t/. sous vide pour donner un solfie qui est reMtHit
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le methRnOl pour donner 8,2 g (70<) de produit- fonda ! à'UiwlôÔC.
Anal. Calo.pour C20H25C1I201 C, 69064; ÏT, * 7,W ;!, 8,13 , Trouvé C, 69,48 H, 7*1 W 8#06 EMPLE
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il !.
EMI33.3
.t:,S (yl.lli.!J..:.1;Jt:b.1.À.:n10on,., tl'i.* 6.dihyro'-.orfMithridine On toit prisser de loncide chlorbydrtiue nhyért *àm% une solution refroidie de 10 C (Ojopg 801., do 2-cM.o)-f
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dans
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150 023 de chlororonae jusauà ce que le pH 'de la golùt4ca toit de 1, Une solution de 7,9 g (0,1 mole) de chlorure <1'.0't,1. Ctatl8 $0 08' de cMoroforae est ajout/., goutte à goutte, et. '1"'1Ó1..HÔJ\' **t oh uf tee au reflux pendant 2 heures, te solvant est Úm1:r.A '..u, vide, le résidu dissous dans 150 cm3 d'eau et extrait à lideer- 1,% tolu,. tîon aqueuse est ensuite rendue si câline t l'aide d'hydroxyde de potassium, extraiteà l'aide d9,'ther et les ext'tir tOnt nit et steh4t, Le solvant est chats$ tous vide pour docAer la b e brut. qui est fractionnée deux fois pour obtenir 4,6 g (404) 4. :PTOdu1 t, point d't<t.ull1Uon POO-PIOOC (sou* 0,'5 on).
Le d1chlorhydrate 'et pr4parî, en ajoutât de l"C1d. egor. hydrique Ith4r4 à une solution de la bar* dans 1.tftn.Z'1I Le point de fusion est de lS3-186.C après plusieurs f.or1.tàlli..n. dans le mélange /thanoWther, Anol,s Cale.poUr 20825C1,121 C, <60,0$ 0# 6figl X$ 1000, Trouvé es $9t8Iï E# 6fÔï Us 6,96.
!m1m,J. i2.*Çhli iXQ*5<*lly.'f.tlîyri?X.-hytl yftyy ll (,1 dlaijiY,j|f< ZTff/.t.yXpro.py,!) - r 6 dihyrt rpp rrtnrl <îip Pj A un réactif de orircmrd prpDr' partir dt 1,6'"'( ( 0,069 ttOM-<rM?e) de aa0j ?aiUM et de 9,3 g (0,069 stole) de ll6r<2'' aéthyl 3*'Jl '?thylanlnopropane dans 100 en3 de t''tr<dpoMr RAe, on ajoute à la t,8"Ip/rature ordinaire 9#0 g (0#03$ atole) 4*0'*ohoro-5- .th)'1.5,6.d1h)'<5ro-ll..t1Ot'phMthr1don. dans 50 ex) 'et i4trsydr:
)furun
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La solution est agitée pendant 24 heures à la température amiante, après quoi le complexe est décomposé par addition de 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le cola Inorganiques sont spars par filtration et le filtrat est sch et aen à siccité
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sous vide pour donner un solide qui est recetollio4 dans i,aatani trile pour obtenir 6,4 e i57zj de produit fondant à IU-111*C, De nouvelles concentrations de le liqueur-mère donnent 4,2 g (33<) de produit, point de fusion 153-169 C.
EXEMPLE 16.
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2.-.,.' : tt:.t',',R.(.' '...l,.t:,.: t r A f h d "1' On fait passer de l'acide chlorhydrioue anhydre 4ms une solution refroidie de 10,6 x fOt030 Noie) de P<.ohlûpo<-3"thyl-ll- rydraxyll (3dim thyle,mino-?.n thyi.prosyî ddihfdrmorprthri dine dans l'!0 cm3 de chlowrforme jusque ce que le te de la oolu- tion soit de 1, Une solution de 8,1 g (0,1 mole) de chlorure d'acé- tyle dans 50 cm3 de chloroforma est ajoutée, goutte & goutte, et la solution est chauffée au reflux pendant 2 heures, le solvant est chas- sé sous vide, le résidu est dissous dans 150 cm3 à d'eau et extrait à l'aide d'ther, La solution aqueuse est ensuite rendue alcaline à l'aide d'hydroxyde de potassium,
extraite par de l'éther et les ex-
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traits sont réunis et secheis. te solvant est chassé $ Ut viCe pour dot ner un'sirop qui est fpactonn*4 deux fois pour donner $j,2 (80-'.) de produit bouillit a 180-185"C (sous 0,6 Ma).
Anal, Cale. pour Cpl2Clstpt OR 13*981 0# '1#3ck$ 1" 80:2?2.
Trouva C, 74,051 Rb 7ses rii etoo.
BJS0SLLJ1 5thyl-llrhfydroxy f?- S tathyl y-bea&²lfto- ; procyl -'!. 6 -d ihyd roo rrh w ; dine A une solution de réactif de grognard prépgrêt à partir de 59 3 g (0,3 mole) de 3-(R ffl-"thyl H'-benzyl}ajft4no*l-ôbloro?ropiine# de 7,3 (0#3 atone-graramt) Je Magnésium et de 200 car d8 rhydro furanne , on ajoute 3rt g (0#15 mole) de -rtttsyrd.hdr1 Mornhanthridone dans 300 en' de ttr.hydrofurersrà la t paratuép
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ordinaire.
La solution est agitée à la température ordinsire jus@
EMI35.1
qu'au lendemain et le complexe est d<5compo 4 par <4ditieH, eutte à goutte, de 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammnonium, Le précipité est isola par flltration,, le filtrat est s'ché sur du
EMI35.2
carbonate de potassiun, filtré et concentra oui vide pua? donner 66 g du carbinol brut.
EXEMPLE 18.
EMI35.3
5 M<< th/,3, \1 (3 -M a " thy 1*W *)<&, syl apioBiipy Hfl ijLtC&M&Ct.JM On fait passer de l'acide chlorhydri-lut ay<3 dan< une solution de 66 g de .*mtlyl-ll*hydrcxy-.1,"tay,.:btn;:/, anino)propyj.7-56-dthydronorohanthridihe dans z, litre de chlore forM jusqu'à ce que la solution ait un pH de 1.
Une solution de 30 g de
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chlorure dtac.tyle dans 100 car* de chloroforme est ajouta 'oUtte a goutte, la solution est chauffée au rol.luxp-lendant 2 Heures pal concentrée pour laisser une huile brune. thaao r,fauri discute dant 2 litres d'eau et lavee 1#theri et In thate itfiust Mt rendue alcaline à l'aide d'hydroxyde de potassium, L'huile obteut est extraite par de 1thar et 94,*eheto et la solution 4ther4è*tït dohà centrée pour donner 41 g de produit,
EMI35.5
Un mélnnge de 41 g (0,1?? mole) de 5-Mthyl-li*(3*-*til * NbanxyZ;n:ro-prohyllàna),6-lihydronorrh:
nthridiua, de 11 t4ti de benzne anhylre et de 11,5 g (0,132 molu) de 7iaharii"ol.t de méthyle est ait et chauffé au reflux pendant 114 heures'. Le mélange de réaction est entraîné à la vapeur d'eau et le résidu est repris dans du benzine, La solution banz@nique est lave* une fois avec du carbonate de potassium aqueux et une fois avec de l'eau, puis séchée sur du carbonate de potassium, filtrée et concentr@e sous vide pour laisser un r@sidu huileux brun pesant 35,7 g.
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EMI36.1
JËSMHULn.
'.Mthylll-(3-N-mthylan)inoor<33ylidne)- 91h.Y.<1t:olo 'lnrl,d10 Un Mélange de 28 g (0,08 mole) de 5-méthylell.[?rO-MèthylI(ithylthircarbonyl)amin27propylidne5 5b6-dih:yramorphanthridine de 40 <s de :(01.g0 et de 300 an3 d'éthylène glycol 'est agita et chauffa au reflux pendant 9 heures. Le mélange est versé dans 2500 cm3 d'eau. Le solide est séparé par filtration et rincé à l'ai- de de benzine. Le filtrat ast extrait par du benzine et les phases
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bfjnz/n1quQs réunies sont extraites à l'aide de fiel dilutt.
L'extrait aqueux eht lava à l'thvrs refroidi, rendu alcalin à l'aide de KOH et extrait à l'aide d'ther. Les extraits éthérés sont séchés sur du carbonate de potassium, filtres et amenés à siccité pour laisser 16,25g d'une huile brune qui, par distillation, donne 11,3 g (50) de produit bouillant à 163-167 C (sous 0,02 mm).
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Anal,! Cale. pour 19H22N2* C, 81,98; H, 7,97ï If, 10,06; Trouva C) Pol,à7; Ht 8)09. N, g80, E1!::#L.&..21.
!th1-11nteL-rooy17- s....6.:..11J.ll.'ltQ.rt1Q. r'p,h t r.t..lJ. ill!1.
Au réactif de Grignard préparé à partir de 5,3 g (0,22 ato,,te-groL,ne) de magnésium et de ".,5 g (d,2h =le) de l-#/.Îyl-4- ('.chloo'.propy1plprattne dans 15o ont' de ttr8hydrorure, on ajouta à la température ordinaire une solution de 2,/ g (0,11 mole) de lthyiiy6-dihyata-Il..rxorphunthridone dttnil 200 ca de t,ttrahy- drofuranne. Le mélange est agité pendant 24 heures à la température ordinaire, le complexe est décomposé par l'addition de 44 cm3 de solution saturée de chlorure d'ammonium, les sels Inorganiques sont séparas par filtration et le filtrat est sch sur du carbonate de potassium, filtre et concentré sous vide.
Le résidu est recristalli-
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s dans l'1sopropnnol pour donner 22,9 g (62,8") de produit fondant à 143-146,5 C.
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Anales enlepiurs ;li4a r 'âr'9 . ,,3 11, 1.1,,53.. trouvé ' C, ",tl6:( ''7 ., 11,2. nE!L22. ' 1. ,,'.,., \ ," . 'Ji! '0 '\ . , ;\. fi SY.l--/?-(4)..a 1..6.:: <1ltJ.1. '1 t 12. t.:,tn. '1 th.tl <tlM. "Í '", , l, "lit, -> On dissout 20,4 cl ,0$6 xole) de ,â1*t.'.*3u!!tr..r /ry'"te"Sptt'lll'.il"IJ11'a,é:Ai".1'rtltinib3'f'ii' "1f'1'rciÎiA' $"0 t' q . en de chloroforme et on fait barbqiup de ra,,";,4a'c xaux dons 1 nolutlon jlUqu1à et lu* ei pH âr ; zozo goutte à goutte, 15,0 g (0,19 aolt) de chlorure tolu- tion dana 110 en) de chlorotorlle et on ohfturr..t.\t91Ut;r,iù riaflijx '- , h't1-"" C.tlf\L pendant ? 2 heures, L solvant est oh...6 boue, ..\i\",l''\f..r J.11' solide lui est dissous dans 300 en3 c1'aru "ic'id d'<<th<if -4thyli'lue.
La rolutlon a<ueuto est pendue .lorÍ'â1oï.'1' 1'.1. dh dxox atuaau zut f ,'. p., > "''1:\'\\ti>'''!{'''n'''' , d'hydroxyde du potassium et extrait* par de 104' et les extraits sont réunit et aoha, 1i'J3,¯Mtr..,.th\4/if4...' leU' vide pour laisser une huile brune épuisât* - >l1 ;"'>J ""\"1\"" Le mainate clAc1do est pr4p'art do 'O'1utt\Q',tî'i.Óot...u.. dt , ' " ,\tl,i;.1."\'\ '< la base et décide a ll ut et r.cr1.tAl:U',d,!P.*\.r.1'" fr':,1," l'.lq* ;thyl1ruIIIJ point de fusion 1iRb. z * l4 a - , Anal CJ11c.p?urtC31H,7tf,06f 0, '6.'''') . ';IY\r'., ,,)6'.
Acide Mal4toue 40,05. ...,M.>*'my,, a* Trouvé C, ".tQ4J\t.'\Atf1J 1$ , Acide Mal4ique 40,b.. >x^ '# 'h.,,1\"'W\" 1 !;(t.t...21 ,.,/i' 1"".\1> i,Hi ïiY4-U--Y .2.:J1.Ü1lrJJt4.WuJ'lM"'1,'''' Il',,, 1:'H.zl,tf.ft,t"J.'" '" .,. l"'" ; WL'Á Mpyl idn7<. .6*dihy'iMS&.!' ' ' - #'"> 3sa'i , ,x Au réactif de Qriganvi prepar4 à patit.7 $ ( 1' atone &rlWJJ1e) de miqgn4sittn et de 6li5 g (0,3 tIOl),,':1-:'t).lthl1"'.
(!r.m6thyl..tt..benzj'1)a..u1no..propant dans ?00 ea5 46 xtdtw on ajoutas la température ordinaire 3<4 a (9 ,.l)' -4J "3'^
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ârhYro.i..:rpïentr3,done dans'0 eme 4f||if|i|i'|i! !$"* #. e 1 solution jest agitée pendant 24 heures la "i ;,Y.re, aprbib quai Complexe est decompo$4 pj%r addition E 6 1 0 d'une après qucti le complexe est dearpoa par addition de 90 <sà" d'une so- lution saturée de chlornre d'armonium.
Les sels inorganiques sont 8p"r. par filtration, le filtrat est st<chl< et amen4 , .10c1 t sous vide pour donnerle carbinol Intermédiaire brut. t'analyse spectr@le infrarouse confirme la structure de carbinol qui est dissous dans 400 car de chloroforme* On fait barboter de l'pcide chlorhydrique anhydre dans la solution jusque ce que ?on pH soit de 1.
On ajoute, go*tte à goutte, 41,3 g (0,53 mole' de chlorure d'actyle et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures, la solvant est chassé Nous aide; le résidu est dissous dans 1500 cm3 d'eau et extrait par de l'ther. La solution aqueuse est alors rendue alcaline à l'aide
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d'hydroxyde de potassium, extraite par de 1#tho .t, tt"'1tl, sont réunis et stSchô.. Le solvant est cbalSs' It>U'f'f'!W: donn... \Ut liquide fluide qui est fractionné deux fois PQ'.èb ... 1 (5S<) de produit bouillant à PU-225'C (sous 1,8 Mt). .1, ßa .
Anal, Calc.pour C,a;oN2* -.. C, 84 H 7,9 tit 7,3$ Trouvé C, 84p65; go 7,77; t, 7$656 P.L.t-2Á.
S '¯I.thYl-i -mâ4thVH-(tt'1Y,0 bnyl)atno7- jj Hylpropyl idne5 f 6 d.ih' romo làî&y.iMlMll!!i /
On ajoute, goutte à goutte, 10,4 g (0,84 mole) de thiochlo- roformiate d'éthyle à une solution chauffée au reflux de 29,0 g
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(0,076 mole) de mthxi.x-ç'ltrr ; " . 1 prrcpylidng%.,6dihydra,aarphunrht,dine dans 100 cm' de bensrène anhydre. La solution est chauffée au reflux pendant 18 neures, après quoi elle est entraînée à la vapeur. Le résidu est dissous dans 200
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mtl' de benzine, lavé à l'eau, o4oh4 et mené de pour donner 28,8 g (100:9) de produit dont 5,0 g sont fractionnas pour donner 4,4 S (88<) d'un produit boU1..:q'JitInQi (sous '''.it''ttt'!''), l,? !I\.'YI). 'il '1'\'q'I'tn117ï ," 1,2mm).
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±ffr-dl>hylc!rlomonr;)haarA4tT*er <-, # Un mélange de 10 g (0 026 mole) de 5*a±thyl*ll*|s-J!*#tiayl* 1f (-éthyl thxornrbonyl anin.. 2- thylpropylidbnar,d,ôtr phsttthridine, de 200 esn1 d 'tbyl?me glycol et de 16,9 f (00 Soit* d'hydroxyde de baryum .at chmfte au reflux pendant 9 heure#)' puits versé dana 500 M-' d'eau et filtre. Le solides romttlli-o a=. t li* vée à fond avec du benzine et les liqueurs de lavact sont XA=t#à aux liqueurs d'extraction benzxni,,ues du filtrat, sXoh4es ttmon4el à siccité sous vide pour donner la base brute qui est (r ti*=4* deux fois pour obtenir 7,0 8 (91) de produit bouillant à Ilowl150ô (sous 0,2 mm), Anal.
s Cnl,e, pour '24 C$82PI5; HP speli 9'0 9, tl; Trouve C,8l,94t ut 800,P;, *j 0.' Ltexu, en de la structure des ll*(a!ainoftlkylii(ilnt)*5i#*d!A hydromorphtuithridineu et des ll.yolû&iMn phatitltidince nay:.r;tri.;uea montre tiue ces eorpriype1'n,%,ri nous forme ciau9rrea g4orLtr. *uaar Par exemple, la Ç**<Jtht*li*(3* dimrsthylarinopropylitne5b Liihydxamoshrnttrid,re il ià $1 ll-(l,2-di t?ylw.p2p''ridylne)-,-dihydrcrm,-henthi,dliwea$trfnt tous fona e ci et trans, la chaîne auninar..s#re etant en poilttofi dik ou trana par rapport ou cycle pha'3y.e du groupe nu rrhaHlftt1 au* quel est attacha l'atome d'azote 5, Ces i80Jifer#i peuvt trto ou transformes les una en les autres pnr des proc4dés cl*Mi''uea teitt ,lue la mise en qullibre à l'aidé dlode ou d'un aoi e ou la #t'# tion par cristallisation élective et par ehra.tagrapi $Mr OoLidh.
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ne ou en phase vapeur,
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Bien ue divers modes et détail! d'exécution tieftt et4 décrite pour illustrer l'invention, il va de soi et Celit-el eat susceptible de noubruuaec variantes et modifleationd"timo ottie dé son cadre, * *